Valganciclovir
Ações terapêuticas.
Antiviral.
Propriedades.
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que administrado por via oral, transforma-se rapidamente em ganciclovir pela ação de esterases intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiguanosina, que atua inibindo in vitro e in vivo a replicação dos vírus herpéticos. Os vírus humanos sensíveis a esta substância são o citomegalovírus (CMV) humano, o vírus herpes simples dos tipos 1 e 2, o vírus do herpes-zóster e o vírus da hepatite B. Nas células infectadas por CMV, o ganciclovir é fosforilado inicialmente a monofosfato de ganciclovir pela proteína-quinase viral UL97. Posteriormente, as quinases celulares o fosforilam a trifosfato de ganciclovir, o qual é metabolizado lentamente no compartimento intracelular. Como a fosforilação depende em grande medida da quinase do vírus, a fosforilação do ganciclovir tem lugar preferentemente nas células infectadas. A atividade antiviral do ganciclovir decorre de inibição quase total da síntese do DNA viral, já que o trifosfato de ganciclovir é incorporado ao DNA viral em substituição do trifosfato de desoxiguanosina e impede a elongação do DNA pela polimerase do vírus. Sua administração prolongada pode implicar em desenvolvimento de resistência viral contra o ganciclovir por mutações no gene da quinase viral UL97 responsável pela monofosforilação do ganciclovir, ou no gene da polimerase viral UL54. Um vírus com mutações no gene da UL97 é resistente somente ao ganciclovir, enquanto um vírus com mutações no gene da UL54 pode apresentar resistência cruzada a outros antivirais com mecanismos de ação similares, e vice-versa. O valganciclovir é mutagênico em células de linfoma de camundongo e clastogênico em células de mamífero, razão pela qual é considerado como uma substância potencialmente carcinogênica para o homem. Em animais, o ganciclovir provoca infertilidade e é teratogênico, pelo que se considera que o valganciclovir pode ocasionar os mesmos efeitos em humanos. Tendo em conta a aspermatogenia observada em estudos com animais mediante exposição sistêmica ao ganciclovir em concentrações inferiores às terapêuticas, considera-se ser provável que o ganciclovir (e o valganciclovir) inibam a formação de espermatozóides no homem. Os datos obtidos in vivo com um modelo de placenta humana mostram que o valganciclovir atravessa a barreira placentária e que o mecanismo mais provável de entrada é por difusão simples. O valganciclovir é bem absorvido pelo trato gastrintestinal e é metabolizado rapidamente a ganciclovir na parede intestinal e no fígado. A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de seu precursor valganciclovir é de 60% aproximadamente. Recomenda-se administrar este fármaco conjuntamente com os alimentos, pois estes aumentam consideravelmente sua absorção. Dada a rápida conversão do valganciclovir em ganciclovir, não foi determinada a taxa de união do valganciclovir a proteínas. Não foram detectados metabólitos desta substância. A eliminação renal sob a forma de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa constitui a principal via de eliminação.
Indicações.
Profilaxia e tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes com a síndrome de imunodeficiência adquirida humana (Aids) e com risco para a vida de pacientes imunodeprimidos.
Posologia.
Tratamento de indução: dose usual: via oral com alimentos, 900 mg duas vezes ao dia, durante 21 dias. Tratamento de manutenção: dose usual: via oral com alimentos, 900 mg, uma vez ao dia. Em caso de insuficiência renal, deve-se ajustar a dose em função da depuração de creatinina, conforme a seguinte fórmula: Homens = (140 <196> idade [anos]) x (peso corporal [kg]) / (72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/l]). Mulheres = 0,85 x valor em homens.
Superdosagem.
Uma superdosagem de valganciclovir pode exacerbar a toxicidade renal. A hemodiálise e a hidratação podem ser úteis para reduzir as concentrações plasmáticas em caso de superdosagem de valganciclovir.
Reações adversas.
Compreendem diarreia, náuseas, neutropenia, febre, candidíase oral, cefaleia, fadiga, vômitos, dores abdominais, dor epigástrica, constipação, fadiga, anorexia, emagrecimento, desidratação, edemas, anemia, trombocitopenia, dermatites, sudoração noturna, prurido, tosse, dispneia, insônia, enjoos, neuropatia periférica, parestesias, visão turva, artralgias e infecções urinárias.
Precauções.
Visto que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, antiespermatogênico e carcinogênico, presume-se que o valganciclovir seja potencialmente teratogênico e carcinogênico no humano, e ainda que possa inibir transitoriamente a espermatogenia. Descreveram-se leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, depressão medular e anemia aplástica em pacientes tratados com valganciclovir; em função destes achados, recomenda-se evitar seu uso em caso de neutropenias inferiores a 5.000 o de plaquetas abaixo de 25.000/ml, ou se o valor de hemoglobina estiver inferior a 8 g/100ml. Em pacientes sob hemodiálise (depuração de creatinina < 10 ml/min), recomenda-se usar ganciclovir por via intravenosa. Não administrar a idosos e crianças, visto não terem sido realizados estudos de inocuidade e eficácia nessas faixas etárias. Não substituir o valganciclovir por ganciclovir na proporção 1:1, porque sua biodisponibilidade é 10 vezes maior. Recomenda-se exercer vigilância sobre o hemograma e realizar contagens plaquetárias durante o tratamento. Em pacientes com leucopenia, neutropenia, anemia, recomenda-se ponderar a idoneidade do tratamento com fatores de crescimento hematopoético, a suspensão da administração de valganciclovir, ou ambas as coisas. Não administrar durante a gravidez, exceto que o benefício esperado para a mãe seja maior do que os potenciais danos para o feto. Não há dados sobre a passagem do valganciclovir ou ganciclovir para o leite materno, razão pela qual não se pode descartar sua eventual eliminação por esta via. Por conseguinte, deve-se decidir entre suspender a amamentação materna ou suspender o tratamento.
Interações.
Observaram-se convulsões em pacientes tratados com imipeném/cilastina e ganciclovir, razão pela qual deve evitar-se o uso combinado desses fármacos, a menos que os benefícios superem os riscos. O valganciclovir pode causar aumento das concentrações plasmáticas de didanosina. Vigiar o tratamento e eventual toxicidade. Como a administração de probenecida juntamente com ganciclovir causa redução da depuração renal do ganciclovir, recomenda-se administrar com precaução e acompanhar de perto os pacientes tratados com probenecida e valganciclovir quanto à eventual ocorrência de efeitos adversos associados ao valganciclovir. Administrar com precaução zidovudina (AZT) com valganciclovir, visto que ambas as substâncias podem causar neutropenia e anemia. Recomenda-se realizar ajustes de dose de valganciclovir quando se administra este fármaco conjuntamente com micofenolato mofetil, pois podem competir entre si pelos mecanismos de secreção tubular e incrementar as concentrações plasmáticas de ambas as substâncias. Não foram detectadas interações envolvendo valganciclovir com zalcitabina e estavudina. Apesar de a trimetoprima diminuir a depuração renal do ganciclovir, não se considera necessário realizar qualquer ajuste da dose de valganciclovir quando administrado conjuntamente com trimetoprima. A toxicidade pode aumentar quando se administra ganciclovir com outros fármacos mielossupressores em pacientes portadores de disfunções renais (p.ex.: dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiureia). Recomenda-se, assim, que estes fármacos sejam utilizados juntamente com valganciclovir apenas quando os benefícios esperados sejam maiores que os riscos potenciais. Em um modelo animal, não se observou nenhuma interação do valganciclovir com valaciclovir, didanosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol e micofenolato mofetil.
Contraindicações.
Hipersensibilidade ao valganciclovir. Ganciclovir.