Tenofovir desoproxila, fumarato de

Ações terapêuticas.

Antiviral.

Propriedades.

Estruturalmente, o tenofovir desoproxila é um nucleosídeo diéster fosfonato acíclico, análogo do monofosfato de adenosina. Para exercer sua atividade antirretroviral, requer uma hidrólise de diéster inicial para converter-se em tenofovir e posteriores fosforilações através das enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. Este último composto inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 em consequência de sua competição com o substrato natural (5'-trifosfato de deoxiadenosina) em sua união à enzima, incorpora-se ao DNA e impede a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das DNA polimerases a, b de mamíferos e DNA polimerase c mitocondrial. Os valores de IC50 (concentração inibitória 50%) de tenofovir, determinados em ensaios in vitro, oscilam entre 0,04 a 8,5 mM. Nos estudos em que o fármaco foi combinado terapeuticamente com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) ou inibidores de protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos sinérgicos; a maioria destas combinações farmacológicas não foi ainda estudada em seres humanos. O tenofovir mostrou atividade antiviral in vitro contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G e O do HIV-1. Detectaram-se cepas de HIV-1 com redução da suscetibilidade ou mesmo resistentes ao tenofovir que apresentam uma mutação no gene da transcriptase reversa HIV-1, que resulta na substituição do aminoácido K65R. Além disto, observa-se resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R reconhecida para tenofovir também foi detectada em cepas isoladas de pacientes tratados com abacavir, didanosina, ou zalcitabina. As cepas isoladas do HIV com esta mutação também mostram menor suscetibilidade a entricitabina e lamivudina. As cepas de HIV-1 resistentes aos multinucleosídeos com uma dupla mutação de inserção T69S na transcriptase reversa mostrou menor suscetibilidade ao tenofovir. O tenofovir é um pró-fármaco diéster solúvel em água do princípio ativo tenofovir. Após a administração por via oral, a biodisponibilidade é de aproximadamente 25%; as concentrações séricas máximas (C_máx) são alcançadas dentro de 1,0 + 0,4 h. Os valores de C_máx e AUC são 296 + 90ng/ml e 2.287 + 685ng²/h por ml, respectivamente. Sua farmacocinética não é significativamente afetada pela administração repetida, e sua biodisponibilidade oral aumenta apenas quando administrada juntamente com alimentos de alto teor de gorduras. Sua taxa de união a proteínas plasmáticas é inferior a 7,2%. Nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas CYP450. Sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17 horas, sendo eliminada principalmente por via urinária, mediante filtração glomerular e secreção tubular ativa.

Indicações.

Infecção por HIV-1, associado a outros agentes antirretrovirais.

Posologia.

Dose usual: via oral, 300 mg uma vez ao dia, administrados com ou sem alimentos.

Superdosagem.

Até o momento não foram registrados casos de superdosagem. Caso ocorra, recomenda-se aplicar tratamento padrão de suporte. O tenofovir é eliminado por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%.

Reações adversas.

Os eventos adversos observados por sua administração juntamente com outras substâncias antirretrovirais incluem transtornos gastrintestinais leves ou moderados, como náuseas, diarreia, vômitos e flatulência.

Precauções.

Até o momento não há disponibilidade de resultados de estudos que demonstrem o efeito do tenofovir na evolução clínica da infecção por HIV-1. Recomenda-se considerar seu uso para o tratamento de pacientes adultos com cepas de HIV-1 potencialmente suscetíveis ao fármaco. Durante o tratamento com nucleosídeos isoladamente ou em combinação com outros agentes antirretrovirais, recomenda-se controlar os pacientes quanto à possível ocorrência de quadros de acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose. Administrar com precaução a pacientes com fatores de risco conhecidos de enfermidade hepática. Como o tenofovir é eliminado principalmente pelo rim, recomenda-se ajustar a dose em todos os pacientes com valores de depuração de creatinina inferiores a 50 ml/min. O tenofovir não está indicado no tratamento da infecção crônica de HVB e não se estabeleceu sua segurança e eficácia em pacientes com infecção conjunta por HVB e HIV. Não administrar a mulheres grávidas, exceto se os benefícios para a mãe superarem os possíveis riscos para o feto. Dado que não se estabeleceu a segurança e efetividade em pacientes pediátricos, não administrar a pacientes nesta faixa etária, nem durante a amamentação. Administrar com precaução a pacientes maiores de 65 anos de idade.

Interações.

A administração conjunta com didanosina causa aumento das concentrações plasmáticas máximas e da AUC desta última, fatos que podem acarretar efeitos adversos, incluindo pancreatite e neuropatia. A dose de didanosina recomendada é de 250 mg para pacientes adultos com peso superior a 60 kg. Como o tenofovir é eliminado principalmente por via renal, a administração simultânea com substâncias que interferem com a função renal ou competem pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações séricas do tenofovir ou de outros fármacos eliminados por essa via. Alguns exemplos incluem os seguintes: adefovir dipovoxila, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e valganciclovir. A administração conjunta com metadona ou anovulatórios orais parece não modificar os parâmetros farmacocinéticos do tenofovir.