Tadalafila

Ações terapêuticas.

Inibidor da fosfodiesterase tipo 5.

Propriedades.

Trata-se de um inibidor reversível e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), enzima responsável pela degradação do monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). A PDE tipo 5 encontra-se distribuída na musculatura lisa dos corpos cavernosos do pênis, na musculatura lisa vascular e visceral, na musculatura esquelética, em plaquetas, rim, pulmão e cerebelo. A seletividade da tadalafila para a PDE-5 é mais de 10.000 vezes maior que para a PDE-1, PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 e PDE-10, enzimas que se distribuem em coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Além disto, a tadalafila é aproximadamente 700 vezes mais seletiva para a PDE-5 que para a PDE-6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável da fototransdução. O discreto efeito sobre a PDE-3 é importante, pois esta enzima está implicada na contratilidade cardíaca. Durante a etapa de estimulação sexual, a ereção do pênis ocorre pela liberação de óxido nítrico (NO) ao nível do corpo cavernoso. O NO induz a ativação da enzima guanilatociclase, a qual gera aumento na concentração do monofosfato cíclico de guanosina. Por sua vez, a elevação do teor de GMPc provoca relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso, permitindo o influxo de sangue e a consequente ereção peniana. Em função da inibição da PDE-5, a tadalafila impede a degradação do GMPc, dando como resultado o aumento do relaxamento da musculatura lisa e um maior influxo de sangue para os corpos cavernosos. A tadalafila não produz efeitos na ausência de estimulação sexual. Não induz alterações significativas na pressão sanguínea sistólica e diastólica em posição supina, nem alterações significativas da frequência cardíaca. Sua administração não ocasiona comprometimento da discriminação das cores (azul/verde), nem altera a acuidade visual, o eletrorretinograma, a pressão intraocular ou a pupilometria. Ademais, seu uso não modifica a quantidade de esperma nem a motilidade ou morfologia dos espermatozoides. Sua absorção por via oral é rápida e a concentração plasmática máxima média (C_máx) é alcançada em um tempo médio de 2 horas após a administração. A velocidade e a quantidade de substância absorvida não são afetadas pela ingesta de alimentos. O volume médio de distribuição é aproximadamente 63 L. Em concentrações terapêuticas, cerca de 94% da tadalafila em plasma encontram-se ligados a proteínas plasmáticas. No sêmen de voluntários sadios o teor de fármaco detectado situou-se abaixo de 0,0005% da dose administrada. A metabolização ocorre principalmente pela isoforma 3A4 do citocromo CYP450. O metabólito principal circulante é o metilcatecol glicuronídeo, que é pelo menos 13.000 vezes menos seletivo para a PDE-5 que a tadalafila. Seu clearance médio é de 2,5 L/h e sua meia-vida é 17,5 horas em indivíduos sadios. A eliminação é feita predominantemente na forma de metabólitos inativos, principalmente nas fezes (em torno de 61% da dose administrada) e em menor medida na urina (aproximadamente 36%). Há modificação de sua farmacocinética em pacientes idosos.

Indicações.

Tratamento da disfunção erétil.

Posologia.

Dose usual: via oral, 20 mg antes da atividade sexual e independentemente da ingesta de alimentos. Dose máxima: 20 mg ao dia.

Superdosagem.

Em caso de superdosagem recomenda-se tomar medidas habituais de suporte.

Reações adversas.

As principais reações adversas incluem cefaleia e dispepsia, de incidência geralmente leve a moderada, que se atenuaram com a continuação do uso. Com menos frequência observaram-se dores nas costas, mialgia, congestão nasal, rubor, edema palpebral, sensação descrita como dor de olhos, hiperemia conjuntival, enjoo, reações alérgicas (inclusive erupção na pele). Apesar de pouco frequente, é possível que este fármaco provoque ereções prolongadas e ocasionalmente dolorosas.

Precauções.

Dado que a atividade sexual encerra um risco potencial para pacientes com antecedentes de doenças cardiovasculares, recomenda-se não utilizar fármacos para o tratamento da disfunção erétil, incluindo a tadalafila. Apesar de não terem havido casos de priapismo pelo uso da tadalafila, recomenda-se aconselhar aos pacientes que tenham ereções de quatro horas de duração ou mais, que procurem auxílio médico imediatamente. Caso o priapismo não for tratado imediatamente, pode haver dano do tecido peniano e perda permanente da potência. Seu uso deve ser feito com precaução em pacientes com doenças que possam predispor a priapismo, tais como anemia de células falciformes, mieloma múltiplo ou leucemia, e/ou em pacientes com deformações anatômicas do pênis, que incluem angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie. Dada a ausência de estudos sobre a segurança e a eficácia de sua associação com outros tratamentos para a disfunção erétil, não se recomenda o uso de tais associações medicamentosas. Recomenda-se administrar com precaução a pacientes com insuficiência renal e/ou hepática leve a moderada. Não está indicado em mulheres. Estudos em animais mostraram que a tadalafila não exerce efeitos teratogênicos, embriotóxicos nem fetotóxicos, e não produz disfunção na fertilidade.

Interações.

A tadalafila causa aumento do efeito hipotensor dos nitratos, provavelmente devido à combinação dos efeitos de ambas as substâncias sobre a via óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina. A administração simultânea está contraindicada. A administração conjunta da tadalafila com cetoconazol produz aumento da área sob a curva (AUC, area under curve) da concentração plasmática do primeiro. A razão deste efeito é que o cetoconazol é um inibidor seletivo do citocromo CYP3A4, que é a principal via metabólica utilizada pela tadalafila. Recomenda-se administrar ambas substâncias com precaução. O uso com rifampicina, indutor do citocromo CYP3A4, provoca uma diminuição da AUC da tadalafila. Administrar com precaução. Não há modificações da farmacocinética de substâncias que são metabolizadas pelas isoformas do citocromo CYP450, incluindo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP2C9. Dentro deste grupo, incluem-se a S-varfarina ou R-varfarina, que são substratos do citocromo CYP2C9, e a teofilina, substrato do citocromo CYP1A2. A administração simultânea com antiácidos, tais como hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio, produz redução da velocidade de absorção aparente da tadalafila, sem causar alterações em sua AUC. O aumento do pH gástrico após a administração de nizatidina não produz efeito significativo na farmacocinética da tadalafila. Até o momento, não se registraram interações pela administração com diferentes classes de fármacos anti-hipertensivos, tais como bloqueadores dos canais de cálcio (anlodipino), inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA, como enalapril), bloqueadores do receptor beta-adrenérgico (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), e bloqueadores do receptor da angiotensina II (diferentes tipos e doses, isoladamente ou em combinação com tiazidas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e/ou alfa-bloqueadores). Não há potencialização do aumento do tempo de sangramento causado por ácido acetilsalicílico. Não produz variações na pressão sanguínea induzida pela tansulosina, um agente bloqueador do receptor alfa-adrenérgico. O uso simultâneo com álcool etílico não ocasiona qualquer tipo de interação.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao fármaco, em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave, naqueles que se encontrem sob tratamento com qualquer forma de nitrato orgânico e em indivíduos com idade inferior a 18 anos.