Roflumilaste

Ações terapêuticas.

Agente contra distúrbios obstrutivos das vias respiratórias, para uso sistêmico.

Propriedades.

Mecanismo de ação: o roflumilaste é um inibidor da fosfodiestérase (PDE) 4, um agente anti-inflamatório não esteroidal, projetado para atuar tanto sobre a inflamação sistêmica como pulmonar associadas à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O mecanismo de ação é a inibição da PDE4, a principal enzima metabolizadora da adenosina monofosfato cíclico (AMPc) que se encontra em células estruturais e inflamatórias, importantes na patogênese da DPOC. Propriedades farmacocinéticas: a biodisponibilidade absoluta do roflumilaste após uma dose oral de 500 mg é de aproximadamente 80%. As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) do roflumilaste normalmente se produzem aproximadamente uma hora após ingerir a dose (em um intervalo desde 0,5 até 2 horas) em jejum. A união às proteínas plasmáticas do roflumilaste e de seu metabólito N-óxido é aproximadamente de 99% e 97%, respectivamente. O volume de distribuição de uma dose única de 500 mg do roflumilaste é aproximadamente de 2,9 l/kg. Devido a suas propriedades fisicoquímicas, o roflumilaste se distribui facilmente aos órgãos e tecidos. O roflumilaste é amplamente metabolizado através das reações de fase I (citocromo P450: CYP1A2 e 3A4) e de fase II (conjugação). O metabólito N-óxido é o metabólito mais importante observado no plasma humano, e é ativo. A área sob a curva (area under curve, AUC) plasmática do metabólito N-óxido é típicamente 10 vezes maior do que a AUC do roflumilaste. Portanto, considera-se que o metabólito N-óxido constitui a principal contribuição para a atividade inibitória total da PDE4 in vivo. Mediante ingestão de uma dose oral, as meias-vidas plasmáticas efetivas médias do roflumilaste e de seu metabólito N-óxido no plasma são aproximadamente de 17 e 30 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas constantes do roflumilaste e de seu metabólito N-óxido, com uma dose diária, são alcançadas aproximadamente após quatro dias no caso do roflumilaste e de seis dias no caso de seu metabólito N-óxido. Após a administração intravenosa ou oral do roflumilaste radiomarcado, aproximadamente 20% da radioatividade foram recuperados nas fezes e cerca de 70% na urina como metabólitos inativos.

Indicações.

Tratamento de manutenção da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave (VEMS pós-broncodilatador inferior a 50% do normal) associada a bronquite crônica em pacientes adultos com histórico de exacerbações frequentes e como terapia adicional a um tratamento broncodilatador.

Posologia.

A dose recomendada é de um comprimido de 500 mg do roflumilaste uma vez ao dia. Pode ser preciso tomar o roflumilaste durante várias semanas para alcançar seu efeito pleno. População de idade avançada (de 65 anos em diante): não requer ajuste de dose. Insuficiência renal: não requer ajuste de dose. Insuficiência hepática: os dados clínicos com o roflumilaste em pacientes com insuficiência hepática leve de classe A segundo a escala Child-Pugh não são suficientes para recomendar um ajuste de dose e por isso deve-se utilizar o roflumilaste com precaução nestes pacientes. Forma de administração: via oral. O comprimido deverá ser ingerido acompanhado de água e sempre à mesma hora. O comprimido poderá ser tomado com ou sem alimentos.

Reações adversas.

Diarreia, perda de peso, náuseas, dor abdominal, cefaleia, gastrite, vômitos, refluxo gastresofágico, dispepsia, hematoquezia e constipação. Aumento de transaminases (TGO, TGP) e CPK. Hipersensibilidade, ginecomastia, perda de apetite, insônia, ansiedade, depressão, nervosismo, tremores, vertigens, enjoos, disgeusia, palpitações, infecções do trato respiratório, "rash" cutâneo, urticária, espasmos musculares e fraqueza, mialgia, lombalgia, mal-estar, astenia e fadiga.

Precauções.

O roflumilaste é uma substância anti-inflamatória indicada para o tratamento de manutenção da DPOC grave associada a bronquite crônica em pacientes adultos com histórico de exacerbações frequentes e como terapia adicional a um tratamento broncodilatador. Não está indicado como medicamento de resgate para alívio de broncoespasmos agudos. Perda de peso: nos estudos realizados observou-se uma perda de peso mais frequente em pacientes tratados com o roflumilaste. Em pacientes com peso inferior ao normal deve-se comprovar seu peso em cada visita. Recomenda-se aos pacientes uma revisão regular do peso. Em caso de uma perda de peso clinicamente relevante e sem explicação a ingesta do roflumilaste deverá ser interrompida e ser feito o seguimento do peso do paciente. Imunodepressão: devido à falta de experiência, não se deverá iniciar o tratamento com roflumilaste ou se deverá interromper o tratamento atual com o roflumilaste no caso de pacientes com doenças imunológicas graves (por ex. , infecção por VIH, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, leucoencefalopatia multifocal progressiva), doenças infecciosas agudas e graves, pacientes oncológicos (exceto os pacientes com carcinoma de células basais), ou pacientes tratados com medicamentos imunossupressores (por ex., metotrexato, azatioprina, infliximabe, etanercepte, ou corticoides orais tomados durante tempo prolongado; exceto os corticosteroides sistêmicos de ação curta). A experiência em pacientes com infecções latentes como tuberculose, infecção viral por herpes e herpes-zóster é limitada. Insuficiência cardíaca: seu uso em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (grados 3 e 4 segundo a NYHA) não foi estudado e, portanto, não se recomenda o tratamento neste tipo de pacientes. Transtornos psiquiátricos: o uso do roflumilaste está associado com um aumento do risco de manifestação de transtornos psiquiátricos tais como insônia, ansiedade, nervosismo e depressão. Nos ensaios clínicos observou-se em casos raros ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio levado a termo. Portanto, devem-se avaliar cuidadosamente os benefícios e riscos de iniciar ou continuar o tratamento com o roflumilaste no caso de os pacientes informarem sobre algum destes sintomas psiquiátricos existentes ou prévios ao tratamento, ou no caso de tratamentos concomitantes com outros medicamentos com possibilidades de causar alterações psiquiátricas esperadas. Recomenda-se instruir os pacientes a notificarem a seus clínicos sobre qualquer alteração no comportamento ou no humor e sobre qualquer ideação ou comportamento suicida. Por outro lado, o roflumilaste não está recomendado em pacientes com histórico de depressão associado a ideação ou comportamento suicida. Intolerância persistente: ainda que as reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e dor de cabeça se produzam principalmente durante as primeiras semanas de tratamento, na maioria dos casos resolvem-se com a continuação do mesmo. Caso chegue a observar-se uma intolerância persistente, o tratamento com o roflumilaste deverá ser reavaliado. Teofilina: não existem dados clínicos que respaldem o tratamento concomitante com teofilina em terapia de manutenção. Portanto, não se recomenda o tratamento concomitante com a teofilina. Intolerância à lactose: este medicamento contém lactose. Os pacientes com intolerância hereditária a galactose, insuficiência de lactase Lapp (insuficiência observada em certas populações da Laponia) ou mal-absorção de glicose ou galactose, não devem tomar este medicamento. Gravidez: os dados sobre o uso do roflumilaste em mulheres grávidas são limitados. Os estudos realizados em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não se recomenda utilizar o roflumilaste durante a gravidez nem em mulheres com possibilidade de engravidar que não estejam utilizando contraceptivos. Amamentação: os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram a eliminação do roflumilaste ou seus metabólitos no leite. Não se pode descartar um risco para o lactente, razão pela qual não se deverá usar o roflumilaste durante a amamentação.

Interações.

O passo principal do metabolismo do roflumilaste é sua N-oxidação dando origem ao roflumilaste-N-óxido mediante o CYP3A4 e o CYP1A2. Ambos, o roflumilaste e o roflumilaste-N-óxido possuem atividade intrínseca inibitória da fosfodiestérase 4 (PDE4). Portanto, mediante a administração do roflumilaste, considera-se que a inibição total de PDE4 representa o efeito combinado do roflumilaste e do roflumilaste-N-óxido. Estudos clínicos de interação com os inibidores de CYP3A4 eritromicina e cetoconazol mostraram um aumento de cerca de 9% na atividade inibitória total do PDE4 (ou seja, a exposição total ao roflumilaste e o roflumilaste-N-óxido). Estudos de interação com o inibidor de CYP1A2, fluvoxamina e inibidores duais da CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina mostraram aumentos da atividade inibitória total da PDE4 da ordem de 59%, 25% e 47%, respectivamente. A combinação do roflumilaste com estas substâncias ativas pode levar a um aumento da exposição e a uma intolerância persistente. Neste caso o tratamento com o roflumilaste deverá ser reavaliado. A administração de rifampicina, indutora da enzima citocromo P450, causou uma redução de aproximadamente 60% da atividade inibitória total da PDE4. Portanto, o uso de indutores potentes do citocromo P450 (por ex., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não foram observadas interações com salbutamol, formoterol, budesonida por via inalada, nem com montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafila, nem midazolam por via oral. A coadministração com um antiácido (combinações de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou a absorção ou a farmacocinética do roflumilaste nem de seu metabólito N-óxido.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao roflumilaste ou a algum de seus excipientes. Insuficiência hepática moderada ou grave (classe B ou C segundo a escala Child-Pugh).

Medicamentos que tem Roflumilaste