Dienogeste + valerato de estradiol

Ações terapêuticas.

Contraceptivo hormonal de uso sistêmico.

Propriedades.

Ação farmacológica: o dienogeste é um progestágeno sintético derivado da 19-nortestosterona. Possui intensa atividade progestágena e ação antiandrogênica, sem evidência de efeitos mineralocorticoide ou glicocorticoide. O valerato de estradiol é um estrógeno, um profármaco do 17b -estradiol humano natural, e apresenta as propriedades básicas deste último: inibe a secreção do hormônio foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). A consequência é o não crescimento do folículo no ovário. Além disto, aumenta a produção de muco cervical e reduz sua viscosidade, induz o crescimento de dutos lactíferos e inibe a lactação. Farmacocinética: o dienogeste é rapidamente absorvido por via oral, obtendo-se um pico plasmático (C_máx) aproximadamente 2,5 horas (T_máx) após a tomada. Possui uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 96% por via oral. No soro, o dienogeste circula em cerca de 90% unido à albumina de maneira inespecífica, e cerca de 10% o faz em forma livre. O dienogeste não se une a proteínas de transporte específicas, como a SHBG ("sex hormone binding globulin", globulina transportadora de hormônios sexuais) ou CBG ("corticosteroid binding globulin", globulina transportadora de corticosteroides), e tem um volume de distribuição aparente de 37-45 litros. A meia-vida do dienogeste é de 9 horas, sendo biotransformado no fígado, pelo CYP3A4, de forma quase completa pelas vias do metabolismo dos esteroides. O dienogeste é eliminado predominantemente por via urinária e também com as fezes. A forma não modificada é eliminada por via renal em quantidades mínimas. A absorção do valerato de estradiol é completa. O fármaco sofre hidrólise a estradiol e ácido valérico durante sua absorção através da mucosa intestinal ou na primeira passagem hepática. Este evento origina estradiol e seus metabólitos estrona e estriol. A concentração sérica máxima se alcança entre 1,5 e 12 horas. O ácido valérico sofre um metabolismo muito rápido. O estradiol sofre um extenso efeito de primeira passagem, e se metaboliza na mucosa gastrintestinal. A estrona, o sulfato de estrona e o glicuronídeo de estrona. No soro, cerca de 38% do estradiol ligam-se à SHBG (globulina transportadora de hormônios sexuais); aproximadamente 60% à albumina, e em torno de 2-3% circulam na forma livre. O estradiol circulante tem uma meia-vida plasmática de 90 minutos aproximadamente. Não obstante, a meia-vida terminal do estradiol após a administração por via oral está dentro do intervalo de 13 a 20 horas. A eliminação do estradiol e seus metabólitos é principalmente urinária, e aproximadamente 10% são eliminados nas fezes.

Indicações.

Contracepção hormonal.

Posologia.

As doses dos fármacos contidas nos comprimidos variam entre 1-3 mg de valerato de estradiol e 2-3 mg de dienogeste. Os comprimidos devem tomar-se na ordem indicada na embalagem, em cada dia aproximadamente à mesma hora, com um pouco de líquido se necessário. A tomada dos comprimidos é contínua. Deve-se ingerir um comprimido diariamente durante 28 dias consecutivos. Cada nova embalagem deve ser iniciada no dia seguinte após terminar o último comprimido da embalagem-calendário anterior.

Reações adversas.

Infecções: infecção fúngica, candidíase vaginal, infecção vaginal. Transtornos do metabolismo e da nutrição: aumento do apetite, hipertrigliceridemia. Transtornos psiquiátricos: depressão/humor depressivo, diminuição da libido, transtorno mental, alterações do humor. Transtornos do sistema nervoso: cefaleia (inclusive cefaleia tensional); enjoo, diminuição da atenção, parestesia, vertigens. Transtornos oculares: intolerância às lentes de contato. Transtornos vasculares: hipertensão, enxaqueca (inclui enxaqueca com aura e sem aura), sangramento de veias varicosas, sensação de sufocamento, hipotensão, dor venosa, inflamação venosa, trombose, embolias, ritmo cardíaco acelerado, hematomas, alteração da circulação cerebral, anemia, edemas. Transtornos gastrintestinais: dores abdominais (incluindo distensão abdominal); diarreia, náuseas, vômitos, tumores hepáticos. Transtornos hepatobiliares: aumento da alanina aminotransferase, hiperplasia nodular focal do fígado. Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: acne, alopecia, prurido (inclui prurido generalizado e exantema prurítico), exantema (incluindo exantema macular). Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dores nas costas, espasmos musculares, sensação de peso. Transtornos do aparelho reprodutor e da mama: amenorreia, desconforto nas mamas (incluindo dor mamária, transtorno e dor de mamilos), dismenorreia, metrorragia (sangramento intermenstrual, inclui menstruação irregular); aumento de tamanho da mama, massa mamária, displasia cervical, metrorragia funcional, dispareunia, doença fibrocística da mama, menorragia, transtornos menstruais, cistos ovarianos, dores pélvicas, síndrome pré-menstrual, leiomioma uterino, espasmo uterino, secreção vaginal, secura vulvovaginal. Transtornos do sangue e do sistema linfático: linfadenopatia. Transtornos gerais e alterações no sítio da administração: irritabilidade, edema, angina de peito, fadiga, mal-estar. Outros: aumento de peso; diminuição de peso. A frequência do diagnóstico de câncer de mama é levemente maior em usuárias do preparado combinado para a contracepção oral. Como em mulheres com idade inferior a 40 anos o câncer de mama é pouco frequente, o risco de manifestar-se câncer de mama é reduzido em relação ao risco geral.

Precauções.

Esta combinação não deve ser administrada durante a gravidez, razão pela qual deve excluir-se diagnóstico de gravidez antes de começar a tomá-la. Caso ocorra gravidez durante a tomada destes fármacos, a tomada do medicamento deve ser imediatamente suspensa. Demonstrou-se associação do uso de contraceptivos hormonais com um maior risco de patologia tromboembólica venosa e arterial. Este risco pode ser aumentado devido a fatores adicionais: pacientes fumantes, hipertensão arterial, disfunção da coagulação ou transtornos do metabolismo dos lipídios, obesidade, varizes, predisposição a fenômenos tromboembólicos periféricos e centrais. Deve-se pesquisar cuidadosamente a existência de algum destes fatores antes de iniciar o tratamento. Se o uso deve ser feito em presença de uma afecção hepática, recomenda-se respeitar intervalo de 6 meses antes de iniciar a administração de contraceptivos. As mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares de tal transtorno podem apresentar maior risco de pancreatite quando fazem uso de contraceptivos hormonais. No caso de fumantes que utilizam hormônios como método preventivo da gravidez, existe maior risco de apresentarem angiopatias, que podem chegar a ser de gravidade (por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia). O risco aumenta com a idade e o consumo de cigarros. Em consequência, as pacientes com idade superior a 30 anos que utilizam hormônios para evitar a gravidez deveriam ser estimuladas a parar de fumar. Dado que os esteroides sexuais e seus metabólitos passam para o leite materno, as mães lactantes devem abster-se de fazer uso de contraceptivos hormonais. Além disso, deve-se levar em consideração que as combinações de estrógeno-progestágeno contribuem para uma diminuição da amamentação.

Interações.

Pode ocorrer aumento da depuração dos hormônios sexuais devido a interações com fármacos que induzem as enzimas microssômicas hepáticas, como por exemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, medicamentos para o tratamento do HIV/AIDS (por exemplo, ritonavir e/ou nevirapina), griseofulvina e produtos que contenham Hypericum perforatum (erva-de-São-João). Em geral, a indução enzimática máxima se apresenta após 2-3 semanas, embora possa manter-se pelo menos até 4 semanas posteriores à suspensão do tratamento. As mulheres tratadas durante períodos curtos de até uma semana, com qualquer dos grupos de medicamentos previamente mencionados, ou com os princípios ativos individuais, temporariamente deverão usar um método contraceptivo de barreira adicional ao contraceptivo hormonal, ou seja enquanto continue a administração concomitante dos medicamentos, e durante os 14 dias posteriores à suspensão dos mesmos (no caso das mulheres tratadas com rifampicina, este período deverá ser estendido até os 28 dias posteriores a sua suspensão). Recomenda-se que as mulheres tratadas em forma crônica com princípios ativos indutores das enzimas hepáticas, usem outro método contraceptivo confiável, não hormonal. Os inibidores enzimáticos conhecidos do CYP3A4, como a cimetidina, os antimicóticos azólicos, o verapamil, os macrolídios, os antidepressivos, o diltiazem e o suco de pomelo podem aumentar os níveis plasmáticos do dienogeste. Também houve relatos de falhas de contracepção no uso simultâneo de antibióticos como penicilinas e as tetraciclinas; o mecanismo desta interação não foi esclarecido.

Contraindicações.

Não se devem empregar contraceptivos orais combinados em presença de qualquer das situações mencionadas a seguir. O uso do medicamento deve ser imediatamente suspenso caso ocorra qualquer uma delas pela primeira vez durante o seu uso. Presença ou antecedentes de episódios trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos (por ex., trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto do miocárdio) ou de um acidente vascular cerebral. Presença ou antecedentes de patologias que predispõem a uma trombose (por ex., episódio isquêmico transitório, angina de peito). Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais. Diabetes mellitus com comprometimento vascular. A presença de um ou de múltiplos fatores de risco grave(s) de trombose arterial ou venosa também pode constituir contraindicação. Presença ou antecedentes de pancreatite caso haja associação com hipertrigliceridemia grave. Presença ou antecedentes de doença hepática grave, na eventualidade de os valores da função hepática não hajam retornado à normalidade. Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos). Tumores malignos, conhecidos ou suspeitos, influenciados por esteroides sexuais (por ex., dos órgãos genitais ou das mamas). Hemorragia vaginal de causa desconhecida. Gravidez conhecida ou suspeita. Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes.