BINAV
BLANVER
tenofovir desoproxila, fumarato de + entricitabina
Anti-retroviral.
Apresentações.
BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) está disponível em frascos com 30 comprimidos revestidos (contendo dessecante) e em embalagens contendo 50 frascos com 30 comprimidos revestidos cada.
USO ORAL
USO ADULTO
Composição.
Ingredientes ativos: cada comprimido revestido contém 200 mg de entricitabina e 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila (equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila).
Excipientes: os comprimidos revestidos também possuem os seguintes ingredientes inativos: croscarmelose sódica, amido, lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. Os comprimidos são revestidos com Opadry II Y-30-10701 azul, o qual contém laca de alumínio índigo carmim/FDC azul N° 2, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio e triacetina.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
1.1 Tratamento da infecção pelo HIV-1
BINAV, uma associação de entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila, é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais [tais como inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNNs) ou inibidores de protease] no tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos.
Deve-se considerar o seguinte quando iniciar uma terapia com BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para o tratamento da infecção pelo HIV-1:
• Não é recomendado o uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) como componente de um regime nucleosídeo triplo.
• BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não deve ser coadministrado com produtos contendo entricitabina, tenofovir ou lamivudina [vide Advertências e Precauções (5)].
• O uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) em pacientes previamente tratados deve ser guiado pelas análises de laboratório e histórico dos tratamentos [vide Características Farmacológicas (3)].
1.2 Profilaxia Pré-Exposição
BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) está indicado em combinação com práticas sexuais mais seguras na profilaxia pré-exposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 adquirido sexualmente em adultos de alto risco. Esta indicação está baseada em estudos clínicos em homens que praticam sexo com homens (HSH) de alto risco para infecção pelo HIV-1 e em casais heterossexuais sorodiscordantes [vide Resultados de Eficácia (2)].
Quando considerar BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição, os seguintes fatores podem ajudar a identificar indivíduos de alto risco:
• Têm parceiro(a)(s) conhecidamente infectado(a)(s) pelo HIV-1, ou
• Envolvem-se em atividade sexual dentro de uma área ou rede social de alta prevalência e um ou mais dos seguintes:
• Uso inconsistente ou não uso de preservativo
• Diagnóstico de infecções transmitidas sexualmente
• Troca de sexo por bens (como dinheiro, alimento, abrigo ou drogas)
• Parceiro(a)(s) com situação desconhecida sobre o HIV-1 com qualquer dos fatores listados acima.
Quando prescreverem BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição, profissionais de saúde devem:
• Prescrever BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) como parte de uma estratégia abrangente de prevenção, pois BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) nem sempre é efetivo em prevenir a aquisição da infecção pelo HIV-1 [vide Advertências e Precauções (5)];
• Aconselhar todos os indivíduos não infectados a aderirem estritamente ao esquema recomendado de administração de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), pois a eficácia do BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) em reduzir o risco de adquirir HIV-1 correlacionou-se fortemente com a adesão, como demonstrado por níveis mensurados do fármaco em estudos clínicos [vide Advertências e Precauções (5)];
• Confirmar um teste negativo de HIV-1 imediatamente antes de iniciar BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) com indicação de PrEP. Se sintomas clínicos consistentes com infecção viral aguda estiverem presentes e exposições recentes (menores que 1 mês) forem suspeitadas, retardar o início da PrEP em pelo menos 1 (um) mês e reconfirmar a situação de infecção pelo HIV-1 ou usar um teste aprovado para diagnosticar a infecção pelo HIV-1, incluindo infecção aguda ou primária pelo HIV-1 [vide Advertências e Precauções (5)]; e
• Rastrear a infecção pelo HIV-1 pelo menos 1 (uma) vez a cada 3 (três) meses durante o uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para PrEP.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
O estudo clínico 934 embasa o uso de comprimidos revestidos de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila para o tratamento da infecção pelo HIV-1. Dados adicionais que embasam o uso de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila são encontrados no estudo clínico 903, onde a lamivudina e o fumarato de tenofovir desoproxila foram usados em conjunto em pacientes não tratados previamente, e no estudo clínico 303 onde a entricitabina e a lamivudina demonstraram eficácia, segurança e padrões de resistência comparáveis como parte de regimes multimedicamentosos. Para obter informações adicionais sobre estes ensaios, consulte as bulas do profissional de saúde do fumarato de tenofovir desoproxila e da entricitabina. O estudo iPrEx e o estudo Partners PrEP embasam o uso de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila para ajudar na redução do risco de adquirir HIV-1.
Estudo 934
Dados obtidos em 144 semanas são relatados no estudo 934, um ensaio randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo comparando entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila administrados em associação com efavirenz versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com efavirenz em 511 sujeitos não tratados previamente com antirretrovirais. Da 96ª à 144ª semana do ensaio, os sujeitos receberam entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila com efavirenz no lugar de entricitabina + tenofovir DF com efavirenz. Os sujeitos apresentavam uma média de idade de 38 anos (idade 18 - 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A contagem CD4+ basal média era de 245 células/mm3 (faixa 2 - 1191) e a mediana basal de ARN do HIV-1 plasmático era 5,01 log10 cópias/mL (faixa 3,56-6,54). Os sujeitos foram estratificados por contagem de CD4+ basal ( < ou ≥ 200 células/mm3); 41% apresentavam contagens de células CD4+ < 200 células/mm3 e 51% dos sujeitos apresentavam cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento durante 48 e 144 semanas para aqueles sujeitos que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na Tabela 1.
Durante a 48ª semana, 84% e 73% dos sujeitos no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 < 400 cópias/mL (71% e 58% durante a 144ª semana). A diferença na proporção de sujeitos que atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 < 400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina, neste ensaio aberto. Além disso, durante a 48ª semana, 80% e 70% dos sujeitos no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 < 50 cópias/mL (64% e 56% durante a 144ª semana). O aumento médio a partir do basal na contagem de células CD4+ foi de 190 células/mm3 no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 158 células/mm3 no grupo zidovudina/lamivudina na 48ª semana (312 e 271 células/mm3 na 144ª semana).
Durante 48 semanas, 7 sujeitos do grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 5 sujeitos do grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento da Classe C do CDC (10 e 6 sujeitos, respectivamente, durante 144 semanas).
Ensaio iPrEx
O ensaio iPrEx foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multinacional avaliando entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila em 2499 homens soronegativos para o HIV ou mulheres transexuais que praticam sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para infecção pelo HIV-1. Evidência de comportamento de alto risco incluiu qualquer um dos seguintes, relatados como tendo ocorrido até seis meses antes da triagem do estudo: não uso de preservativo durante sexo anal com um parceiro HIV-1 positivo ou um parceiro com situação desconhecida sobre o HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas por sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção transmitida sexualmente; uso inconsistente de preservativos com parceiro sexual conhecidamente HIV-1 positivo.
Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e receberam aconselhamento para redução de risco, preservativos e manejo de infecções sexualmente transmitidas. Dos 2499 incluídos no estudo, 1251 receberam entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 1248 receberam placebo. A média de idade dos sujeitos foi 27 anos, 5% eram asiáticos, 9% negros, 18% brancos, e 72% hispânicos/latinos.
Os sujeitos foram acompanhados por 4237 pessoas-ano. A medida de desfecho primário para o estudo foi a incidência de soroconversão documentada para o HIV. Ao final do tratamento, soroconversão emergente para HIV-1 foi observada em 131 sujeitos, dos quais 48 ocorreram no grupo de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução de risco de 42% (IC 95%: 18% a 60%). A redução de risco foi maior (53%; IC 95%: 34 a 72%) entre sujeitos que relataram relação sexual anal prévia sem proteção (RSAPSP) durante a triagem (732 e 753 sujeitos relataram RSAPSP nos 12 meses anteriores durante a triagem nos grupos de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e placebo, respectivamente). Em um estudo post hoc caso-controle dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em aproximadamente 10% dos sujeitos do estudo, a redução de risco pareceu ser máxima em sujeitos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia, portanto, correlacionou fortemente com a adesão.
Ensaio Partners PrEP
O ensaio Partners PrEP foi um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de três braços, conduzido com 4758 casais heterossexuais sorodiscordantes no Quênia e em Uganda para avaliar a eficácia e segurança de fumarato de tenofovir desoproxila (TDF, N = 1589) e entricitabina/TDF (FTC/TDF, N =1583) versus (comparação paralela) placebo (N = 1586), na prevenção da aquisição de HIV-1 pelo parceiro não infectado.
Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e foram avaliados quanto à adesão, comportamento sexual e segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para gravidez. As mulheres que engravidaram durante o ensaio tiveram o medicamento do estudo interrompido pela duração da gestação e durante a amamentação. Os sujeitos parceiros não infectados eram predominantemente homens (61-64% ao longo dos grupos de medicamento do estudo), e tinham uma média de idade de 33-34 anos.
Após um seguimento de 7827 pessoas-ano, 82 soroconversões emergentes de HIV-1 foram reportadas, com uma taxa geral de soroincidência de 1,05 por 100 pessoas-ano. Das 82 soroconversões, 13 e 52 ocorreram nos parceiros de sujeitos randomizados para entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e placebo, respectivamente. Duas das 13 soroconversões no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 3 das 52 soroconversões no grupo placebo ocorreram em mulheres durante interrupção do tratamento por gestação. A redução de risco com entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila em relação ao placebo foi de 75% (IC 95%: 55% a 87%). Em um estudo post hoc caso-controle dos níveis plasmáticos do medicamento em aproximadamente 10% dos sujeitos do estudo, a redução de risco pareceu ser máxima em sujeitos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia, portanto, correlacionou fortemente com a adesão.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DESCRIÇÃO
Os comprimidos revestidos de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) contêm entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila em dose fixa. O fumarato de tenofovir desoproxila é convertido in vivo em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5'-monofosfato. Ambos, a entricitabina e o tenofovir possuem atividade inibitória contra a transcriptase reversa do HIV-1.
Entricitabina: O nome químico da entricitabina é 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3- oxatiolan-5-il]citosina. Entricitabina é o (-) enantiômero de um análogo -tio da citidina, cujo diferencial dos outros análogos da citidina reside em possuir flúor na posição 5.
Sua fórmula molecular é C8H10FN3O3S e o peso molecular é 247,24. Possui a seguinte fórmula estrutural:
Entricitabina é um pó cristalino branco ou esbranquiçado, com solubilidade aquosa de aproximadamente 112 mg/mL, a 25 °C. O coeficiente de partição (log P) da entricitabina é -0,43 e o pKa é 2,65.
Fumarato de tenofovir desoproxila: fumarato de tenofovir desoproxila é o sal do ácido fumárico do éster de bis-isopropoxicarboniloximetil do tenofovir. O nome químico do fumarato de tenofovir desoproxila é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi-carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1). Sua fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o peso molecular é 635,52. Possui a seguinte fórmula estrutural:
Fumarato de tenofovir desoproxila é um pó cristalino branco ou esbranquiçado, com solubilidade aquosa de aproximadamente 13,4 mg/mL, a 25 °C. O coeficiente de partição (log P) do tenofovir desoproxila é 1,25 e o pKa é 3,75. Salvo indicação em contrário, todas as dosagens são expressas em termos de fumarato de tenofovir desoproxila.
MICROBIOLOGIA
Mecanismo de ação: os comprimidos de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) contêm uma associação dos medicamentos antivirais, entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila em dose fixa.
Entricitabina: a entricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina, é fosforilado por enzimas celulares para formar entricitabina 5'-trifosfato. Entricitabina 5'-trifosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural desoxicitidina 5'-trifosfato e por se incorporar na cadeia do ADN viral nascente, causando a terminação da cadeia do ADN. A entricitabina 5'-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases a, b, e do ADN dos mamíferos e da polimerase c do ADN mitocondrial.
Fumarato de tenofovir desoproxila: o fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão em tenofovir, e fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases do DNA dos mamíferos a, b, e da polimerase do DNA mitocondrial c.
Atividade antiviral
Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: em estudos da combinação da entricitabina e do tenofovir juntos para avaliar a atividade antiviral em cultura de células, foram observados efeitos antivirais sinergísticos.
Entricitabina: avaliou-se a atividade antiviral da entricitabina contra isolados clínicos e laboratoriais de diversas cepas de HIV-1 em cultura de linhagens de células linfoblastóides, em células MAGI-CCR5 e em células mononucleares de sangue periférico. Os valores da concentração efetiva 50% (CE50) para a entricitabina ficam dentro da faixa de 0,0013-0,64 mM (0,0003-0,158 mg/mL). Nos estudos de combinação medicamentosa da entricitabina com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), foram observados efeitos antivirais aditivos e sinérgicos. A entricitabina demonstra atividade antiviral em cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, e G do HIV-1 com valores CE50 variando entre 0,007- 0,075 mM), e demonstra atividade específica contra HIV-2 (com uma CE50 de 0,007-1,5 mM).
Fumarato de tenofovir desoproxila: a atividade antiviral do tenofovir contra isolados clínicos e laboratoriais de HIV-1 foi avaliada em culturas de linhagens de células linfoblastóides, em monócitos/macrófagos e em linfócitos de sangue periférico. Os valores CE50 do tenofovir situaram-se no intervalo de 0,04-8,5 mM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral na cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, e G do HIV-1 (Valores CE50 variando entre 0,5-2,2 mM) e demonstrou atividade específica contra o HIV-2 (Valores CE50 variando entre 1,6 mM a 5,5 mM).
Atividade Profilática em um Modelo Primata Não Humano de Transmissão do HIV
Entricitabina e fumarato de Tenofovir Desoproxila: a atividade profilática da combinação de entricitabina oral diária (FTC) e fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) foi avaliada em um estudo controlado de primatas do gênero Macaca inoculados uma vez por semana por 14 semanas com o vírus quimérico SIV/HIV-1 (SHIV) aplicado à superfície retal. Dos 18 animais de controle, 17 se tornaram infectados após uma mediana de 2 semanas. Por outro lado, 4 dos 6 animais tratados diariamente com FTC e TDF por via oral permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram atrasaram significativamente até 9 a 12 semanas e exibiram viremia reduzida. Uma variante FTC-resistente com expressão de M184I emergiu em 1 dos 2 primatas após 3 semanas de exposição medicamentosa contínua.
Resistência
Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: foram selecionadas em cultura de células cepas de HIV-1 com susceptibilidade reduzida à combinação de entricitabina e tenofovir. Análises genotípicas destes isolados identificaram as mutações M184V/I e/ou K65R na transcriptase reversa viral.
Em um ensaio clínico com sujeitos não tratados previamente [Estudo 934, vide 2. Resultados de eficácia], uma análise de resistência foi realizada em isolados do HIV-1 de todos os sujeitos com falha virológica confirmada com ARN do HIV-1 mais que 400 cópias/mL na 144ª semana ou descontinuação precoce. O desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efiravenz ocorreram mais frequentemente e foram similares entre os dois braços de tratamento. A mutação de aminoácido M184V, associada à resistência à EMTRIVA® (entricitabina) e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de sujeitos analisados no grupo EMTRIVA® (entricitabina) + VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) e em 10/29 dos isolados de sujeitos analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144 semanas do estudo 934, nenhum sujeito desenvolveu uma mutação K65R detectável no seu HIV-1 conforme observado através de análises genotípicas padrão.
Entricitabina: isolados do HIV-1 resistentes à entricitabina foram selecionados em cultura de células e in vivo. Análises genotípicas destes isolados mostraram que a susceptibilidade reduzida à entricitabina estava associada com uma substituição no gene da transcriptase reversa do HIV-1 no códon 184 que resultou na substituição de aminoácido da metionina por valina ou isoleucina (M184V/I).
Fumarato de tenofovir desoproxila: foram selecionadas de culturas de células cepas de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e evidenciaram uma susceptibilidade 2-4 vezes menor ao tenofovir.
Em sujeitos não tratados previamente, foi observado o desenvolvimento da mutação K65R em 8/47 (17%) dos isolados de sujeitos analisados, no grupo recebendo VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) até a 144ª semanas; 7 ocorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e 1 na 96ª semana. Em sujeitos previamente tratados, observou-se que 14/304 (5%) dos isolados de sujeitos analisados que não responderam ao VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) até a 96ª semana, mostraram uma redução na suscetibilidade ao tenofovir maior que 1,4 vezes (mediana 2,7). Análise genotípica dos isolados resistentes demonstrou uma substituição no gene da transcriptase reversa do HIV-1 resultando na mutação do aminoácido K65R.
Ensaio iPrEx: em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1 [ensaio iPrEx, vide Resultados de Eficácia (2)], não foi detectada nenhuma substituição de aminoácidos associada com resistência à entricitabina ou tenofovir no momento da soroconversão em 48 sujeitos no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 83 sujeitos no grupo placebo que se tornaram infectados com HIV-1 durante o ensaio. Dez sujeitos estavam infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no estudo. As substituições M184V/I associadas com resistência à entricitabina foram observadas em 3 dos 10 sujeitos (2 de 2 no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 1 de 8 no grupo placebo). Na inclusão do estudo, um dos dois sujeitos no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila era portador do vírus do tipo selvagem e desenvolveu a substituição M184V em 4 semanas após a inclusão. O outro sujeito apresentava resistência indeterminada também na inclusão do estudo, mas foi identificado como tendo a substituição M184I em 4 semanas após a inclusão.
Ensaio Partners PrEP: em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1 [Ensaio Partners PrEP, vide Resultados de Eficácia (2)], nenhuma variante expressando substituições de aminoácido associadas com resistência à entricitabina ou tenofovir foi detectada no momento da soroconversão em 12 sujeitos no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila, 15 sujeitos no grupo do VIREAD®(fumarato de tenofovir desoproxila), e 51 sujeitos no grupo placebo. Catorze sujeitos foram identificados como infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no estudo (3 no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila, 5 no grupo do VIREAD®(fumarato de tenofovir desoproxila) e 6 no grupo placebo). Um dos três sujeitos no grupo da entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila que estava infectado com vírus do tipo selvagem na inclusão selecionou um vírus expressando M184V pela 12ª semana. Dois dos cinco sujeitos no grupo VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) tinham vírus resistente ao tenofovir no momento da soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem na inclusão do estudo havia desenvolvido uma substituição K65R na 16ª semana, ao passo que o segundo sujeito tinha vírus expressando uma combinação de substituições D67N e K7OR no momento da soroconversão na 60ª semana. No entanto, o vírus não havia sido genotipado no momento basal e é incerto se a resistência emergiu ou foi transmitida. Após a inclusão, 4 sujeitos (2 no grupo VIREAD®, 1 no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila, e 1 no grupo placebo) tinham vírus expressando substituições K103N ou V106A que conferem alto nível de resistência a ITRNNs, mas não têm sido associadas com tenofovir ou entricitabina e podem ter estado presentes no vírus infectante.
Resistência cruzada
Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: foi reconhecida a existência de resistência cruzada entre certos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs). As mutações M184V/I e/ou K65R selecionadas na cultura de células pela associação da entricitabina e tenofovir também foram observadas em alguns isolados de HIV-1 de pacientes que não responderam ao tratamento com tenofovir em associação com a lamivudina ou entricitabina, e com o abacavir ou a didanosina. Assim, a resistência cruzada entre estes medicamentos pode ocorrer em pacientes cujos vírus possuem informações para uma ou ambas destas mutações de aminoácidos.
Entricitabina: isolados resistentes à entricitabina (M184V/I) apresentaram resistência cruzada à lamivudina e zalcitabina mas mantiveram a susceptibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina e ITRNNs (delavirdina, efavirenz, e nevirapina). Isolados do HIV-1 com a substituição K65R, selecionada in vivo pelo abacavir, didanosina, tenofovir, e zalcitabina, demonstraram susceptibilidade reduzida à inibição pela entricitabina. Vírus que albergam mutações conferindo susceptibilidade reduzida à estavudina e zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), ou didanosina (L74V) permaneceram sensíveis à entricitabina. HIV-1 contendo a mutação K103N associada com a resistência aos ITRNNs foi susceptível à entricitabina.
Fumarato de tenofovir desoproxila: os isolados de HIV-1 de sujeitos (N = 20) cujo HIV-1 expressava uma média de 3 mutações de aminoácidos da transcriptase reversa associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade ao tenofovir. Sujeitos cujos vírus expressavam uma substituição L74V sem substituições associadas à resistência à zidovudina (N = 8) apresentaram resposta reduzida ao VIREAD®. Dados limitados estão disponíveis para pacientes cujos vírus expressavam a substituição Y115F (N = 3), substituição Q151M (N = 2), ou inserção T69 (N = 4), todos os quais tiveram uma resposta reduzida.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Farmacocinética
BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila): 1 (um) comprimido de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é bioequivalente a uma cápsula de EMTRIVA® (entricitabina) (200 mg) mais um comprimido de VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) (300 mg) após a administração de dose única a sujeitos saudáveis em jejum (N = 39).
Entricitabina: As propriedades farmacocinéticas da entricitabina estão resumidas na Tabela 2. Após a administração oral de EMTRIVA®, a entricitabina é absorvida rapidamente com picos de concentração no plasma ocorrendo em 1-2 horas após a dose. Menos de 4% da entricitabina se liga à proteínas do plasma humano in vitro e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,02 a 200 mg/mL. Após a administração de entricitabina radiomarcada, cerca de 86% são recuperados na urina e 13% são recuperados como metabólitos. Os metabólitos de entricitabina incluem diastereômeros 3'-sulfóxido e seus conjugados de ácido glucurônico. A entricitabina é excretada essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após uma dose oral única de EMTRIVA®, a meia-vida da entricitabina é de, aproximadamente, 10 horas.
Fumarato de tenofovir desoproxila: as propriedades farmacocinéticas do fumarato de tenofovir desoproxila estão resumidas na Tabela 2. Após a administração oral de VIREAD®, a concentração máxima do tenofovir no soro é obtida em 1,0 +/- 0,4 horas. Menos de 0,7% do tenofovir se liga à proteínas do plasma humano in vitro e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,01-25 mg/mL. Aproximadamente 70 - 80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada na urina como medicamento inalterado. O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração oral da dose única do VIREAD®, a meia-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.
Efeitos dos alimentos na absorção oral
BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) após uma refeição hipercalórica (784 kcal; 49 gramas de gordura) ou uma refeição leve (373 kcal; 8 gramas de gordura) retardou o tempo de Cmáx do tenofovir em, aproximadamente, 0,75 horas. Os aumentos médios da AUC e Cmáx do tenofovir foram de, aproximadamente, 35% e 15%, respectivamente, quando administrado com uma refeição hipercalórica ou leve, em comparação com a sua administração em jejum. Em ensaios de segurança e eficácia anteriores, VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) (tenofovir) foi administrado às refeições. As exposições sistêmicas à entricitabina (AUC e Cmáx) não foram afetadas quando BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) foi administrado com uma refeição hipercalórica ou leve.
Populações especiais
Etnia
Entricitabina: não foram identificadas diferenças farmacocinéticas após a administração de EMTRIVA® atribuídas à etnia.
Fumarato de tenofovir desoproxila: Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações após a administração de VIREAD®.
Sexo
Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: a farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é idêntica nos sexos masculino e feminino.
Pacientes pediátricos e geriátricos
Não foram realizados estudos farmacocinéticos do tenofovir em pacientes pediátricos ( < 18 anos). As farmacocinéticas da entricitabina e do tenofovir não foram completamente avaliadas em idosos (65 anos ou mais).
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é alterada em sujeitos com insuficiência renal [vide Advertências e Precauções (5)]. Em sujeitos adultos com clearance de creatinina abaixo de 50 mL/min, a Cmáx e a AUC0-∞ da entricitabina e do tenofovir aumentaram. Recomenda-se que o intervalo de administração de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) seja modificado em pacientes adultos infectados pelo HIV com clearance de creatinina estimado de 30-49 mL/min. Não há dados disponíveis para
se fazer recomendações de dosagens em pacientes pediátricos com comprometimento renal. BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não deve ser administrado a pacientes com clearance de creatinina estimado abaixo de 30 mL/min e em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise [vide Posologia e Modo de Usar (8)].
Não foram conduzidos estudos clínicos com BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para a indicação PrEP em indivíduos não infectados pelo HIV-1 com clearance de creatinina estimado abaixo de 60 mL/min. Desta forma, uma vez que não há dados disponíveis para esta população, BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) só deve ser usado se os benefícios superarem os potenciais riscos. Se uma redução no clearance de creatinina estimado for observada em indivíduos não infectados durante uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) indicado para PrEP, devem-se avaliar as causas potenciais e reanalisar os riscos e benefícios potenciais relacionados à continuação do uso [vide Posologia e Modo de Usar (8)].
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do tenofovir após uma dose de 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila foi estudada em indivíduos não infectados pelo HIV com insuficiência hepática de moderada à grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em sujeitos com insuficiência hepática comparado com sujeitos sem comprometimento da função hepática. As farmacocinéticas da BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) ou da entricitabina não foram estabelecidas em indivíduos com insuficiência hepática; contudo, a entricitabina não é metabolizada significativamente pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto da insuficiência hepática deve ser limitado.
Avaliação das interações medicamentosas
As propriedades farmacocinéticas da entricitabina e do tenofovir em estado de equilíbrio não foram afetadas quando a entricitabina e o fumarato de tenofovir desoproxila foram administrados juntos, em comparação à administração de cada fármaco em separado.
Estudos in vitro e ensaios de farmacocinética clínica de interação medicamentosa mostraram que o potencial para interações mediadas pelo CYP envolvendo a entricitabina e o tenofovir com outros medicamentos é baixo.
Não foram observadas interações medicamentosas significativas entre a entricitabina e fanciclovir, indinavir, estavudina, fumarato de tenofovir desoproxila e zidovudina (vide Tabelas 3 e 4). De forma semelhante, não foram observadas interações medicamentosas significativas entre o fumarato de tenofovir desoproxila e efavirenz, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais ou ribavirina em ensaios realizados em voluntários saudáveis (vide Tabelas 5 e 6).
Não foi observado nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos nas seguintes coadministrações dos medicamentos com BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila): abacavir, didanosina (comprimidos tamponados), entricitabina, entecavir e lamivudina.
A coadministração do fumarato de tenofovir desoproxila com a didanosina resulta em alterações na farmacocinética da didanosina que podem ser clinicamente significantes. A administração concomitante do fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas com revestimento gastrorresistente de didanosina aumentam significativamente a Cmáx e AUC da didanosina. A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento gastrorresistente fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg com revestimento gastrorresistente quando administradas sozinhas, em jejum. O mecanismo desta interação é desconhecido. Vide Interações medicamentosas (6) sobre o uso de didanosina com fumarato de tenofovir desoproxila.
4. CONTRAINDICAÇÕES
BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes.
Não existe contraindicação por grupo etário. Todavia, a segurança e a eficácia de fumarato de tenofovir desoproxila, um dos componentes de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), não foram estabelecidas para pacientes menores de 18 anos.
Não use BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição em indivíduos com situação desconhecida ou positiva para o HIV-1. BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) deve ser usado em pacientes infectados pelo HIV somente em combinação com outros agentes antirretrovirais.
Categoria B: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Acidose Láctica e Hepatomegalia Grave com Esteatose
Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila, um dos componentes de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), em combinação com outros antirretrovirais. A maioria dos casos ocorreu com mulheres. A obesidade e a exposição prolongada a nucleosídeos podem ser fatores de risco. Devem ser tomadas precauções quando se administram análogos de nucleosídeos a qualquer paciente ou indivíduo não infectado com fator de risco conhecido para doença hepática. No entanto, têm sido relatados casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos. O tratamento com BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) deve ser suspenso em qualquer paciente ou indivíduo não infectado que desenvolva sinais clínicos ou laboratoriais de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases).
Infecção pelo VHB
Recomenda-se que todos os indivíduos infectados pelo HIV-1 sejam testados para o vírus da hepatite B (VHB) antes de iniciarem BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não está aprovado para o tratamento da infecção crônica pelo VHB e a segurança e eficácia do BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não foram estabelecidas em pacientes infectados pelo VHB. Foram relatadas exacerbações graves e agudas de hepatite B em pacientes coinfectados pelo HIV-1 e o VHB que interromperam o uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Em alguns pacientes infectados pelo VHB e tratados com EMTRIVA®(entricitabina), as exacerbações da hepatite B foram associadas com descompensação e insuficiência hepática. Pacientes infectados pelo VHB devem ser cuidadosamente monitorados, tanto clínica quanto laboratorialmente, por vários meses após interromperem o tratamento com BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Sendo necessário, deve-se iniciar terapia contra a hepatite B. Deve ser oferecida vacinação a indivíduos não infectados pelo VHB. Em pacientes com doença hepática ou cirrose em estágio avançado, não se recomenda a interrupção da terapia contra a hepatite B, uma vez que a exacerbação da hepatite após o tratamento pode levar a descompensação hepática.
Nova Incidência ou Agravamento de Insuficiência Renal
A entricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelo rim. Insuficiência renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e Síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave), foi relatada em associação com o uso de VIREAD® (fumarato de tenofovir desoproxila) [vide Reações adv
