Raltitrexede

Ações terapêuticas.

Antineoplásico. Antimetabólito.

Propriedades.

Trata-se de um antimetabólito análogo dos folatos, que possui ação inibitória sobre a enzima timidilato sintetase, bloqueando de modo direto a conversão da TDP (timidina difosfato) em TTP (timidina trifosfato), com consequente bloqueio da síntese de DNA e produção de morte celular. A penetração da molécula do fármaco na célula é realizada por meio de um transportador de folato reduzido. Uma vez no citoplasma, o raltitrexide sofre a adição de uma cadeia de poliglutamato por ação da enzima folil-poliglutamato sintetase. Esta modificação impede sua saída da célula e incrementa sua afinidade pela timidilato sintetase, aumentando assim a duração da inibição da síntese do DNA.

Indicações.

Neoplasia colorretal avançada.

Posologia.

3 mg/m² de superfície corporal, por via intravenosa, em uma única infusão de volume total não maior do que 50 ml a 250 ml, podendo ser dissolvida em solução fisiológica de cloreto de sódio ou solução de dextrose a 5%. Devem evitar-se doses maiores dado o aumento da toxicidade, com risco de êxito letal. Caso a tolerância ao fármaco seja boa, o tratamento pode ser repetido a cada 3 semanas. Na eventualidade de aparição de efeitos adversos, deve-se esperar a resolução dos sintomas antes de uma nova administração; em alguns casos a dose deve ser reduzida em cerca de 25% (pacientes que apresentem toxicidade hematológica grau 3 da OMS <196> com trombocitopenia e neutropenia <196>, ou pacientes que apresentem toxicidade gastrintestinal grau 2 da OMS <196> com diarreia ou mucosite), ou em cerca de 50% (pacientes que apresentem toxicidade hematológica grau 4 da OMS <196> com trombocitopenia e neutropenia), ou suspender de modo definitivo em pacientes que apresentem toxicidade gastrintestinal grau 4 da OMS <196> com diarreia ou mucosite <196> ou toxicidade hematológica grau 4 da OMS associada com toxicidade gastrintestinal grau 3 da OMS. A dose deve ser modificada em pacientes com alteração renal, do seguinte modo: se a depuração de creatinina é superior a 35 ml/min, a dose recomendada é de 3 mg/m² com um intervalo de 3 semanas entre cada dose; se a depuração de creatinina é de 55 ml/min a 65 ml/min, a dose recomendada é de 2,25 mg/m² com um intervalo de 4 semanas entre cada dose; se a depuração de creatinina é de 25 ml/min a 54 ml/min, a dose recomendada é de 1,5 mg/m² com um intervalo de 4 semanas entre cada dose; finalmente, se a depuração de creatinina for inferior a 25 ml/min, não deve ser administrada.

Superdosagem.

Não há experiência clínica a este respeito, porém esperam-se manifestações graves dos efeitos adversos do fármaco, especialmente toxicidade intestinal e hematológica. O tratamento da superdose deve ser sintomático, podendo ser útil a administração de ácido folínico (leucovorina) com antídoto.

Reações adversas.

Sistema gastrintestinal: náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, mucosite, estomatites, úlceras bucais, dispepsia, constipação. Sistema hematopoético: leucopenia, anemia, trombocitopenia. Outras: aumento das transaminases hepáticas e da fosfatase alcalina, perda de peso, desidratação, edema periférico, artralgia, hipertonia, erupções, pruridos, alopécia, sudoração, alteração do paladar, conjuntivite, astenia (42%), febre (20%), dores abdominais, cefaleias, celulite, infecção sistêmica.

Precauções.

Recomenda-se administrar com cautela a pacientes com antecedentes de depressão da medula óssea ou que tenham recebido tratamento mielossupressor. Não administrar a pacientes com leucopenia (inferior a 4.000/mm³), com contagem de neutrófilos superior a 2.000/mm³ e de plaquetas superior a 100.000/mm³). Evitar a administração a pacientes com enfermidade hepática grave. Reajustar a dose em pacientes com disfunção renal. Suspender a administração da dose seguinte programada caso se apresente toxicidade hematológica (monitorar a evolução destes pacientes com exames hematológicos semanais). A readministração do fármaco após desaparição dos efeitos adversos deve ser realizada conforme o esquema proposto no item Dose. O raltitrexede provoca embriotoxicidade e fetotoxicidade em animais de laboratório; observou-se também esterilidade masculina transitória, sem ocorrência de efeitos mutagênicos ou carcinogênicos. Não deve ser administrada a mulheres grávidas ou durante a lactação.

Interações.

Deve evitar-se a administração prévia imediata e posterior de medicamentos que contenham ácido folínico (leucovorina), ácido fólico e seus derivados, e preparados multivitamínicos, devido ao risco de redução ou perda da eficácia do fármaco (antagonismo do efeito depletor de folatos).

Contraindicações.

Gravidez, lactação, pacientes com depressão da medula óssea. Hipersensibilidade ao raltitrexede.