JARDIANCE DUO

BOEHRINGER

empagliflozina + metformina

Hipoglicemiante oral.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 12,5/850 mg ou 12,5/1000 mg: embalagem com 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

JARDIANCE DUO 12,5/850 mg: cada comprimido revestido contém 12,5 mg de empagliflozina e 850 mg de cloridrato de metformina (correspondentes a 663 mg de metformina).
JARDIANCE DUO 12,5/1000 mg: cada comprimido revestido contém 12,5 mg de empagliflozina e 1000 mg de cloridrato de metformina (correspondentes a 780 mg de metformina).
Excipientes: copovidona, amido, dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Controle glicêmico:
JARDIANCE DUO é indicado para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), associado à dieta e exercícios físicos:
• quando o tratamento com empagliflozina e metformina for apropriado,
• em pacientes cuja glicemia não apresenta controle adequado com metformina ou empagliflozina administradas isoladamente,
• em pacientes cuja glicemia não apresenta controle adequado com metformina ou empagliflozina em associação com outros anti-hiperglicemiantes, incluindo insulina,
• em pacientes que já estão em tratamento com empagliflozina e metformina coadministradas em comprimidos separados.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
No programa de desenvolvimento clínico de JARDIANCE DUO, mais de 10.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram tratados com empagliflozina 10 mg ou empagliflozina 25 mg, ou placebo em adição à terapia com metformina.
O tratamento com empagliflozina em associação com metformina, com ou sem outros antidiabéticos levou a melhoras clinicamente relevantes na HbA1c, glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD). A administração de empagliflozina 25 mg resultou em uma maior proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c abaixo de 7% e menos pacientes necessitando de terapia de resgate para glicemia em comparação com empagliflozina 10 mg e placebo, ambas em associação com metformina. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA1c em todos os subgrupos de gênero, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e índice de massa corporal (IMC). Em pacientes com 75 anos de idade ou mais, reduções numericamente menores na Hb1Ac foram observadas com tratamento com empagliflozina em associação com metformina. Níveis basais maiores de HbA1c foram associados com uma maior redução na HbA1c. Empagliflozina em combinação com metformina em pacientes virgens de tratamento levou a reduções clinicamente significativas na HbA1c, glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial.
Estudo de empagliflozina como terapia associada à metformina1,2
Um estudo duplo cego, controlado por placebo, de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança da empagliflozina em pacientes ineficientemente tratados com metformina. O tratamento com
empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na GJ e pressão arterial em comparação ao placebo (Tabela 1).
Na extensão duplo-cega e controlada por placebo deste estudo, reduções na HbA1c (alteração a partir do valor basal de -0,62% com empagliflozina 10 mg, -0,74% com empagliflozina 25 mg e 0,01% com placebo), peso corporal (alteração a partir do valor basal de -2,39 kg com empagliflozina 10 mg, -2,65 kg com empagliflozina 25 mg e -0,46 kg com placebo) e pressão arterial (PAS: alteração a partir do valor basal de -5,2 mmHg com empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg com empagliflozina 25 mg e -0,8 mmHg com placebo; PAD: alteração a partir do valor basal de -2,5 mmHg com empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg com empagliflozina 25 mg e -0,5 mmHg com placebo) foram sustentadas até a Semana 76.

Empagliflozina e metformina em terapia de combinação em pacientes virgens de tratamento3 Um estudo fatorial de 24 semanas de duração foi realizado para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. Tratamento com empagliflozina em combinação com a metformina (5 mg e 500 mg, 5 mg e 1000 mg, 12,5 mg e 500 mg, 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e levou a reduções significantemente maiores na GJ e no peso corporal em comparação com as substâncias ativas isoladas. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina em combinação com metformina conseguiu atingir um nível de HbA1c < 7% em comparação com as substâncias ativas isoladas (Tabelas 2 e 3).


Estudo de empagliflozina associada à terapia combinada de metformina e sulfonilureia1,4
Um estudo duplo-cego controlado por placebo de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de empagliflozina em pacientes insuficientemente tratados com a associação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal e reduções clinicamente significativas na GJ e pressão arterial, em comparação ao placebo (Tabela 4).
Na extensão duplo-cega e controlada por placebo deste estudo, reduções da HbA1c (alteração a partir do valor basal de -0,74% com empagliflozina 10 mg, -0,72% com empagliflozina 25 mg e -0,03% com placebo), peso corporal (alteração a partir do valor basal de -2,44 kg com empagliflozina 10 mg, - 2,28 kg com empagliflozina 25 mg e -0,63 kg com placebo) e pressão arterial (PAS: alteração a partir do valor basal de -3,8 mmHg com empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg com empagliflozina 25 mg e 1,6 mmHg com placebo, PAD: alteração a partir do valor basal de -2,6 mmHg com empagliflozina 10 mg, -2,3 mmHg com empagliflozina 25 mg e -1,4 mmHg com placebo) foram mantidas até a Semana 76.

Estudo de empagliflozina e linagliptina adicionadas à terapia com metformina5
Em um estudo fatorial com pacientes inadequadamente controlados com metformina, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina nas doses de 10 mg e 25 mg administradas junto com linagliptina 5 mg em associação à metformina, forneceu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e GJ em comparação com linagliptina 5 mg e também em comparação com empagliflozina 10 mg ou 25 mg. Comparadas à linagliptina 5 mg, ambas as doses de empagliflozina mais linagliptina 5 mg forneceram reduções estatisticamente significativas no peso corporal e pressão arterial. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e que foram tratados com empagliflozina mais linagliptina atingiram uma HbA1c alvo < 7%%, em comparação com linagliptina 5 mg (Tabela 5).
Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina + linagliptina, as pressões arteriais sistólica e diastólica foram reduzidas, -5,6 / -3,6 mmHg (p < 0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg + linagliptina 5 mg e -4,1 / -2,6 mmHg (p < 0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg + 5 linagliptina.
Reduções clinicamente relevantes na pressão arterial foram mantidas durante 52 semanas, -3,8 / -1,6 mmHg (p < 0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg e -3,1 / -1,6 mmHg (p < 0,05 em relação à linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg.
Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com empagliflozina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg.

Empagliflozina em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina6
Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina 5 mg, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em associação com metformina forneceu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c, glicemia de jejum e peso corporal em comparação com placebo/linagliptina 5 mg. Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com ambas as doses de empagliflozina/linagliptina alcançaram uma HbA1c alvo < 7% em comparação com placebo/linagliptina 5 mg (Tabela 6). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/ -1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.
Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p < 0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p < 0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).
Dados de 2 anos de empagliflozina adicionada à terapia com metformina em comparação com glimepirida7
Em um estudo que comparou a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em pacientes que estavam com controle glicêmico inadequado com o tratamento com metformina isoladamente, o tratamento diário com empagliflozina resultou em redução superior da HbA1c e uma redução clinicamente significativa da GJ em comparação à glimepirida (Tabela 7). A empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (alteração a partir da PAD basal de -1,8 mmHg com empagliflozina e +0,9 mmHg com glimepirida, p < 0,0001).
O tratamento com empagliflozina resultou em uma proporção menor, estatisticamente significativa, de pacientes com eventos de hipoglicemia, em comparação com glimepirida (1,6% com empagliflozina, 24,2% com glimepirida, p < 0,0001).

Tabela 7 Resultados em 104 semanas (LOCF)4 do estudo controlado por medicamento ativo comparando empagliflozina à glimepirida em associação à terapia com metformina (análise do conjunto completo)
Estudo de empagliflozina duas vezes ao dia versus uma vez ao dia como associação à terapia com metformina8
A eficácia e a segurança de empagliflozina duas vezes ao dia versus uma vez ao dia (dose diária total de 10 mg e 25 mg) como terapia adicional em pacientes com controle glicêmico insuficiente com metformina em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas de duração. Todos os tratamentos com empagliflozina resultaram em redução significativa da HbA1c a partir do valor basal (média de 7,8%) após 16 semanas de tratamento, em comparação com placebo. Regimes de dose de empagliflozina duas vezes ao dia levaram a reduções comparáveis na HbA1c versus regimes de dose de uma vez ao dia, com uma diferença nas reduções de HbA1c basal até a semana 16 entre os tratamentos de -0,02% (IC 95% -0,16, 0,13) para empagliflozina 5 mg duas vezes ao dia vs. 10 mg uma vez ao dia, e -0,11% (IC 95% -0,26, 0,03) para empagliflozina 12,5 mg duas vezes ao dia vs. 25 mg uma vez ao dia.
Glicemia pós-prandial de 2 horas
Tratamento com empagliflozina em associação à terapia com metformina ou metformina mais sulfonilureia resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial de 2 horas (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (associação à metformina: placebo (n=57) +5,9 mg/dL, empagliflozina 10 mg -46,0 mg/dL (n=52), empagliflozina 25 mg (n=58) -44,6 mg/dL; adição à metformina mais sulfonilureia: placebo (n=35) -2,3 mg/dL, empagliflozina 10 mg: (n=44) -35,7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (n=46) -36,6 mg/dL).
Pacientes com HbA1c basal ≥ 9%
Em uma análise pré-especificada de sujeitos com HbA1c basal ≥9,0%, o tratamento com empagliflozina 10 mg ou 25 mg, em associação à terapia com metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c na semana 24 (média ajustada de redução a partir do valor basal de -1,49% com empagliflozina 25 mg, -1,40% com empagliflozina 10 mg e -0,44% com placebo).
Parâmetros laboratoriais
- Aumento do hematócrito
Em uma análise de segurança agrupada de todos os estudos com tratamento de base com metformina, as alterações médias a partir do basal do hematócrito foram de 3,6% e 4,0% para empagliflozina 10 mg e 25 mg, respectivamente, em comparação com 0% para o placebo.
- Aumento dos lipídios séricos
Em uma análise de segurança agrupada de todos os estudos com tratamento de base com metformina, a porcentagem média aumentou a partir do basal para empagliflozina 10 mg e 25 mg versus placebo, e foram, respectivamente, colesterol total 5,0% e 5,2% versus 3,7%; colesterol-HDL 4,6% e 2,7% versus -0,5%; colesterol-LDL 9,1% e 8,7% versus 7,8%; triglicerídeos 5,4% e 10,8% versus 12,1%.
Referências bibliográficas:
1. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. (U12-1518-01)
2. Merker L, Häring HU, Christiansen AV, et al. EMPA-REG EXTEND MET investigators. Empagliflozin as add-on to metformin in people with Type 2 diabetes. Diabet Med 2015;32(12):1555-67. (c02155992)
3. Hadjadj S, Rosenstock J, Meinicke T, et al. Initial Combination of Empagliflozin and Metformin in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(10):1718-28 (c02661969)
4. Haering HU, Merker L, Christiansen AV, et al. EMPA-REG EXTEND METSU investigators. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2015;110(1):82-90 (c02155992).
5. Defronzo RA, Lewin A, Patel S, et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes Care. 2015;38(3):384-93 (U13-2755-01)
6. Søfteland E, Meier JJ, Vangen B, et al. Empagliflozin as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Linagliptin and Metformin: A 24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial. Diabetes Care. 2017 Feb;40(2):201-9 (c02820144-01)
7. Ridderstråle M, Andersen KR, Zeller C, et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:691?700. (U13-2868-01)
8. Ross S, Thamer C, Cescutti J, et al. Efficacy and safety of empagliflozin twice daily versus once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 16-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2015;17(7):699-702. (c02092828-02)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de Ação
Empagliflozina
Empagliflozina é um inibidor competitivo reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT-1 (cotransportador de sódio e glicose 1) humano (IC50 de 6.278 nM), que é responsável pela reabsorção de glicose no intestino. Além disso, a alta seletividade pode ser mostrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis pela homeostase de glicose em diferentes tecidos.
O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto a expressão em outros tecidos é ausente ou muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.
A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.
Em pacientes com DM2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e é contínua pelo intervalo de administração de 24 horas. A excreção urinária de glicose aumentada foi mantida no fim de um período de 4 semanas de tratamento, em média de aproximadamente 78 g/dia com 25 mg de empagliflozina uma vez ao dia. A excreção urinária de glicose aumentada resultou em uma imediata redução dos níveis plasmáticos de glicose em pacientes com DM2.
A empagliflozina melhora os níveis plasmáticos de glicose em jejum e pós-prandial.
O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função de células beta e da insulina, o que contribui para um baixo risco de hipoglicemia.
Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das células beta, incluindo o Modelo de Avaliação da Homeostase B (HOMA b) e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.
A glicosúria observada com empagliflozina é acompanhada por diurese leve, a qual pode contribuir para a redução moderada e sustentada da pressão arterial.
Metformina
Metformina é uma biguanida com efeitos anti-hiperglicêmicos, que reduz a glicemia de jejum e pós-prandial. Ela não estimula a secreção de insulina e, portanto, não está associada à hipoglicemia.
O cloridrato de metformina pode agir por 3 mecanismos: redução da produção hepática de glicose ao inibir a gliconeogênese e glicogenólise; em músculos, ao aumentar a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização periférica de glicose; e retardo da absorção intestinal de glicose.
O cloridrato de metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular ao ativar a glicogênio sintase.
O cloridrato de metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até o momento.
Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo de lipídios. Foi demonstrado que, em doses terapêuticas, em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo, o cloridrato de metformina reduz os níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.
Farmacocinética
JARDIANCE DUO:
Resultados de estudos de bioequivalência realizados em pacientes saudáveis demonstraram que JARDIANCE DUO (empagliflozina/cloridrato de metformina), na forma de comprimidos combinados de 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/500 mg, 12,5 mg/850 mg e 12,5 mg/1000 mg é bioequivalente às doses correspondentes de empagliflozina e metformina quando coadministrados em forma de comprimidos isolados.
A administração de 12,5 mg de empagliflozina/1000 mg de metformina em estado alimentado resultou em 9% de diminuição da AUC (área sob a curva) e 28% de diminuição na Cmáx para empagliflozina quando comparado com o estado de jejum. Para metformina, a AUC diminuiu em 12% e a Cmáx diminuiu em 26% comparado ao estado de jejum. O efeito alimentar observado sobre a empagliflozina e metformina não é considerado clinicamente relevante. Porém, uma vez que se recomenda administrar a metformina junto às refeições, propõe-se também que JARDIANCE DUO seja administrado com alimentos.
Os dados a seguir são achados de estudos realizados com empagliflozina ou metformina individualmente.
Empagliflozina:
Absorção
A farmacocinética da empagliflozina foi extensivamente caracterizada em voluntários saudáveis e pacientes com DM2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em uma tmáx mediana de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações plasmáticas reduziram de maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC plasmática média e a Cmáx no estado de equilíbrio foram de 1870 nmol·h/L e 259 nmol/L com empagliflozina 10 mg, e 4740 nmol·h/L e 687 nmol/L com empagliflozina 25 mg uma vez por dia, respectivamente. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
As farmacocinéticas da empagliflozina 5 mg duas vezes ao dia e da empagliflozina 10 mg uma vez ao dia foram comparadas em sujeitos sadios. A exposição global (AUCs) de empagliflozina por um período de 24 horas com 5 mg administrados duas vezes ao dia foi similar à exposição com 10 mg administrados uma vez ao dia. Como esperado, empagliflozina 5 mg administrada duas vezes ao dia, comparada com empagliflozina 10 mg uma vez ao dia, resultou em Cmáx menor e concentrações plasmáticas de vale de empagliflozina (Cmín) maiores.
A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio foi estimado em 73,8 L, com base em uma análise de farmacocinética na população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] em indivíduos sadios, a presença em hemácias foi de aproximadamente 36,8% e a ligação a proteínas plasmáticas foi de 86,2%.
Biotransformação
Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pelas uridinas 5'-difosfo-glicuronosiltransferases, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7.
Eliminação
A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida, observou-se no estado de equilíbrio uma acumulação de até 22% em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] em indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o fármaco inalterado.
Metformina:
Absorção
Após uma dose oral de metformina o Tmáx é atingido em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de cloridrato de metformina de 500 mg ou 850 mg é aproximadamente 50-60% em sujeitos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes é de 20-30%.
Após administração oral, a absorção de cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Supõe-se que a farmacocinética de absorção do cloridrato de metformina seja não linear.
Nas doses e esquemas de administração recomendados de cloridrato de metformina, concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio são atingidas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menores que 1 mg/mL. Em estudos clínicos controlados, níveis plasmáticos máximos de cloridrato de metformina (Cmáx) não excederam 5 mg/mL, mesmo em doses máximas.
O alimento diminui a extensão e atrasa levemente a absorção do cloridrato de metformina. Após administração de uma dose de 850 mg, um pico de concentração 40% menor, foram observados uma redução de 25% na AUC e um prolongamento de 35 minutos no tempo para o pico plasmático. A relevância clínica dessas alterações é desconhecida.
Distribuição
A ligação à proteína plasmática é desprezível. O cloridrato de metformina se deposita nos eritrócitos. O pico sanguíneo é menor que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos provavelmente representam um compartimento de distribuição secundário. O volume médio de distribuição (Vd) varia entre 63-276 L.
Biotransformação
O cloridrato de metformina é excretado inalterado na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.
Eliminação
A depuração renal do cloridrato de metformina é > 400 mL/min, indicando que cloridrato de metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida terminal aparente de eliminação é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal está prejudicada, a depuração renal é diminuída em proporção àquela da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando a níveis aumentados de cloridrato de metformina no plasma.
Populações específicas:
Insuficiência renal
Para a empagliflozina: Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe: 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), moderada (TFGe: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (TFGe: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com falência renal/doença renal terminal, a AUC de empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos da empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco.
Insuficiência hepática
Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.
Índice de Massa Corporal (IMC)
O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população.
Gênero
O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população.
Etnia
Com base na análise de farmacocinética da população, AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m2 em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC de 25 kg/m2.
Pacientes Idosos
A idade não teve um impacto clinicamente significativo sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise de farmacocinética da população. Devido a potencial redução da função renal destes pacientes, a farmacocinética da metformina pode sofrer alterações.
Pacientes Pediátricos
Para a empagliflozina: Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.
Para a metformina:
Estudo de dose única: após doses únicas de metformina 500 mg, pacientes pediátricos mostraram um perfil farmacocinético similar àquele observado em adultos.
Estudo de doses múltiplas: Após doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias em pacientes pediátricos, o pico de concentração plasmática (Cmáx) e exposição sistêmica (AUC) foram aproximadamente 33% e 40% menores, respectivamente, em comparação a adultos diabéticos que receberam doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia por 14 dias. Como a dose é individualmente ajustada com base no controle glicêmico, isto é de limitada relevância clínica.
Não existem dados disponíveis sobre a segurança e a eficácia de JARDIANCE DUO em crianças e adolescentes de 0 aos 18 anos de idade.

4. CONTRAINDICAÇÕES
JARDIANCE DUO é contraindicado em pacientes com:
• Hipersensibilidade à empagliflozina e/ou à metformina, ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (tais como acidose láctica, cetoacidose diabética);
• Pré-coma diabético;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina [CrCl] < 30 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 mL/min/1,73 m2), e em condições agudas com potencial para alterar a função renal como desidratação, infecção grave, choque e administração intravascular de contrastes iodados;
• Doenças que possam causar hipóxia tecidual (especialmente doenças agudas ou agravo da doença crônica), tais como: insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência respiratória, infarto do miocárdio recente, choque;
• Insuficiência hepática, intoxicação aguda por álcool, alcoolismo.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
JARDIANCE DUO não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Cetoacidose diabética
Casos de cetoacidose diabética (CAD), uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia discretamente aumentados, abaixo de 250 mg/dL.
O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado nos casos de sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal ou sonolência.
Os pacientes devem ser imediatamente avaliados para cetoacidose caso estes sintomas ocorram, independentemente do nível de glicemia. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com JARDIANCE DUO deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.
Os pacientes que podem estar sob risco maior de cetoacidose diabética enquanto estiverem tomando JARDIANCE DUO incluem aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que esta combinação pode aumentar ainda mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo deficiência de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), abuso de álcool, desidratação grave e pacientes com histórico de cetoacidose. JARDIANCE DUO deve ser usado com precaução nestes pacientes. Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina. Em pacientes tratados com JARDIANCE DUO deve-se considerar monitoramento da cetoacidose e interrupção temporária de JARDIANCE DUO em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, considerar o monitoramento de cetonas, mesmo que o tratamento com JARDIANCE DUO tenha sido interrompido.
Acidose láctica
A acidose láctica, uma complicação metabólica muito rara, porém grave, que ocorre com maior frequência com o agravamento agudo da função renal, doença cardiorrespiratória ou sepse. O acúmulo de metformina ocorre com o agravamento agudo da função renal e aumenta o risco de acidose láctica.
No caso de desidratação (diarreia grave ou vômito, febre ou redução da ingestão de líquidos), a metformina deve ser temporariamente descontinuada e é recomendado o contato com um profissional de saúde.
Medicamentos que podem prejudicara função renal (como os anti-hipertensivos, diuréticos e os anti-inflamatórios não esteroides) devem ser introduzidos com precaução em pacientes tratados com metformina.
Outros fatores de risco para acidose láctica são: consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, controle inadequado do diabetes, cetose, jejum prolongado e quaisquer condições associadas à hipóxia, bem como a utilização concomitante de medicamentos que podem causar acidose láctica (ver seções Contraindicações e Interações Medicamentosas).
Pacientes e/ou cuidadores devem ser informados do risco de acidose láctica.
A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia seguida por coma. No caso de sintomas suspeitos, o paciente deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediatamente.
Os achados de diagnósticos laboratoriais são pH sanguíneo reduzido ( < 7,35), aumento dos níveis plasmáticos de lactato ( > 5 mmol/L), e aumento no intervalo aniônico (ânion gap) e na razão lactato/piruvato.
Administração de contraste à base de iodo
A administração intravascular de meios de contraste iodados durante exames radiodiagnósticos pode levar à insuficiência renal. Isto pode induzir acúmulo de metformina e ocasionar acidose láctica. Desta forma, o emprego da metformina deve ser descontinuado 48 horas antes do exame em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 mL/min ou TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73 m2 para administração intravenosa, ou em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min ou TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 para administração intra-arterial. A retomada do uso da metformina não deve se dar antes de 48 horas e somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente. Metformina deve ser descontinuada 48h antes de cirurgias eletivas de grande porte, com a retomada do uso não devendo se dar antes de 48 horas, ocorrendo somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente.
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)
Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção necrosante rara, porém grave e com risco de vida, em pacientes do sexo feminino e masculino com diabetes mellitus tratados com inibidores de SGLT-2, incluindo a empagliflozina. Casos graves incluíram hospitalização, cirurgias múltiplas e óbito.
Pacientes tratados com JARDIANCE DUO que apresentem dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na área genital ou do períneo, febre e mal-estar devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Se houver suspeita, o uso de JARDIANCE DUO deve ser descontinuado e tratamento imediato deve ser iniciado (incluindo antibióticos de amplo espectro e desbridamento cirúrgico, se necessário).
Função renal
Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina depende da função renal.
A taxa de filtração glomerular (TFG) deve ser monitorada antes de iniciar o tratamento e também regularmente durante o tratamento (ver seção Posologia). JARDIANCE DUO é contraindicado em pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min e deve ser temporariamente descontinuado na presença de condições que alterem a função renal (ver seção Contraindicações).
Função cardíaca
Pacientes com insuficiência cardíaca têm risco aumentado de hipóxia e prejuízo renal. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, JARDIANCE DUO pode ser utilizado com monitorização regular da função cardíaca e renal.
Para pacientes com insuficiência cardíaca aguda e instável, JARDIANCE DUO é contraindicado devido à metformina.
Pacientes idosos
Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia, portanto, JARDIANCE DUO deve ser prescrito com cautela a estes pacientes. A experiência terapêutica em pacientes com 85 anos de idade ou mais é limitada. O início da terapia com JARDIANCE DUO nesta população não é recomendado.
Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, e pacientes idosos estão mais sujeitos a apresentarem função renal diminuída. Pacientes idosos em terapia com JARDIANCE DUO devem ter sua função renal monitorada regularmente.
Uso em pacientes com risco de hipovolemia
Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese osmótica que acompanha a glicosúria terapêutica pode levar a uma modesta redução na pressão arterial. Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais uma queda na pressão arterial induzida pela empagliflozina pode representar um risco, como pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos de idade ou mais.
Em caso de condições que podem levar à perda de fluidos (ex. doença gastrointestinal), recomenda-se um cuidadoso monitoramento do volume (ex. exame físico, medidas de pressão arterial, exames laboratoriais incluindo hematócrito) e eletrólitos para pacientes que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento com JARDIANCE DUO deve ser considerada até que a perda de fluidos seja corrigida.
Infeções do trato urinário
Nos estudos agrupados, duplo-cego, controlados por placebo de 18 a 24 semanas de duração, a frequência global de infecção do trato urinário relatada como um evento adverso foi maior em pacientes tratados com empagliflozina 10 mg e metformina em comparação a pacientes tratados com placebo e metformina ou empagliflozina 25 mg e metformina. Foram relatados casos pós-comercialização de infecções do trato urinário complicadas incluindo pielonefrite e urosepse em pacientes tratados com empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento deve ser considerada em pacientes com infecções complicadas do trato urinário.
Cirurgia
JARDIANCE DUO deve ser descontinuado no momento de cirurgias com anestesia geral, espinhal ou epidural. A terapia não pode ser reiniciada antes de 48 horas após a cirurgia ou reinício da alimentação, e desde que a função renal

Dizeres legais.

MS 1.0367.0178
Venda sob prescrição médica