Ribavirina

Ações terapêuticas.

Antiviral.

Propriedades.

Trata-se de um análogo sintético de nucleosídeos com atividade in vitro contra vírus de RNA e de DNA. O preciso mecanismo pelo qual, em combinação com interferon alfa-2b, a ribavirina exerce seus efeitos sobre o vírus da hepatite C (VHC) é, até o presente desconhecido, porém sabe-se que não é eficaz quando administrado em forma de monoterapia. A ribavirina é rapidamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é de 45% a 65% em razão do metabolismo de primeira passagem (eliminação pré-sistêmica), e este fenômeno aumenta com a administração conjunta de alimentos com alto teor de gordura. A ribavirina não se liga a proteínas plasmáticas e após doses repetidas acumula-se amplamente no plasma. Apresenta elevada variabilidade farmacocinética tanto intraindividual como interindividual, a qual pode ser devida à extensa eliminação pré-sistêmica e a sua transferência dentro e fora do compartimento sanguíneo. A ribavirina possui duas vias metabólicas, uma via de fosforilação reversível e outra via de degradação, que implica na desribosilação e hidrólise da amida para dar origem a um metabólito carboxiácido triazólico. Tanto a ribavirina como seus metabólitos triazol-carboxamida e triazol-ácido carboxílico são eliminados principalmente por via renal e, em menor proporção, pela via fecal.

Indicações.

Em combinação com o interferona alfa-2b, para pacientes adultos com hepatite C crônica que tenham respondido previamente (com normalização da ALT no final do tratamento) ao tratamento com interferon alfa, porém que tenham recidivado posteriormente. Hepatite C crônica comprovada histologicamente, que não tenha sido tratada previamente, sem descompensação hepática, com elevação da ALT, que seja positiva para o RNA do vírus da hepatite C sérica e que apresente fibrose ou uma alta atividade inflamatória.

Posologia.

A dose recomendada, por via oral, é 1.000 mg (pacientes com peso inferior ou igual a 75 kg) até 1.200 mg (pacientes com peso superior a 75 kg) ao dia, divididos em duas tomadas, juntamente com a alimentação (pela manhã e à noite), em combinação com uma solução injetável de interferona alfa-2b, de administração subcutânea, em dose de 3MUI três vezes por semana (em dias alternados). Não está estabelecida uma duração ótima para o tratamento; não obstante, recomenda-se administrar ribavarina durante um período de 24 semanas, ao cabo do qual deve-se continuar a administração por outras 24 semanas naqueles pacientes que apresentem negativação da reação para o RNA do VHC. Pacientes com histórico de doença cardiovascular: é necessário realizar uma redução permanente de ribavarina e de interferona alfa-2b caso os valores de hemoglobina caiam em ≥ 12 g/dl durante um período de 4 semanas. Se a hemoglobina permanecer abaixo de 12 g/dl após 4 semanas de tratamento com doses reduzidas, o paciente deverá suspender os fármacos. Pacientes com disfunção renal: valores de clearance de creatinina inferiores a 50 ml/min não deverão receber ribavarina. Se a creatinina sérica aumentar a valores acima de 2 mg/dl o tratamento deve ser suspenso. Pacientes com disfunção hepática: não é necessário ajustar a dose.

Superdosagem.

Nos ensaios clínicos com ribavirina usada em combinação com interferona alfa-2b, a superdose máxima registrada ocorreu com uma dose total de 10 g de ribavirina (50 cápsulas de 200 mg) e 39MUI de interferona alfa-2b (13 injeções subcutâneas de 3MUI cada uma), tomada por um paciente em um dia, em uma tentativa de suicídio. O paciente foi observado 2 dias em centro de tratamento intensivo, sem que durante esse tempo ocorressem efeitos adversos em função de superdose.

Reações adversas.

Distúrbios no ponto de injeção: inflamação 8%, reação 5%. Sistema nervoso autônomo: secura de boca 7%, aumento de sudoração 8%. Organismo em geral: astenia 21%, dores no peito 7%, fadiga 54%, febre 34%, cefaleia 55%, sintomas pseudogripais 24%, mal-estar geral 7%, calafrios 29%, dor no quadrante superior direito 7%, perda de peso 14%. Sistema nervoso central/periférico: enjoo 15%, parestesias 5%. Aparelho gastrintestinal: dores abdominais 13%, anorexia 22%, diarreia 16%, dispepsia 11%, náuseas 34%, vômitos 7%. Aparelho musculoesquelético: artralgias 25%, dores musculoesqueléticas 18%, mialgias 44%. Tanstornos psiquiátricos: agitação 5%, ansiedade 12%, diminuição da concentração 11%, depressão 29%, labilidade emocional 8%, insônia 35%, irritabilidade 25%, nervosismo 4%, sonolência 4%. Alterações em nível de hemácias: anemia 15%, distúrbios dos mecanismos de defesa: infecção viral 6%. Aparelho respiratório: tosse 9%, dispneia 13%, faringite 11%, rinite 6%. Pele e anexos: alopecia 29%, prurido 21%, erupções cutâneas 19%, pele seca 12%. Sentidos especiais: outros transtornos: alterações do paladar 5%, visão turva 2%. Distúrbios em nível de leucócitos e no sistema nervoso reticuloendotelias (SER): neutropenia 9%.

Precauções.

Função renal: a farmacocinética da ribavarina após dose única foi alterada (evidenciando-se aumento da área sob a curva contração x tempo e da Cmáx) nos pacientes com disfunção renal, em comparação com os indivíduos controle (clearance de creatinina > 90ml/minuto). Este fato parece ser devido a uma redução da depuração aparente naqueles pacientes. As concentrações de ribavirina permanecem essencialmente invariáveis durante hemodiálise. Função hepática: a farmacocinética após dose única é similar nos pacientes com disfunção hepática discreta, moderada ou grave (classes A, B ou C de Child-Pugh) e nos controles sadios. Paciente com idade avançada (≥ 65 de idade): não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas em indivíduos nessa faixa etária. Não obstante, em um estudo de farmacocinética populacional, a idade não constitui fator chave na cinética da ribavirina, mas sim a função renal. Pacientes com idade inferior a 18 anos: não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas em pacientes nesse grupo etário. De acordo com os resultados de ensaios clínicos, a utilização do fármaco em monoterapia não é eficaz, requerendo a combinação com interferona alfa-2b. Risco teratogênico: a ribavirina não deve ser utilizada em mulheres grávidas. Caso ocorra gravidez durante o tratamento ou nos 4 meses seguintes à interrupção do tratamento, a paciente deverá ser alertada quanto ao importante risco teratogênico da ribavarina para o feto. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras femininas: especial precaução deverá ser tomada para evitar a gravidez das parceiras dos pacientes homens que estejam recebendo ribavirina, pois esta acumula-se no interior das células e é eliminada do organismo muito lentamente. Em estudos realizados com animais, a ribavirina causou alterações em espermatozoides em doses inferiores à dose clínica. Não se sabe se a ribavirina contida no espermatozoide exercerá seus conhecidos efeitos teratogênicos por ocasião da fertilização do óvulo. Consequentemente, deve-se recomendar aos pacientes homens e suas parceiras femininas em idade fértil que utilizem, cada um, método contraceptivo eficaz durante o tratamento com ribavirina e durante sete meses após o término do tratamento. Carcinogenicidade: a ribavirina mostrou ser mutagênica em alguns ensaios in vivo e in vitro sobre genotoxicidade. Além disto, não se pode excluir um potencial efeito carcinogênico do fármaco. Hemólise: nos ensaios clínicos, observou-se diminuição dos níveis de hemoglobina até < 10g/dl em até cerca de 14% dos pacientes tratados com ribavirina em combinação com interferona alfa-2b. Cardiovascular: os pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e/ou transtornos arrítmicos prévios ou atuais deverão ser observados cuidadosamente. Nos pacientes com distúrbios preexistentes recomenda-se tomada de eletrocardiogramas antes e durante o curso do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) em geral respondem ao tratamento convencional, porém podem requerer a suspensão do tratamento. Hipersensibilidade aguda: caso haja manifestação de uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), a administração deve ser suspensa de imediato, instaurando-se o tratamento médico adequado. As erupções cutâneas transitórias não requerem interrupção do tratamento. Função hepática: todo paciente que, durante o tratamento, desenvolva uma anomalia significativa nas provas de função hepática deverá ser controlado rigorosamente. O tratamento combinado deve ser suspenso se os sinais e sintomas progredirem. Febre: embora a febre possa estar associada com a síndrome pseudogripal que tem sido relatada com frequência durante o tratamento com interferona, caso seja persistente, outras causas de febre deverão ser descartadas. Psiquiatria e Sistema Nervoso Central (SNC): se o paciente desenvolve distúrbios psiquiátricos ou depressão, recomenda-se ser controlado rigorosamente pelo médico que prescreveu o tratamento. Nos pacientes que manifestem anormalidades tireoidianas durante o tratamento, este deverá ser suspenso, caso a função tireóidea não possa ser controlada através de medicamentos. Provas de laboratório: antes do início do tratamento, deverão ser realizadas provas hematológicas (hemograma completo com contagem diferencial, contagem de plaquetas, determinação de eletrólitos, creatinina sérica, provas funcionais hepáticas, ácido úrico) em todos os pacientes. Os valores basais aceitáveis que podem ser considerados como referência antes do início do tratamento com ribavirina e interferona alfa-2b são: hemoglobina ≥ 12 g/dl (mulheres); ≥ 13 g/dl (homens). Plaquetas ≥ 100.000/mm3. Contagem de neutrófilos: ≥ 1.500/mm3. Os níveis de TSH deverão encontrar-se dentro dos limites normais. Os exames laboratoriais deverão ser realizados na segunda e quarta semanas de tratamento e, a partir de então, de maneira periódica conforme indique a clínica. Dado que o ácido úrico pode apresentar-se elevado nos pacientes submetidos a tratamento com ribavirina em decorrência da hemólise, nos pacientes predispostos especial vigilância deverá ser realizada quanto à possibilidade de desenvolvimento de um quadro de gota. Lactação: não se sabe se a ribarivina é eliminada no leite humano. Tendo em vista o potencial de realizações adversas nos lactentes, a amamentação deverá ser interrompida antes do início do tratamento. Dados pré-clínicos sobre segurança: em todas as espécies animais nas quais foram realizados estudos, a ribavirina mostrou-se embriotóxica, ou teratogênica, ou ambas, com doses muito abaixo da dose recomendada para seres humanos. Evidenciaram-se malformações de crânio, pálato, olhos, mandíbula, membros, esqueleto e trato gastrintestinal. A incidência e a gravidade dos efeitos teratogênicos aumentaram com o aumento da dose do fármaco. A sobrevida dos fetos e das crias sofreu redução. Os eritrócitos constituem o alvo primário da toxicidade causada pela ribavirina nos estudos em animais. Pouco após o começo do tratamento desenvolve-se anemia, que entretanto é rapidamente reversível com sua suspensão. Nos estudos de três e seis meses de duração realizados em camundongos para investigar os eventuais efeitos produzidos pela ribavirina no testículo e em espermatozoides, manifestaram-se alterações destas células com doses de 15 mg/kg ou superiores. No animal, estas doses provocaram exposições sistêmicas muito menores que aquela alcançada no ser humano com a dose terapêutica. Ao cessar o tratamento, ocorreu desaparecimento praticamente total da toxicidade testicular induzida pela ribavirina em 1 ou 2 ciclos da espermatogênese. Os estudos de genotoxicidade demonstraram que a ribavirina exerce certa atividade genotóxica. A ribavirina mostrou-se ativa no ensaio de transformação in vitro Balb/3T3. Observou-se atividade genotóxica no ensaio do linfoma no camundongo, e com doses de 20 mg/kg a 200 mg/kg no ensaio de micronúcleos no camundongo. Um ensaio letal dominante no rato revelou-se negativo, o que indica que se houver mutações no rato, estas não são transmitidas através dos gametas masculinos. Os estudos indicaram que a ribavirina não demonstrou ser oncogênica no camundongo com doses orais de até 70 mg/kg ao dia administrados através de sonda, nem no rato com doses orais de até 40 mg/kg ao dia, administrados por sonda. Estas doses causaram níveis de exposição sistêmica menores que a exposição terapêutica sistêmica no ser humano (aproximadamente de uma vez no camundongo e de um décimo no rato). Em um estudo de carcinogenicidade no rato que cumpria boas práticas de laboratório, a incidência de adenoma de tireoide aumentou nas fêmeas submetidas a doses altas (40 mg/kg ao dia), porém esta diferença provavelmente deveu-se a sua taxa de sobrevida aumentada. Portanto, a partir destes estudos não é possível concluir sobre o potencial risco carcinogênico em seres humanos. Ribavirina com interferona alfa-2b: a administração de ribavirina e interferona alfa-2b em combinação em macacos não produziu qualquer toxicidade inesperada. A principal alteração relacionada com tratamento foi uma anemia de grau leve a moderada e reversível, com gravidade maior do que aquela produzida por cada princípio ativo separadamente.

Interações.

A ribavirina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450, nem as inibe. Os estudos de toxicidade não mostraram qualquer evidência de que a ribavirina cause indução das enzimas hepáticas. Portanto, o potencial de interações fundamentadas nas enzimas do citocromo P450 é mínimo. Não foram realizados estudos de interação entre ribavirina e outros medicamentos, com exceção do interferona a-2b e antiácidos. Antiácidos: a biodisponibilidade de 600 mg de ribavirina foi diminuída pela administração conjunta com um antiácido que contenha alumínio, magnésio e simeticona; a área sob a curva concentração x tempo diminuiu em cerca de 14%. É plausível que a diminuição da biodisponibilidade observada neste estudo fosse devida a um retardo no trânsito da ribavirina ou a uma modificação do pH. Esta interação não é considerada clinicamente relevante. Análogos dos nucleosídeos: in vitro, a ribavirina demonstrou ser capaz de inibir a fosforilação da zidovudina e da estavudina. O significado clínico destes achados é desconhecido, embora surgiu a possibilidade de que o emprego concomitante de ribavirina com zidovudina ou estavudina possa resultar em aumento da viremia plasmática do HIV por perda da eficácia da zidovudina e da estavudina. Consequentemente, nos pacientes sob o tratamento com ribavirina de modo concomitante com quaisquer destes dois agentes, recomenda-se vigilância rigorosa dos níveis plasmáticos do RNA do HIV. Se houver aumento dos níveis do RNA do HIV, deve-se avaliar a relação risco/benefício do emprego de ribavirina concomitantemente com inibidores da transcriptase reversa. Qualquer potencial de interações pode persistir até 2 meses (5 meias-vidas da ribavirina) após a interrupção do tratamento com ribavirina em virtude de sua prolongada meia-vida. Não existe evidência de interações com inibidores de transcriptase reversa de tipo não-nucleosídeo ou com os inibidores de protease. Portanto, nos pacientes com co-infecção por HIV e o vírus de hepatite C (VHC) pode-se administar ribavirina conjuntamente com estes agentes. Resultados laboratoriais: nos ensaios clínicos de ribavirina com interferona a-2b, a maioria dos casos dos valores anômalos de laboratório foram controlados através de modificações da dose. A maior parte dos casos de anemia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia e trombocitopenia foi de grau discreto (critério da OMS). Ocorreram alterações da função tireóidea (alterações dos valores de TSH) que necessitaram intervenção clínica em 3% dos pacientes sem distúrbios tiroidianos prévios. Observou-se uma elevação dos valores de ácido úrico e bilirrubina indireta associada com a hemólise em alguns pacientes tratados com ribavirina usada em combinação com interferona a-2b, porém os valores retornaram aos níveis basais ao cabo de 4 semanas após a finalização do tratamento. Desses pacientes que apresentaram elevação dos níveis de ácido úrico, apenas dois pacientes submetidos ao tratamento combinado desenvolveram gota clínica, que não requereu modificação ou suspensão do tratamento.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao fármaco, gravidez, histórico de doença cardíaca grave preexistente (incluindo cardiopatia instável ou não-controlada, nos seis meses anteriores), hemoglobinopatias tais como talassemia, anemia de células falciformes, estados patológicos debilitantes graves (insuficiência renal crônica ou um clearance de creatinina < 50ml/min), existência ou histórico de processo psiquiátrico grave, disfunção hepática grave ou cirrose hepática descompensada, hepatite autoimune, ou histórico de doença autoimune e doença tireóidea preexistente, salvo quando seu controle possa ser feito com tratamento convencional.