TRIPLENEX

ALLERGAN

bimatoprosta + brimonidina + timolol

Antiglaucomatoso.

Apresentações.

Solução Oftálmica Estéril
Frasco plástico conta-gotas contendo 5,0 mL de solução oftálmica estéril de bimatoprosta (0,1 mg/mL), tartarato de brimonidina (1,5 mg/mL) e maleato de timolol (6,83 mg/mL).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO OFTÁLMICA
USO ADULTO

Composição.

Cada mL (23 gotas) contém: 0,1 mg de bimatoprosta (0,004 mg/gota), 1,5 mg de tartataro de brimonidina (0,065 mg/gota) e 6,83 mg de maleato de timolol* (0,297 mg/gota). *equivalente a 5 mg de base livre de timolol.
Veículo: cloreto de benzalcônio, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, ácido cítrico monoidratado, cloreto de sódio, hidróxido de sódio e água purificada q.s.p.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
TRIPLENEX^® é indicado para redução da pressão intraocular (PIO) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular que requerem o uso de terapia combinada para controle da PIO.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia dos ativos individuais de TRIPLENEX^® (bimatoprosta, brimonidina e maleato de timolol) foi extensamente investigada em vários estudos clínicos que apoiaram a aprovação desses agentes como monoterapia ou como combinações duplas fixas. A segurança e eficácia da combinação tripla (TRIPLENEX^®) foi avaliada em 3 estudos clínicos de fase 3 (Estudos 192024-062, 192024-049 e 192024-063). Nesses estudos, TRIPLENEX^® resultou em um efeito de redução da pressão intraocular (PIO) clinica e estatisticamente significativo em pacientes com glaucoma de ângulo aberto e efeito de redução da hipertensão ocular.
O estudo 192024-062, multicêntrico, duplo-cego e randomizado, avaliou a segurança e a eficácia da solução oftálmica de TRIPLENEX^® duas vezes ao dia, comparada ao COMBIGAN^® duas vezes ao dia, administrada durante 12 semanas (mais extensão cega de 9 meses) em pacientes acometidos de glaucoma primário de ângulo aberto ou hipertensão ocular. Um total de 185 pacientes foram inscritos no estudo e inseridos em ambas as populações de mITT e de segurança. Desses 185 pacientes, 159 (85,9%) concluíram a fase de tratamento primário e 116 (82,9%) concluíram a extensão cega. As análises de eficácia primária demonstraram a superioridade estatística da TRIPLA COMBINAÇÃO ao COMBIGAN^®. Na semana 12, a TRIPLA COMBINAÇÃO proporcionou variação da PIO média a partir do marco zero de 2,17 mm Hg (p < 0,001; IC 95% 1,215 à 3,120) maior em comparação com o COMBIGAN^® na população de mITT.¹
O estudo 192024-049 avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia na redução da PIO da solução oftalmica de TRIPLENEX^® administrada duas vezes ao dia por 12 semanas em pacientes que apresentavam glaucoma ou OHT com PIO elevada. Nesse estudo, o efeito da tripla combinação resultou em uma redução adicional da PIO nos pacientes com glaucoma de ângulo aberto e pacientes com hipertensão ocular que não foram adequadamente controlados com 2 agentes redutores da PIO. Após 12 semanas de tratamento, TRIPLENEX^® resultou em redução adicional da PIO clinica e estatisticamente significantes em relação ao tratamento com dupla combinação (brimonidina e timolol como monoterapias ou combinação fixa como o COMBIGAN^®). Os resultados da variável de eficácia primária (alteração do período basal na PIO média diurna no olho em estudo na visita da semana 12) demonstraram que TRIPLENEX^® resultou em uma alteração média adicional de -3.98 e -4.22 mmHg em relação ao período basal do tratamento com combinação dupla nas populações modificadas de intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP), respectivamente (p < 0,001).²
O estudo 192024-063 fase 3 de 12 semanas, multicêntrico, duplo mascarado, randomizado avaliou a eficácia e segurança da solução oftalmica de TRIPLENEX^® duas vezes ao dia comparado com COMBIGAN^® em pacientes latinos que apresentavam glaucoma de ângulo aberto primário ou hipertensão ocular que requerem tratamento bilateral para redução da PIO. Este estudo demonstrou a superioridade estatística de TRIPLENEX^® em relação ao COMBIGAN^® (brimonidina e timolol) em uma comparação direta. Os resultados da variável de eficácia primária (alteração na PIO média do período basal até a visita da semana 12) demonstraram que TRIPLENEX^® resultou em uma alteração média adicional em relação ao período basal de 0,85 mmHg (p = 0,028; IC 95% 0,09 à 1,60) comparado à combinação dupla na população modificada de intenção de tratar (ITTm).
Efeitos de redução na PIO clinicamente significativos foram observados nos dois grupos de tratamento em todas as visitas do estudo. Em cada momento avaliado, o grupo de TRIPLENEX^® apresentou redução na PIO média maior em comparação ao grupo COMBIGAN^® no período basal nas populações ITTm e PP. A diferença entre os 2 grupos de tratamento (variando de 0,85 a 1,40 mm Hg) na redução média da PIO no período basal foi estatisticamente significativa, favorecendo o grupo de TRIPLENEX^®, em cada visita (p variando de 0,001 à 0,047) para a população ITTm. Na população PP, as diferenças entre os dois grupos de tratamento (variando de -0,49 à -1,24) também favoreceram numericamente o grupo TRIPLENEX^® em todas as visitas, embora estatisticamente significativa apenas nas visitas 1 e 2³.
¹ Allergan, Inc. CSR 192024-062 (dated Jun 2015): A Multicenter, Double-Masked, Randomized
Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Twice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine Tartrate / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) Compared With Twice-daily COMBIGAN^® in Patients who Have Primary Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension.
² Allergan, Inc. CSR 192024-049 (dated Mar 2013): A Multicenter, Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Twice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) in Patients in India, Who Have Glaucoma or Ocular Hypertension with Elevated IP, and Are On Twice-daily 0.2% Brimonidine / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Dual Combination) Therapy.
³ Allergan, Inc. CSR 192024-063 (dated Nov 2014): A Multicenter, Double-masked, Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy ofTwice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine Tartrate / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) Compared With Twice-daily COMBIGAN^® in Patients Who Have Primary Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
TRIPLENEX^® é uma solução de uso oftálmico constituída pela combinação de três substâncias ativas - bimatoprosta (da classe das prostamidas), brimonidina (um agonista do receptor alfa-2-adrenérgico) e timolol (um antagonista do receptor beta-adrenérgico) - que leva à redução da pressão intraocular elevada devido a seus mecanismos de ação complementares.
Farmacodinâmica
A bimatoprosta é um potente agente hipotensor ocular. É uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada à prostaglandina F?a (PG F?a) que age através de receptores conhecidos da prostamida. O mecanismo de ação pelo qual a bimatoprosta reduz a pressão intraocular em humanos é através do aumento do fluxo de humor aquoso através da rede trabecular e do aumento do fluxo de saída uveoescleral. A bimatoprosta reduz a PIO e alcança o pico de efeito hipotensivo ocular em aproximadamente 12 horas.
A brimonidina é um potente agonista do receptor alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva para o adrenoceptor alfa- 2. As afinidades nos adrenoceptores humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos humanos.
O timolol é um agente bloqueador dos receptores beta1 e beta2 adrenérgicos não seletivo que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, nem atividade depressora direta do miocárdio ou anestésica local (estabilizadora de membrana). O timolol reduz a PIO pela redução da formação de humor aquoso e alcança o pico de efeito hipotensivo ocular aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.
Farmacocinética
Não há dados de farmacocinética com o produto TRIPLENEX^®. Contudo a farmacocinética das combinações de bimatoprosta/timolol e de brimonidina/timolol foram avaliadas em pacientes e em volunátios sadios.
A farmacocinética das substâncias ativas de TRIPLENEX^® em humanos está descrita a seguir.
Bimatoprosta: a bimatoprosta apresenta boa penetração na córnea e esclera humana in vitro. Após administração oftálmica, a exposição sistêmica da bimatoprosta é muito baixa sem acúmulo no decorrer do tempo. Após administração ocular de uma gota de bimatoprosta 0,03% em ambos os olhos, uma vez ao dia, durante 2 semanas, as concentrações plasmáticas atingiram o pico dentro de 10 minutos após a administração e declinaram abaixo do limite de detecção (0,025 ng/mL) dentro de 1,5 horas após a administração. Os valores médios da Cmáx e AUC0-24h de aproximadamente 0,08 ng/mL e 0,09 ng•hr/mL, respectivamente, foram semelhantes no 7° e 14° dia, indicando que a concentração da droga no estado de equilíbrio foi atingida durante a primeira semana de administração ocular. A bimatoprosta é moderadamente distribuída nos tecidos do organismo e o volume sistêmico de distribuição em humanos no estado de equilíbrio foi de 0,67 L/kg. No sangue humano a bimatoprosta se localiza principalmente no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de ~88%. A bimatoprosta inalterada é a principal substância circulante no sangue uma vez que atinge a circulação sistêmica após administração ocular, sofrendo então oxidação, N-desetilação e glucoronidação para formar diferentes metabólitos. A bimatoprosta é eliminada principalmente por excreção renal, e até 67% de uma dose administrada por via intravenosa em voluntários sadios foi excretado na urina e 25% da dose foi excretado nas fezes. A meia vida de eliminação, determinada após administração intravenosa, foi de aproximadamente 45 minutos; a depuração sanguínea total foi de 1,5 L/hr/kg.
Brimonidina: após a administração oftálmica de solução de brimonidina 0,2%, duas vezes ao dia por 10 dias resultou em baixa concentração plasmática com Cmáx de 0,06 ng/mL. o tempo de meia vida médio após aplicação tópica foi de aproximadamente 3 horas. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 29%. Em humanos, o metabolismo sistêmico da brimonidina é amplo, ocorrendo fundamentalmente a nível hepático com a utilização das enzimas do citocromo P450 e aldeído oxidase. A excreção urinária é a principal via de eliminação deste fármaco e seus metabólitos. Aproximadamente 87% de uma dose oral radioativa foi eliminada no espaço de 120 horas após sua administração, sendo que 74% desta dose foi encontrada na urina.
Timolol: após administração oftálmica de solução oftálmica a 0,5% em humanos submetidos à cirurgia de catarata, a concentração de pico do timolol foi 898 ng/mL no humor aquoso uma hora após a administração. Parte da dose é absorvida sistemicamente onde é extensamente metabolizada no fígado. A meia vida do timolol no plasma é de cerca de 4 horas. O timolol não sofre ligação extensa às proteínas plasmáticas. O timolol inalterado e seus metabólitos são excretados pelos rins.

4. CONTRAINDICAÇÕES
TRIPLENEX^® é contraindicado em pacientes com as seguintes condições:
Pacientes que estão fazendo terapia com inibidor da monoamino oxidade (MAO);
Neonatos e crianças abaixo de 2 anos de idade;
Pacientes com doenças respiratórias reativas, incluindo asma brônquica ou paciente com histórico de asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
Pacientes com bradicardia sinusal, síndrome do nodulo sinusal, bloqueio nodal sino-atrial, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau não controlado por marcapasso, insuficiência cardíaca descompensada, choque cardiogênico;
Histórico de hipersensibilidade à qualquer componente da formulação;

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Assim como outros medicamentos oftálmicos, as substâncias ativas no produto TRIPLENEX^® podem ser absorvidas sistemicamente. Não foi observada melhora na absorção sistêmica das substâncias ativas individuais com as combinações brimonidina/timolol ou bimatoprosta/timolol. Devido ao componente beta-adrenérgico, timolol, podem ocorrer reações adversas típicas de agentes bloqueadores sistêmicos betaadrenoceptores.
TRIPLENEX^® não foi estudado em pacientes com glaucoma inflamatório, glaucoma neovascular, glaucoma agudo de ângulo fechado, glaucoma congênito ou condições oculares inflamatórias. Portanto deve-se ter cautela com estes pacientes.
Advertências relacionadas à bimatoprosta:
TRIPLENEX^® deve ser usado com cautela em pacientes com inflamação intraocular ativa (por exemplo, uveíte), pois pode ocorrer agravamento da inflamação.
Edema macular, incluindo edema macular cistóide, tem sido relatado durante o tratamento com soluções oftálmicas de bimatoprosta 0,03% e bimatoprosta/timolol 0,03%/0,5% (multidose). Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes afácicos, em pacientes pseudoafácidos com cápsula do cristalino posterior lacerada, ou em pacientes com fatores de risco conhecidos para edema macular (por exemplo, cirurgia intraocular, oclusões da veia da retina, doença inflamatória ocular e retinopatia diabética).
Existe a possibilidade de ocorrer crescimento de pelos em áreas onde a solução de TRIPLENEX^® entra em contato repetido com a superfície cutânea. Por isso é importante orientar a correta administração de TRIPLENEX^® pelo paciente, para evitar que a solução escorra pela face ou outras áreas. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser informados da possibilidade de crescimento dos cílios, pois este efeito foi observado durante o tratamento com análogos da prostaglandina, incluindo soluções oftálmicas com bimatoprosta e soluções oftálmicas com bimatoprosta/timolol 0,03%/0,5%.
Foi observado o aumento da pigmentação da íris após o tratamento com soluções oftálmicas de 0,03% e 0,01% de bimatoprosta e 0,03%/0,5% de bimatoprosta/timolol. Os pacientes devem ser advertidos sobre o potencial para aumento da pigmentação da íris podendo causar um efeito permanente. Os efeitos de longo prazo da pigmentação aumentada não são conhecidos. As alterações na coloração da íris observadas com a administração da bimatoprosta em solução oftálmica podem não ser notadas por vários meses a anos. As manchas circunscritas da íris parecem não ser afetadas pelo tratamento.
Têm sido relatadas alterações nos tecidos pigmentados com o uso de soluções oftálmicas de 0,03%/0,5% de bimatoprosta/timolol e 0,03% de bimatoprosta. As alterações reportadas mais frequentemente foram o aumento da pigmentação dos tecidos periorbitais e escurecimento dos cílios. A pigmentação do tecido periorbital tem sido relatada como sendo reversível em alguns pacientes.
Advertências relacionadas à brimonidina:
TRIPLENEX^® não foi estudado em crianças menores de 18 anos. Contudo, em um estudo fase III de 3 meses realizado com crianças (de idades 2 a 7 anos) com glaucoma inadequadamente controlados por beta-bloqueadores, o uso de solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0,2% levou a uma maior incidência e severidade de sonolência nas crianças com 2 anos e menores, especialmente aquelas pesando menos que 20 kg.
Reações de hipersensibilidade ocular tardias foram reportadas com solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0,2%, sendo algumas associadas a um aumento na pressão intraocular.
TRIPLENEX^® deve ser usado com cautela em pacientes com depressão e insuficiência cerebral.
Desordens vasculares: pacientes com tromboangeite obliterante devem ser tratados com cautela.
Advertências relacionadas ao timolol:
Foram relatadas reações cardíacas e respiratórias, incluindo, raramente, óbito devido a broncoespasmo ou associado à insuficiência cardíaca.
Doença pulmonar obstrutiva: Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica de grau leve ou moderado, em geral não devem receber produtos contendo beta-bloqueadores, incluindo TRIPLENEX^®. Entretanto, caso seja necessário, deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Anafilaxia: Durante o tratamento com beta-bloqueadores, os pacientes com histórico de atopia ou história de grave reação anafilática a uma variedade de alérgenos podem não responder à dose usual de adrenalina usada para tratar reações anafiláticas.
Diabetes Mellitus: Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser administrados com cautela em pacientes propensos a apresentar hipoglicemia espontânea ou em pacientes diabéticos (especialmente aqueles com diabetes lábil), uma vez que os betabloqueadores podem mascarar os sinais e sintomas de hipoglicemia aguda.
Hipertireoidismo: Os beta-bloqueadores também podem mascarar os sinais de hipertiroidismo.
Doenças da córnea: Beta-bloqueadores oftálmicos podem induzir a secura dos olhos. Pacientes com doenças na córnea devem ser tratados com cautela. Descolamento da coroide:
Descolamento da coroide, após procedimentos de filtração, foi relatado com a administração de terapia supressora de humor aquoso (por exemplo, timolol).
Outros agentes beta-bloqueadores: Deve-se ter cautela quando utilizado concomitantemente com agentes beta-adrenérgicos sistêmicos devido ao potencial para ocorrência de efeitos aditivos ao bloqueio sistêmico. A resposta destes pacientes deve ser observada de perto. Não é recomendado o uso de dois agentes beta-adrenérgicos tópicos. Anestesia cirúrgica: Beta-bloqueadores oftálmicos podem prejudicar taquicardia compensatória e aumentar o risco de hipotensão quando utilizado em conjunto com agentes anestésicos. O anestesista deve ser informado caso o paciente esteja fazendo uso de TRIPLENEX^®.
Advertências relacionadas à brimonidina e timolol:
Desordens cardíacas: TRIPLENEX^® deve ser utilizado com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares (por exemplo, doenças coronarianas, angina de Prinzmetal e insuficiência cardíaca) e hipotensão. Pacientes com histórico de doenças cardíacas graves devem ser observados quanto a sinais de piora dessas doenças.
Desordens vasculares: Pacientes com doenças vasculares periféricas graves (por exemplo, fenômeno de Raynaud) devem ser tratados com cautela.
Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática
TRIPLENEX^® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Portanto, recomenda-se cautela no tratamento de tais pacientes.
Gravidez e Lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Gravidez
Não se dispõe de dados adequados sobre o uso de TRIPLENEX^® em pacientes grávidas. TRIPLENEX^® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício para a mãe justificar o potencial risco para o feto.
Lactação
Foi detectada a presença de timolol no leite humano após a administração oral e oftálmica de solução oftálmica de maleato de timolol 0,25% e 0,5%. Estudos em ratas indicaram que brimonidina e bimatoprosta foram excretadas no leite de ratas lactentes. Portanto, TRIPLENEX^® não é recomendado para uso em mulheres durante o período de amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia não foi demonstrada com TRIPLENEX^® em pacientes pediátricos. Portanto, TRIPLENEX^® não é recomendado para uso pediátrico.
Em um estudo fase III de 3 meses em crianças com idade de 2 a 7 anos com glaucoma inadequadamente controlado por beta-bloqueadores, foi reportada alta prevalência de sonolência (55%) com solução oftálmica de tartatato de brimonidina 0,2% como terapia adjunta aos beta-bloqueadores tópicos. Esse evento foi considerado grave em 8% das crianças e levaram à descontinuação do tratamento em 13%. A incidência de sonolência diminuiu com o aumento da idade, sendo o mínimo no grupo de 7 anos de idade (25%), porém o peso foi o fator que mais influenciou, ocorrendo mais frequentemente em crianças pesando ≤ 20 kg (63%) comparado com as crianças pesando > 20 kg (25%).
Durante pesquisa pós-comercialização, apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, letargia, falta de ar, depressão respiratória e sonolência foram reportados em recém nascidos, bebês e crianças que receberam brimonidina tanto para tratamento de glaucoma congênito ou por ingestão acidental.
Pacientes idosos
De modo geral, não foram observadas diferenças clínicas na segurança e eficácia de TRIPLENEX^® em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Pacientes que utilizam lentes de contato
Pacientes que utilizam lentes de contato hidrofílicas devem ser instruídos a retirar as lentes antes da aplicação de TRIPLENEX^® e esperar pelo menos 15 minutos após a aplicação do colírio antes de recolocar as lentes.
O cloreto de benzalcônio presente no TRIPLENEX^® pode ser absorvido pelas lentes de contato hidrofílicas e ocasionar sua descoloração.
Pacientes que utilizam mais de um medicamento oftálmico
Quando mais de um medicamento oftálmico estiver sendo utilizado pelo paciente, deve ser respeitado o intervalo de pelo menos 5 minutos entre a administração dos medicamentos para evitar efeitos de washout.
Interferência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Assim como outros medicamentos oftálmicos, TRIPLENEX^® pode causar fadiga e/ou sonolência em alguns pacientes. Os pacientes devem ter cautela ao dirigir ou operar máquinas devido ao potencial para uma diminuição da capacidade de atenção. TRIPLENEX^® também pode causar borramento transitório da visão após a aplicação. Caso isso ocorra, o paciente deve aguardar até a visão se recuperar antes de dirigir ou usar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos específicos sobre interações com TRIPLENEX^®. As substâncias ativas de TRIPLENEX^® foram extensivamente investigadas nos pacientes como monoterapias isoladamente (bimatoprosta / brimonidina / timolol) e como combinações duplas (bimatoprosta 0,03%/timolol 0,05% e brimonidina 0,02%/timolol 0,5%). Todas as 3 substâncias foram rapidamente absorvidas sistemicamente e eliminadas rapidamente após a dosagem tópica, resultando em baixa exposição sistêmica. Espera-se que ocorram poucas interações medicamentosas decorrentes de alterações no metabólito devido à baixa exposição com tempo de meia vida curto.
Interações relacionadas à bimatoprosta:
Não são previstas interações sistêmicas relacionadas à bimatoprosta em humanos, visto que as concentrações sistêmicas de bimatoprosta são menores que 0,2 ng/mL após a aplicação oftálmica de bimatoprosta 0,03%. A bimatoprosta é biotransformada por múltiplas enzimas e caminhos, e não foram observados efeitos sobre as enzimas metabolizadoras de drogas hepáticas nos estudos pré clínicos em ratos e macacos.
Nos estudos clínicos, a solução oftálmica de bimatoprosta 0,03% foi utilizada concomitantemente com diferentes agentes beta-bloqueadores oftálmicos sem evidência de interação.
Interações relacionadas à brimonidina:
Não são previstas interações relacionadas à brimonidina em humanos, visto que as concentrações sistêmicas de brimonidina são menores que 0,04 ng/mL após a aplicação oftálmica de brimonidina 0,2% duas vezes ao dia. Brimonidina passa por excessiva e diversificada biotransformação em camundongos, ratos, cachorros, macacos e homens com rápida eliminação sistêmica.
Depressores do Sistema Nervoso Central: Embora estudos específicos sobre interações medicamentosas não tenham sido conduzidos com TRIPLENEX^®, a possibilidade de um efeito aditivo ou potencializador com fármacos depressores do Sistema Nervoso Central (álcool, barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos) deve ser considerada.
Antidepressivos tricíclicos: Os antidepressivos tricíclicos podem moderar o efeito hipotensivo da clonidina sistêmica. Não está esclarecido se o uso simultâneo deste tipo de fármaco com TRIPLENEX^® em humanos pode apresentar alguma interferência sobre o efeito redutor da pressão intraocular. Não há dados disponíveis sobre o nível de catecolaminas circulantes após a administração de TRIPLENEX^®. Entretanto, recomenda-se cautela na sua utilização em pacientes que estejam recebendo antidepressivos tricíclicos que possam afetar o metabolismo e a absorção das aminas circulantes. A administração concomitante de inibidores da MAO é contraindicada. Pacientes que estão fazendo terapia com inibidores da MAO devem esperar 14 dias após a descontinuação antes de iniciar a terapia com TRIPLENEX^®.
Interações relacionadas ao timolol:
Não são previstas interações sistêmicas relacionadas ao timolol em humanos, visto que as concentrações sistêmicas médias de timolol são menores que 2 ng/mL após a aplicação oftálmica de timolol 0,5%. Timolol foi extensivamente metabolizado em ratos, cachorros e homens com rápida eliminação sistêmica.
Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos: Pacientes que estão recebendo agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos (por exemplo oral ou intravenoso) ou oftálmicos e TRIPLENEX^® devem ser observados para potenciais efeitos aditivos de beta-bloqueio, tanto sistêmico quanto sobre a pressão intraocular.
Glicosídeos cardíacos/anti-hipertensivos: Existe um potencial para efeitos aditivos resultando em hipotensão, e/ou bradicardia acentuada quando TRIPLENEX^® foi administrado concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio orais, antiarrítmicos (incluindo amiodarona), glicosídeos digitálicos, parassimpaticomiméticos, guanetidina e outros anti-hipertensivos.
Agentes midriáticos: Embora timolol tenha pouco ou nenhum efeito sobre o tamanho da pupila, foram ocasionalmente relatados casos de midríase quando timolol foi utilizado com agentes midriáticos (como adrenalina).
Inibidores da CYP2D6: Foi reportada potencialização do beta-bloqueio sistêmico (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante o tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 [por exemplo, quinidina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)] e timolol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
TRIPLENEX^® deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Após aberto, válido por 60 dias.
TRIPLENEX^® é uma solução estéril amarelo clara.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Este medicamento é de uso oftálmico.
Pacientes devem ser instruídos a não encostar a ponta do frasco nos olhos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio.
A dose recomendada é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s), duas vezes ao dia. Se a administração for esquecida, o tratamento deve continuar com a próxima dose planejada.
Assim como qualquer medicamento oftálmico, para diminuir a possível absorção sistêmica, recomenda-se comprimir o canto medial do saco lacrimal por pelo menos 1 minuto. Esse procedimento deve realizado imediatamente após a aplicação de cada gota.

9. REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas observadas nos estudos clínicos realizados com TRIPLENEX^®, por ordem de frequência foram:
Reação muito comum ( > 1/10): hiperemia conjuntival, irritação ocular, olho seco.
Reação comum ( > 1/100 e < 1/10): olho seco, conjuntivite, folículos conjuntivais, aumento do lacrimejamento, dor ocular, crescimento dos cílios, papilas conjuntivais, conjuntivite alérgica, irritação ocular, prurido ocular, prurido palpebral, meibomianite, ceratite punctata, hiperpigmentação da pele, dor de cabeça, sonolência, tontura, astenia.
Reação incomum ( > 1/1.000 e < 1/100): irritação palpebral, prurido palpebral, visão borrada.
Outras reações adversas foram reportadas com as substâncias individialmente e podem ocorrer com TRIPLENEX^®:
Bimatoprosta
Reações relacionadas ao sistema ocular: astenopia, blefarite, blefaro pigmentação, edema conjuntival, enoftalmos, eritema palpebral, eritema periorbital, secreção ocular, escurecimento dos cílios, edema palpebral, prurido palpebral, sensação de corpo estranho, aumento da pigmentação da íris, irite, edema macular, ardor ocular, fotofobia, ceratite punctata, visão borrada, piora da acuidade visual.
Reações não relacionadas ao sistema ocular: náusea, irritação no local da aplicação, tontura, asma, exacerbação da asma, dispneia, crescimento anormal de pelos, hisurtismo, hipertricose, hipertensão arterial.
Brimonidina
Reações relacionadas ao sistema ocular: visão anormal, blefarite, sensação de ardor nos olhos, branqueamento da conjuntiva, edema conjuntival, secreção ocular/conjuntival, foliculose conjuntival, erosão/pontada na córnea, epífora, iridoclite (uveítes anterior), irite, miose, sensação de pontada nos olhos, eritema palpebral, edema palpebral, conjuntivite folicular, sensação de corpo estranho nos olhos, reações de alergia ocular (incluindo blefarite alérgica, blefaroconjuntivite alérgica, realções alérgicas oculares, conjuntivite folicular), hiperemia ocular, fotofobia, ceratite punctata superficial, piora da acuidade visual, distúrbios visuais, visão borrada.
Reações não relacionadas ao sistema ocular: Palpitação/arritmia (incluindo bradicardia ou taquicardia), sintomas gastrointestinais, secura oral, astenia, tontura, fadiga/sonolência, reações alérgicas, hipersensibilidade, reações na pele (incluindo eritema, edema facial, prurido, rash e vasodilatação), rinite, paladar alterado, depressão, secura nasal, sintomas no sistema respiratório superior, hipotensão, síncope.
Timolol
Reações relacionadas ao sistema ocular: blefarite, visão borrada, descolamento da coroide após cirurgia de filtração, erosão da córnea, edema macular cistoide, diminuição da sensibilidade da córnea, diplopia, secreção ocular, pseudo-penfigoide, ptose, mudanças refrativas, sinais e sintomas de irritação ocular incluindo conjuntivite e ceratite.
Reações não relacionadas ao sistema ocular: arritmia, bloqueio atrioventricular, bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca, dor no peito, insuficiência cardíaca congestiva, edema, bloqueio cardíaco, palpitação, edema pulmonar, piora da angina, tinido, dor abdominal, anorexia, diarreia, boca seca, disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, astenia/fadiga, reações alérgicas, angioedema, rash generalizado e localizado, prurido, urticária, lúpus eritematoso sistêmico, hipoglicemia em pacientes diabéticos, mialgia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, tontura, aumento dos sinais e sintomas de miastenia gravis, parestesia, síncope, alterações comportamentais, confusão, depressão, desorientação, alucinações, insônia, nervosismo, perda da memória, pesadelos e sonolência, diminuição da libido, doença de Peyronie, fibrose retroperitonial, disfunção sexual, broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença broncoespástica preexistente), dispneia, tosse, congestão nasal, falência respiratória, infecção do trato respiratório superior, alopecia, erupção psoriasiforme ou exacerbação de psoríase, rash cutâneo, hipotensão, claudicação, fenômeno de Raynaud, mãos e pés frios.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Não há informações disponíveis sobre superdose com TRIPLENEX^® em humanos. Caso ocorra superdose, o tratamento deve ser sintomático e de suporte. Caso ocorra ingestão acidental de TRIPLENEX^® as seguintes informações podem ser úteis: em um estudo de 2 semanas com ratos e camundongos, doses orais de bimatoprosta até 100 mg/kg/dia não produziram qualquer toxicidade. Essa dose é no mínimo 160 vezes maior do que a dose acidental de 5 mL de solução oftálmica de bimatoprosta 0,01% para uma criança de 10 anos.
Superdose sistêmica após ingestão acidental de solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0,2%: Não há muitas informações relacionadas à ingestão acidental de brimonidina em adultos. A única reação adversa relatada até o momento foi hipotensão. Os sintomas de superdose de brimonidina como apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia, hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória e sonolência foram reportados em recém nascidos, bebês e crianças que receberam solução oftálmica de brimonidina como parte de tratamento médico de glaucoma congênito ou por ingestão acidental oral.
Foram relatados casos de superdose com solução oftálmica de timolol que resultaram em efeitos sistêmicos similares aos observados com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistêmicos, tais como tontura, dor de cabeça, falta de ar, bradicardia, hipotensão, broncoespasmo e parada cardíaca. Um estudo de hemodiálise in vitro utilizando timolol 14C adicionado ao plasma humano ou ao sangue demonstrou que timolol foi rapidamente dializado destes fluidos. Contudo, um estudo em pacientes com falência renal mostrou que timolol não foi dializado rapidamente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Reg. ANVISA/MS - 1.0147.0186
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA