ZABRUX

ZODIAC

CÁPSULA DURA 100MG

temozolomida

Antineoplásico.

Apresentações.

Cápsula dura
- 20 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
- 100 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
-250 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS.

Composição.

Zabrux® 20 mg:
Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 100 mg:
Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 250 mg:
Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
As cápsulas de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Zabrux® é indicado no tratamento de pacientes com:
• Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.
Zabrux® também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para Zabrux® é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando Zabrux® vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18 meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m2) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 - 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isolada.
Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um estudo não-comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e outro estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia). Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses, a sobrevida global foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia, o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80%, ou melhor.
Os dados sobre o tempo para progressão do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina com base no estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70% ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). O tempo para progressão variou de 0,7 a 2,1 meses, a favor da temozolomida (log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44%, com uma sobrevida livre de eventos média de 4,6 meses, dado semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.
Referências bibliográficas:
1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.
3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos - outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O6 da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N7. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.
Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido ( < 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.
Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos, temozolomida é absorvida rápida e completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C14, a média fecal de C14 após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida variou entre 0,35 - 0,63 L/kg e 0,35 - 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2 da área de superfície corpórea) do que pacientes adultos.
Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação proteica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e Eliminação
As principais vias de eliminação de temozolomida do plasma foram a hidrólise não-enzimática a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C14 recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.
O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos de 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de temozolomida não deve ser afetada, em grau clinicamente significante, pela interação com medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros fármacos.
A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de temozolomida revelou que a depuração plasmática de temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de temozolomida foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea.
Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada à dos homens.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC),
uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC. Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver item "Uso durante a gravidez e lactação").
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Advertências
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com temozolomida administrada concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).
Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteroides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Terapia antiemética: Náusea e vômito são reações adversas comumente associadas com a temozolomida e, portanto, alguns procedimentos são adotados:
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- É recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase concomitante;
- A profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.
Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.
Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser observados: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L e plaquetas ≥ 100 x 109/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109/L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 109/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2 no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2 (ver item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Efeito da função renal: A função renal determinada pelo clearance de creatinina não afeta a depuração de temozolomida.
Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALT, AST e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.
Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento em pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas após o último tratamento com temozolomida.
Além disto, foram reportados casos de hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com temozolomida. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.
Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças menores de 3 anos de idade.
Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos, o uso de temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2, demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. temozolomida somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser informadas do risco potencial ao feto.
Não se sabe se a temozolomida é excretada no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do uso da temozolomida em mães que estejam amamentando.
Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando temozolomida.
Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.
A cápsula de Zabrux® não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam temozolomida 150 mg/m2/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC (0-24). Como a atividade da temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração de temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida.
O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C).
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
As cápsulas duras de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Zabrux® deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
Zabrux® é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Zabrux® em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m2 e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2 de superfície corporal.
Fase concomitante:
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, Zabrux® deve ser administrado por via oral na dose de 75 mg/m2 ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de Zabrux® por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente. O tratamento concomitante com Zabrux® poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com Zabrux® deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase de Zabrux® + radioterapia, Zabrux® isolado deve ser administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m2 uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2, se toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas for 100 x 109/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2 por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de Zabrux®). A dose de Zabrux® poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.


Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2 diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109/L e de plaquetas ≥ 100 x 109/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para Zabrux® deverá ser baseada na toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.
Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:
Em pacientes com idade ≥ 3 anos, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2, uma vez ao dia, nos 5 dias do ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.
As cápsulas de Zabrux® podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de Zabrux® (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.
Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a tomar a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.
Zabrux® Cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se ocorrer vômito após a administração da dose, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com temozolomida cápsulas
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observaram-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes. Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequência foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa foi observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequência: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.
Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% vs 5%, e trombocitopenia ( < 20.000 células/mcgL), 9% vs 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia. Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Foram reportados casos raros de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index/.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em várias doses; porém, espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Há registro de um paciente que recebeu uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica com medidas de suporte, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS
MS 1.2214.0097
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 02/09/2015.

ZABRUX

ZODIAC

CÁPSULA DURA 20MG

temozolomida

Antineoplásico.

Apresentações.

Cápsula dura
- 20 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
- 100 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
- 250 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS.

Composição.

Zabrux® 20 mg:
Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 100 mg:
Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 250 mg:
Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
As cápsulas de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Zabrux® é indicado no tratamento de pacientes com:
• Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.
Zabrux® também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para Zabrux® é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando Zabrux® vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18 meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m2) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 - 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isolada.
Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um estudo não-comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e outro estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia). Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses, a sobrevida global foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia, o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80%, ou melhor.
Os dados sobre o tempo para progressão do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina com base no estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70% ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). O tempo para progressão variou de 0,7 a 2,1 meses, a favor da temozolomida (log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44%, com uma sobrevida livre de eventos média de 4,6 meses, dado semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.
Referências bibliográficas:
1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.
3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutic

o dos agentes antineoplásicos - outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O6 da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N7. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.
Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido ( < 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.
Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos, temozolomida é absorvida rápida e completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C14, a média fecal de C14 após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida variou entre 0,35 - 0,63 L/kg e 0,35 - 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2 da área de superfície corpórea) do que pacientes adultos.
Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação proteica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e Eliminação
As principais vias de eliminação de temozolomida do plasma foram a hidrólise não-enzimática a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C14 recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.
O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos de 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de temozolomida não deve ser afetada, em grau clinicamente significante, pela interação com medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros fármacos.
A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de temozolomida revelou que a depuração plasmática de temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de temozolomida foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea.
Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada à dos homens.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC),
uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC. Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver item "Uso durante a gravidez e lactação").
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Advertências
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com temozolomida administrada concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).
Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteroides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Terapia antiemética: Náusea e vômito são reações adversas comumente associadas com a temozolomida e, portanto, alguns procedimentos são adotados:
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- É recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase concomitante;
- A profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.
Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.
Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser observados: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L e plaquetas ≥ 100 x 109/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109/L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 109/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2 no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2 (ver item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Efeito da função renal: A função renal determinada pelo clearance de creatinina não afeta a depuração de temozolomida.
Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALT, AST e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.
Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento em pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas após o último tratamento com temozolomida.
Além disto, foram reportados casos de hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com temozolomida. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.
Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças menores de 3 anos de idade.
Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos, o uso de temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2, demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. temozolomida somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser informadas do risco potencial ao feto.
Não se sabe se a temozolomida é excretada no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do uso da temozolomida em mães que estejam amamentando.
Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando temozolomida.
Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.
A cápsula de Zabrux® não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam temozolomida 150 mg/m2/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC (0-24). Como a atividade da temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração de temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida.
O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C).
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
As cápsulas duras de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Zabrux® deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
Zabrux® é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Zabrux® em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m2 e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2 de superfície corporal.
Fase concomitante:
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, Zabrux® deve ser administrado por via oral na dose de 75 mg/m2 ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de Zabrux® por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente. O tratamento concomitante com Zabrux® poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com Zabrux® deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase de Zabrux® + radioterapia, Zabrux® isolado deve ser administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m2 uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2, se toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas for 100 x 109/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2 por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de Zabrux®). A dose de Zabrux® poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.


Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2 diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109/L e de plaquetas ≥ 100 x 109/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para Zabrux® deverá ser baseada na toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.
Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:
Em pacientes com idade ≥ 3 anos, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2, uma vez ao dia, nos 5 dias do ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.
As cápsulas de Zabrux® podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de Zabrux® (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.
Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a tomar a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.
Zabrux® Cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se ocorrer vômito após a administração da dose, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com temozolomida cápsulas
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observaram-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes. Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequência foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa foi observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequência: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.
Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% vs 5%, e trombocitopenia ( < 20.000 células/mcgL), 9% vs 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia. Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Foram reportados casos raros de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index/.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em várias doses; porém, espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Há registro de um paciente que recebeu uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica com medidas de suporte, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS
MS 1.2214.0097
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 02/09/2015.

ZABRUX

ZODIAC

CÁPSULA DURA 250MG

temozolomida

Antineoplásico.

Apresentações.

Cápsula dura
- 20 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
- 100 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
- 250 mg em embalagem contendo 1 frasco com 5 cápsulas
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS.

Composição.

Zabrux® 20 mg:
Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 100 mg:
Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
Zabrux® 250 mg:
Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.
Excipientes: manitol, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, ácido tartárico, dióxido de silício, dióxido de titânio e gelatina.
As cápsulas de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Zabrux® é indicado no tratamento de pacientes com:
• Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.
Zabrux® também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para Zabrux® é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando Zabrux® vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18 meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m2) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 - 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isolada.
Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um estudo não-comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e outro estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia). Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses, a sobrevida global foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia, o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80%, ou melhor.
Os dados sobre o tempo para progressão do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina com base no estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70% ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). O tempo para progressão variou de 0,7 a 2,1 meses, a favor da temozolomida (log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44%, com uma sobrevida livre de eventos média de 4,6 meses, dado semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.
Referências bibliográficas:
1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.
3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos - outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O6 da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N7. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.
Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido ( < 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.
Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos, temozolomida é absorvida rápida e completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C14, a média fecal de C14 após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida variou entre 0,35 - 0,63 L/kg e 0,35 - 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2 da área de superfície corpórea) do que pacientes adultos.
Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação proteica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e Eliminação
As principais vias de eliminação de temozolomida do plasma foram a hidrólise não-enzimática a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C14 recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.
O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos de 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de temozolomida não deve ser afetada, em grau clinicamente significante, pela interação com medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros fármacos.
A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de temozolomida revelou que a depuração plasmática de temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de temozolomida foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea.
Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada à dos homens.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC),
uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC. Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver item "Uso durante a gravidez e lactação").
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
5.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Advertências
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com temozolomida administrada concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).
Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteroides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Terapia antiemética: Náusea e vômito são reações adversas comumente associadas com a temozolomida e, portanto, alguns procedimentos são adotados: Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- É recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase concomitante;
- A profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante. Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.
Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser observados: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L e plaquetas ≥ 100 x 109/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109/L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 109/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2 no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2 (ver item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Efeito da função renal: A função renal determinada pelo clearance de creatinina não afeta a depuração de temozolomida.
Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALT, AST e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classif

icação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.
Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento em pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas após o último tratamento com temozolomida.
Além disto, foram reportados casos de hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com temozolomida. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.
Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças menores de 3 anos de idade.
Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos, o uso de temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2, demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. temozolomida somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser informadas do risco potencial ao feto.
Não se sabe se a temozolomida é excretada no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do uso da temozolomida em mães que estejam amamentando. Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando temozolomida.
Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.
A cápsula de Zabrux® não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam temozolomida 150 mg/m2/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC (0-24). Como a atividade da temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração de temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida.
O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C).
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
As cápsulas duras de 20 mg, 100 mg e 250 mg são de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Zabrux® deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
Zabrux® é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Zabrux® em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m2 e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2 de superfície corporal.
Fase concomitante:
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, Zabrux® deve ser administrado por via oral na dose de 75 mg/m2 ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de Zabrux® por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente. O tratamento concomitante com Zabrux® poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com Zabrux® deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase de Zabrux® + radioterapia, Zabrux® isolado deve ser administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m2 uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2, se toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for 1,5 x 109/L e contagem de plaquetas for 100 x 109/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2 por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de Zabrux®). A dose de Zabrux® poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.


Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2 diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109/L e de plaquetas ≥ 100 x 109/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para Zabrux® deverá ser baseada na toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.
Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:
Em pacientes com idade ≥ 3 anos, Zabrux® deve ser administrado na dose de 200 mg/m2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2, uma vez ao dia, nos 5 dias do ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.
As cápsulas de Zabrux® podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de Zabrux® (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").
Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.
Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a tomar a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.
Zabrux® Cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se ocorrer vômito após a administração da dose, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com temozolomida cápsulas
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observaram-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes. Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequência foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa foi observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequência: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.
Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% vs 5%, e trombocitopenia ( < 20.000 células/mcgL), 9% vs 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia. Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Foram reportados casos raros de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index/.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em várias doses; porém, espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Há registro de um paciente que recebeu uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica com medidas de suporte, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS
MS 1.2214.0097
Venda sob prescrição médica.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 02/09/2015.

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