Irinotecano
Ações terapêuticas.
Antineoplásico.
Propriedades.
É um inibidor da topoisomerase I, derivado da camptotecina, que interage de modo específico com esta enzima, cuja função é reduzir a tensão de torsão do ácido desoxirribonucléico (DNA) que causa ruptura reversível de uma das cadeias do DNA. Tanto o irinotecano como seu metabólito ativo, o SN-38, unem-se ao complexo DNA-topoisomerase I impedindo a reparação das rupturas. As investigações realizadas com estes compostos sugerem que a toxicidade do irinotecano deve-se ao dano que produz no DNA bicatenário durante sua síntese, que é quando as enzimas replicativas interagem com o complexo ternário formado entre o DNA, a topoisomerase e o irinotecano ou o SN-38. As células de mamíferos são incapazes de reparar de modo eficiente aquelas rupturas da cadeia dupla. O fármaco é transformado em seu metabólito ativo no fígado, por ação de enzimas carboxilesterases; o SN-38 é muito potente como inibidor da topoisomerase I do que o composto original. Esse último une-se muito pouco a proteínas plasmáticas, enquanto o SN-38 une-se em cerca de 95%. Embora não se conheça o modo exato de eliminação do fármaco em seres humanos, parte é eliminada por via urinária e biliar. Frequentemente há indução de diarreia, precoce e tardia, aparentemente por mecanimos diferentes. A diarreia precoce é de natureza colinérgica e pode ser precedida por dores, diaforese ou cãibras abdominais, podendo ser aliviada pela atropina. A diarréia tardia pode causar desidratação severa, alterar o equilíbrio eletrolítico e pôr em risco a vida do paciente; entretanto, pode ser rapidamente tratada com loperamida.
Indicações.
Carcinoma metastático de cólon e reto, com enfermidade progressiva ou recorrente após tratamento com 5-fluouracila.
Posologia.
Dose inicial: 125 mg/m2, infusão intravenosa em 90 minutos, por semana, durante 4 semanas, seguindo-se um período de descanso de duas semanas. O tratamento pode ser repetido a cada 6 semanas e as doses subseqüentes deverão ser ajustadas até 150mg/m2 em modificações de 25 a 50 mg/m2 por vez, de acordo com a tolerância individual do paciente à terapia. Na ausência de sinais de intolerância ao irinotecano, o tratamento pode ser continuado com cursos adicionais indefinidamente, tanto nos pacientes responsivos como naqueles com enfermidade estável.
Superdosagem.
Os efeitos adversos descritos no caso de superdose não diferem daqueles observados com as doses recomendadas. O tratamento a ser instituído é de suporte, no sentido de prevenir a desidratação devida à diarreia e para o tratamento de possíveis complicações infecciosas. Não há antídoto conhecido.
Reações adversas.
Alguns efeitos adversos muito frequentes são diarreia, vômitos, náuseas, neutropenia, leucopenia e anemia. Ocasionalmente podem observar-se astenia, anorexia, constipação, flatulência, estomatite, dispepsia e febre. Mais raramente foram detectados dores abdominais, alopecia, cefaleia, dores lombares, calafrios, infecções leves, edema, distensão abdominal, perda de peso, desidratação, sudoração, erupções, dispneia, aumento de tosse, insônia, tonturas e vasodilatação.
Precauções.
Os pacientes com diarreia grave deverão ser controlados cuidadosamente, e devem ser tratados com loperamida, líquidos e eletrólitos. Caso persistam mais de 10 defecações por dia, recomenda-se suspender o tratamento e, após a recuperação do paciente, continuar a administração de irinotecano, porém com doses mais baixas. A terapia deve ser interrompida caso haja neutropenia febril ou contagem de neutrófilos inferior a 500 /mm3. Igualmente, a dose deve ser diminuída se houver queda significativa da contagem de glóbulos brancos ( < 2.000/mm3), de neutrófilos ( < 2.000/mm3), de hemoglobina ( < 8g/dl) ou de plaquetas ( < 100.000/mm3). Visto tratar-se de um fármaco emético, aconselha-se pré-medicação com antieméticos, pelo menos 30 minutos antes de sua administração. Recomenda-se administrar atropina aos pacientes com sinais precoces de diarreia. Não administrar a mulheres grávidas. Além disso, deve-se advertir as mulheres em idade fértil para que evitem gravidez enquanto estejam sob tratamento com irinotecano. Como muitos fármacos são eliminados pelo leite materno, com risco de gerar efeitos adversos graves no recém-nascido, não se recomenda o uso de irinotecano durante a amamentação. Sua eficácia e segurança não foram comprovadas em pacientes pediátricos.
Interações.
Outros agentes neoplásicos, inclusive a radioterapia, podem exacerbar a mielossupressão e a diarreia. A administração de dexametasona como terapia antiemética profilática pode aumentar a linfocitopenia e possível desenvolvimento de hiperglicemia, principalmente em pacientes com antecedentes de diabetes mellitus ou intolerância à glicose. Dado o risco potencial de desidratação em função dos vômitos ou da diarreia induzidos pela irinotecana pode ser preferível suspender a administração de diuréticos e laxantes.
Contraindicações.
Hipersensibilidade ao fármaco.