Caspofungina, acetato
Ações terapêuticas.
Antimicótico.
Propriedades.
Este fármaco pertence a uma classe nova de compostos antifúngicos que inibe a síntese de b-(1,3)-D-glicano, um componente da parede celular dos fungos filamentosos suscetíveis. O b-(1,3)-D-glicano não existe nas membranas celulares de mamíferos. Este fármaco demonstrou ser eficaz em regiões de crescimento celular ativo das hifas de Aspergillus fumigatus. O acetato de caspofungina tem atividade in vitro contra Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus e Aspergillus terreus. Até o momento não foi estudado o desenvolvimento de resistência in vitro à caspofungina pelas espécies de Aspergillus; dentro da curta experiência clínica disponível, não se observou resistência ao fármaco em pacientes com aspergilose invasiva. Após sua administração por via intravenosa, a distribuição do acetato de caspofungina, juntamente com sua biotransformação e eliminação, são os mecanismos dominantes que influenciam na depuração plasmática. Liga-se de forma extensiva à albumina (cerca de 97%), e sua distribuição em eritrócitos é mínima. É lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação, além de sofrer degradação química espontânea, dando origem a um composto peptídico. Existe ainda um metabolsimo adicional envolvendo hidrólise para aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo diidroxi-homotirosina e N-acetil-diidroxi-homotirosina. Estes dois derivados da tirosina são encontrados exclusivamente na urina, o que sugere uma rápida depuração destes derivados por partes dos rins. A eliminação da caspofungina e seus metabólitos é realizada através das fezes e da urina, em respectivamente 35% e 41% da dose administrada. Pequena quantidade de caspofungina é eliminada de forma inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose). Não se considera necessário realizar reajustes na dose administrada em pessoas de idade avançada (≥ 65 anos de idade), pacientes com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve a moderada. Não há estudos sobre a eficácia e a segurança da caspofungina em pacientes com insuficiência hepática severa ou em pacientes com idade inferior a 18 anos.
Indicações.
Aspergilose invasiva em pacientes refratários ou intolerantes a outros medicamentos (anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B, e/ou itraconazol).
Posologia.
O fármaco deve ser aplicado por via intravenosa (IV). Dose de ataque: 70mg. Dose de manutenção: 50mg ao dia. A duração do tratamento deve basear-se na severidade da enfermidade subjacente do paciente, na recuperação da imunossupressão e na resposta clínica. Insuficiência hepática moderada: dose de ataque: 70mg. Dose de manutenção: 35mg ao dia.
Superdosagem.
Até o momento não foram relatados casos de superdose com o acetato de caspofungina.
Reações adversas.
As principais reações adversas compreendem rash cutâneo, inflamação facial, prurido ou sensação de calor; foram também relatados casos de anafilaxia caracterizada por dispnéia, sibilo e piora do rash cutâneo durante a administração inicial de caspofungina. Outros efeitos colaterais freqüentes são febre, náuseas, vômitos, anorexia, anemia, edema pulmonar, síndrome de angústia respiratória do adulto, astenia, fadiga, calafrios, mal-estar geral, dores abdominais, flebite/tromboflebite, taquicardia, vasculite, mialgia, lombalgia, cefaléia, parestesias, insônia, tremores, taquipnéia e dores da musculatura esquelética.
Precauções.
Não há estudos apropriados sobre a segurança e a eficácia com doses superiores a 70mg ou em tratamentos com duração superior a duas semanas. Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da caspofungina, porém não houve evidências de potencial mutagênico ou genotóxico. A fertilidade e o desempenho reprodutivo não se mostraram afetados pela administração intravenosa de caspofungina em ratos com doses de até 5mg/kg. O acetato de caspofungina revelou-se embriotóxico em ratos e coelhos. Apesar de não existirem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, recomenda-se não administrar este fármaco durante a gravidez, exceto quando o possível benefício justificar o risco potencial para o feto. Apesar de ser desconhecido se a caspofungina é eliminada no leite humano, não se recomenda administrar o fármaco a mulheres no período de aleitamento. Não é necessário ajustar a dose administrada em pacientes com insuficiência hepática leve, insuficiência renal ou indivíduos com idade superior a 65 anos. A segurança e a eficácia da caspofungina em pacientes pediátricos não estão estabelecidas.
Interações.
Não se recomenda o uso de caspofungina de modo concomitante à ciclosporina, a menos que o eventual benefício quanto à potência resultante seja muito superior ao risco potencial para o paciente. Os estudos in vitro mostraram que a caspofungina não inibe nenhuma enzima do sistema do citocromo P450 (CYP), e portanto não induziu o metabolismo de outros fármacos via CYP3A4. A caspofungina não constitui substrato para a P-glicoproteína e é um substrato pobre para as enzimas do citocromo P450. A farmacocinética da caspofungina não é modificada pelo itraconazol, anfotericina B, micofenolato ou tacrólimo; igualmente não há modificações da farmacocinética do itraconazol ou do metabólito ativo do micofenolato. Como a caspofungina causa diminuição da concentração plasmática do tacrólimo, recomenda-se monitorar as concentrações deste fármaco no sangue e realizar os correspondentes reajustes da dose de tacrólimo em pacientes sob tratamento com ambos os fármacos. A co-administração de indutores da depuração e/ou indutores/inibidores mistos de medicamentos contendo caspofungina pode resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações de caspofungina. Assim, quando são administrados efavirenz, nelfinavir, nevirapina, fenitoína, rifampicina, dexametasona ou carbamazepina, deve considerar-se a necessidade de aumentar a dose diária de caspofungina para 70mg, após a dose de ataque usual de 70mg, nos pacientes cuja resposta clínica não seja satisfatória. A administração simultânea de caspofungina e anfotericina B não revelou nenhum antagonismo quanto à atividade antifúngica contra A. fumigatus.
Contraindicações.
Hipersensibilidade ao fármaco.