Miglustate

Ações terapêuticas.

Inibidor enzimático.

Propriedades.

A doença de Gaucher tipo 1 é causada por uma deficiência funcional da enzima glicocerebrosidase que medeia a degradação da glicoesfingolipídeo glicosilceramida. A falta de degradação de glicosilceramida faz com que esta substância se acumule nos lisossomas dos macrófagos, produzindo uma patologia sistêmica. Os macrófagos carregados encontram-se em fígado, baço, medula óssea e ocasionalmente em pulmões, rins e intestino. Consequências hematológicas secundárias incluem anemia grave, trombocitopenia e progressiva hepatoesplenomegalia. As alterações ósseas incluem osteonecrose e osteopenia com fraturas secundárias. O miglustate atua como um inibidor competitivo e reversível da enzima glicosilceramida-sintetase (enzima inicialmente envolvida na síntese da maioria dos glicoesfingolipídeos). Em razão da sua ação diminuindo a quantidade de substrato (glicoesfingolipídeos), a enzima glicocerebrosidase opera mais eficientemente (terapia de redução de substrato). A ingesta de alimentos não modifica de forma significativa sua biodisponibilidade. O miglustate não se une a proteínas plasmáticas e sua principal via de eliminação é a renal na forma inalterada.

Indicações.

O miglustate está indicado para pacientes com intolerância à terapia de substituição enzimática. Doença de Gaucher (tipo 1, leve a moderada).

Posologia.

Dose usual: via oral, 100 mg até três vezes ao dia. Em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina 50-70ml/min/1,73m²), a dose recomendada é 100 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com comprometimento renal moderado (depuração de creatinina 30-50ml/min/1,73m²) a dose recomendada é 100 mg ao dia. Recomenda-se não usar em pacientes com grave comprometimento renal (depuração de creatinina < 30ml/min/1,73m²).

Superdosagem.

Até o momento não há registro de casos de superdosagem.

Reações adversas.

As principais reações adversas incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, vômitos, anorexia, dispepsia, diminuição do peso corporal, cefaleia, vertigens, cãibras, parestesias, reações alérgicas, alterações visuais, trombocitopenia e alterações menstruais.

Precauções.

Os pacientes tratados apresentam diarreia e emagrecimento. A diarreia desenvolve-se como consequência do efeito inibitório do miglustate sobre a atividade da enzima dissacaridase (diarreia osmótica). A perda de peso poderia estar relacionada com a diarreia ou com alterações gastrintestinais associadas, uma diminuição da ingesta de alimentos ou uma combinação destes fatores. Devido a isto, recomenda-se aos pacientes que diminuam a ingesta de alimentos ricos em carboidratos. Estudos histológicos de cérebros de animais tratados mostraram a existência de mineralização vascular e necrose da substância branca. Além disto, outros sinais de toxicidade detectados incluem necrose gastrintestinal e hemorragias. Até o presente não foram realizados estudos de longo prazo para avaliação de seu potencial carcinogênico. O miglustate não se mostrou mutagênico ou clastogênico em ensaios in vitro e in vivo. Em pacientes com idade superior a 65 anos, recomenda-se iniciar o tratamento com doses baixas. Sua segurança e eficácia não foram avaliadas em pacientes menores de 18 anos.

Interações.

Como o miglustate não inibe nem induz enzimas do sistema do citocromo P450, não é possível haver interação com substâncias substrato destas enzimas. A administração concomitante com imiglucerase produz uma diminuição da concentração plasmática de miglustate e uma menor eliminação de imiglucerase. Não obstante, estes dados não são conclusivos, devido ao reduzido número de pacientes envolvidos no estudo de interação medicamentosa entre estas duas substâncias.

Contraindicações.

Hipersensibilidade à substância. Insuficiência renal grave. Gravidez e amamentação.