XAFAC

APSEN

Comprimidos 2,5mg

rivaroxabana

Antitrombótico.

Apresentações.

Comprimido revestido de. Caixa com 7, 30 e 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: rivaroxabana 2,5 mg, excipientes q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg, coadministrado com ácido acetilsalicílico 100 mg, é indicado para prevenção de eventos aterotrombóticos (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular) em pacientes adultos com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica (DAP) sintomática em alto risco de eventos isquêmicos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Prevenção de doenças arteriais coronariana e periférica
O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia e segurança de rivaroxabana para a prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e doença arterial periférica (DAP). No estudo fase III pivotal duplo-cego COMPASS, 27.395 pacientes foram randomicamente agrupados em um dos três grupos de tratamento: rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia, rivaroxabana 5 mg administrado duas vezes ao dia ou ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia em uma proporção de 1:1:1.
Foram considerados elegíveis ao estudo pacientes com DAC ou DAP estabelecidos. Pacientes com DAC com menos de 65 anos de idade também precisavam apresentar doença aterosclerótica documentada envolvendo pelo menos dois leitos vasculares ou ter pelo menos dois fatores de risco cardiovascular adicionais (tabagismo vigente, diabetes mellitus, uma taxa de filtração glomerular estimada de [TFGe] < 60 mL/min, insuficiência cardíaca, ou acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar com ≥ 1 mês de antecedência). Alguns pacientes foram excluídos, como aqueles com necessidade de terapia antiplaquetária dupla, outro antiplaquetário que não fosse AAS ou anticoagulante oral; assim como pacientes com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar ocorrido dentro do período de 1 mês; qualquer histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar, ou pacientes com TFGe < 15 mL/min.
A duração média do acompanhamento foi de 23 meses e o acompanhamento máximo foi de 3,9 anos. A idade média dos pacientes foi de 68 anos e 21% da população do estudo apresentava-se com idade ≥ 75 anos. Dos pacientes incluídos no estudo, 91% sofriam de DAC, 27% de DAP e 18% de DAC e DAP. Dentre os pacientes com DAC, 69% tiveram infarto do miocárdio prévio, 60% haviam feito angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) / aterectomia / intervenção coronária percutânea (ICP) prévios, e 26% tinham histórico de cirurgia de revascularização miocárdica precedentes ao estudo. Dentre os pacientes com DAP, 49% tiveram claudicação intermitente, 27% haviam feito cirurgia de derivação arterial periférica ou angioplastia periférica transluminal percutânea, 26% apresentaram estenose da artéria carótida > 50% assintomática e 5% tiveram amputação de membro ou pé por doença vascular arterial.
Comparado com AAS 100 mg, rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia foi superior na redução do resultado composto primário de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte cardiovascular. O benefício foi observado precocemente com efeito constante durante todo o período de tratamento (veja Tabela 1 e Figura 1). Os desfechos compostos secundários (componentes de morte por doença cardíaca coronária, ou morte cardiovascular, com infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e isquemia aguda dos membros) assim como mortalidade por qualquer causa foram reduzidas (veja Tabela 2). Eventos isquêmicos agudos dos membros foram reduzidos (hazard ratio [HR] 0,55; 95% intervalo de confiança [IC] 0,32-0,92). Amputações por razões cardiovasculares foram também reduzidas (HR 0,48; 95% IC 0,26-0,89). O desfecho do acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e mortalidade por qualquer causa foi também reduzido (HR 0,79; 95% IC 0,70-0,88; p=0,00005, análise pós-finalização do estudo). Houve aumento significante de 1,7 vezes do desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) em paciente tratados com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia em comparação a paciente tratados com AAS 100 mg (Tabela 4). Porém, a taxa de incidência para eventos de sangramentos fatais, sangramentos não fatais sintomáticos em órgão crítico, assim como, eventos de sangramentos intracranianos, não se diferenciaram substancialmente. O desfecho composto pré-especificado de benefício clínico líquido (morte cardiovascular, infarto do miocardio, acidente vascular cerebral, eventos de sangramento em órgão crítico fatais ou sintomáticos) foi reduzido. Os resultados em pacientes com DAP, DAC e ambos DAP e DAC foram consistentes com os resultados gerais de eficácia e segurança (Tabela 3).
Em 3,8% dos pacientes com histórico de isquemia, acidente vascular cerebral não lacunar (tempo médio desde o acidente vascular cerebral: 5 anos), a redução de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular e o aumento de sangramento importante (benefício clínico líquido HR 0,64%; 95% IC 0,4-1,0) foram consistentes com a população em geral (veja item "Advertências e Precauções").
Considerando AAS 100 mg, rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho não reduziu significantemente o desfecho composto primário de eficácia de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular (HR 0,90; 95% IC 0,79-1,03; p=0, 11490). As taxas de incidência para o desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) foram significantemente aumentadas em pacientes tratados com rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho, comparado com pacientes recebendo 100 mg de AAS uma vez ao dia (HR 1,51; 95% IC 1,25-1,84; p=0,00003).





Referências Bibliográficas:
- Relatório do Estudo Clínico: A randomized controlled trial of rivaroxaban for the prevention of major cardiovascular events in patients with coronary or peripheral artery disease (COMPASS - Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS).
- Visão Geral Clínica - Módulo 2.5 - Rivaroxaban-Addendum - CAD/PAD (COMPASS).
- Eikelboom, John W., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 2017; 377(14): 1319-1330.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
- Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.
A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.
- Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.
O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose- dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.
Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Xafac® (rivaroxabana).
- Populações especiais de pacientes
- Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR
No um estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).
- Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Em um estudo patrocinado pelo investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina < 50 mL / min) e 61 para varfarina (RNI 2,0-3,0).
Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.
Propriedades farmacocinéticas
- Absorção e biodisponibilidade
A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.
A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. Os comprimidos de 2,5 e 10 mg de Xafac® (rivaroxabana) podem ser tomados com ou sem alimento (ver "Posologia e Modo de Usar").
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.
- Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
- Metabolismo e eliminação
Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.
- Pacientes geriátricos
Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Gênero
Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Peso corporal
Pesos corpóreos extremos ( < 50 kg vs > 120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Diferenças étnicas
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.
Rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.
Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.
Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.
Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 em pacientes com insuficiência hepática moderada quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Contraindicações").
- Insuficiência renal
Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.
- Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Interações Medicamentosas").
Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp- P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.
- Dados de segurança pré-clínicos
A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.
- Segurança farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.
- Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.
- Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.
- Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver "Gravidez e lactação").
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver "Gravidez e lactação").
A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver "Gravidez e lactação").
- Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver "Gravidez e lactação").
- Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver "Composição").
Sangramento ativo clinicamente significativo.
Lesão ou condição, se considerada um risco significativo de sangramento importante. Isso pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasia maligna com alto risco de sangramento, lesão cerebral ou espinhal recente, cirurgia cerebral, espinhal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anormalidades vasculares intraespinhal ou intracerebrais importantes. Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex. heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, etexilato de dabigatrana, apixabana, etc.) exceto sob circunstâncias específicas de terapia anticoagulante ou quando a HNF é administrada em doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial aberto.
Tratamento concomitante de DAC/DAP com AAS em pacientes com AVC hemorrágico ou lacunar prévio ou qualquer AVC dentro de um mês.
Doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes com Child Pugh B e C (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Gravidez e lactação.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Pacientes com próteses valvulares cardíacas
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de Xafac® (rivaroxabana) a um regime de antiagregante plaquetário (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
A segurança e a eficácia de Xafac® (rivaroxabana) não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que Xafac® (rivaroxabana) forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.
Risco de sangramento
Xafac® (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- outras doenças gastrointestinais sem ulceração ativa que podem potencialmente levar a complicações hemorrágicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico);
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.
O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença. Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver "Interações Medicamentosas").
Pacientes em tratamento com Xafac® (rivaroxabana) e AAS devem receber tratamento concomitante com AINEs somente quando o benefício do tratamento superar o risco de sangramento.
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver "Interações Medicamentosas").
Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.
A eficácia e a segurança da Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg, duas vezes ao dia, foram investigadas em combinação com o agente antiagregante plaquetário AAS. O tratamento de DAC e DAP em combinação com outros agentes antiplaquetários, por exemplo, prasugrel ou ticagrelor, não foi estudado e, portanto, não é recomendado.
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com peso corporal baixo (≤ 60 kg) quando coadministrado com AAS.
Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)
Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.
O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Não há experiência clínica com o uso de 2,5 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia com AAS nestas situações. O uso concomitante de inibidor de agregação de plaquetária deve ser considerado e essa medicação deve ser descontinuada conforme apropriado.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Porém, o tempo exato suficiente para alcançar um efeito anticoagulante leve em cada paciente não é conhecido.
Cirurgia e intervenções
Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg deve ser interrompido pelo menos 12 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o paciente faz uso concomitante de inibidor de agregação plaquetária, será submetido a cirurgia eletiva e o efeito antiplaquetário não é desejado, os inibidores de agregação plaquetária devem ser descontinuados conforme descrito na bula do medicamento em questão.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.
A administração de Xafac® (rivaroxabana) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
DAC ou DAP: Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório
- Pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar
Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar não foram estudados. O tratamento com 2,5 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado nestes pacientes.
- Pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar
Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar no mês anterior ao estudo não foram avaliados. O tratamento com 2,5 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado no primeiro mês após o acidente vascular cerebral nestes pacientes (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Insuficiência renal
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver "Interações Medicamentosas").
Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado nestes pacientes (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver "Interações Medicamentosas"). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.
Medicação concomitante
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver "Interações Medicamentosas").
O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4 tem, entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver "Interações Medicamentosas").
Prolongamento do QTc
Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Informação sobre os excipientes
Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Xafac® (rivaroxabana) comprimidos (ver "Composição").
Xafac® (rivaroxabana) comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente "livre de sódio".
Gravidez e lactação
- Gravidez
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver "Dados de segurança pré-clínicos"). Não se identificou potencial teratogênico primário.
Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado na gravidez (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
- Lactação
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Mulheres em idade fértil/Contracepção
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver "Reações Adversas"). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacocinéticas
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (

CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).
Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Indução do CYP
A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Efeitos na rivaroxabana
O uso concomitante de rivaroxabana com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.
A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver "Advertências e Precauções").
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver "Advertências e Precauções").
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver "Advertências e Precauções").
Devido aos dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração com rivaroxabana deve ser evitada.
A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana.
Inibidores potentes da CYP3A4 devem ser utilizados com cautela em pacientes com DAC e DAP tratados com 2,5 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia.
Interações farmacodinâmicas
Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver "Advertências e Precauções").
O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver "Advertências e Precauções").
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver "Advertências e Precauções").
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Xafac® (rivaroxabana) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.
A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (ver "Posologia e Modo de Usar").
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.
Alimentos e laticínios
Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Interações cuja existência não foi demonstrada
Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).
A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais
Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Interações com tabaco e álcool
Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista.
No estudo de fase III (COMPASS) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco ou álcool.
Os dados de uso de tabaco foram coletados apenas no baseline e aproximadamente 21,2% dos 9.152 pacientes no grupo rivaroxabana 2,5 mg + AAS 100 mg relataram o uso atual de tabaco e 46,8 % relataram uso anterior. As análises subsequentes indicaram que não houve interação entre o tratamento antitrombótico randomizado e o uso do tabaco, ou seja, o efeito do tratamento de rivaroxabana foi independente da condição do uso de tabaco. Os dados sobre o consumo de álcool não foram coletados.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Xafac® (rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original protegido da luz e umidade.
O prazo de validade de Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Características organolépticas
Xafac® (rivaroxabana) é um comprimido revestido rosa claro, circular, liso e biconvexo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem e método de administração: DAC ou DAP
-Método de administração
Uso oral.
- Dose usual recomendada
A dose recomendada para pacientes no regime vascular com DAC ou DAP é de 1 comprimido de 2,5 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS.
- Duração do tratamento
A duração do tratamento deve ser determinada para cada paciente com base em avaliações regulares e deve considerar o risco de eventos trombóticos versus os riscos de sangramento. Em pacientes com DAC ou DAP, Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg duas vezes ao dia não é indicado em associação com terapia antiplaquetária dupla (ver "Propriedades Farmacodinâmicas ").
- Método e frequência da administração
Em pacientes diagnosticados com DAC ou DAP, o tratamento com 2,5 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS pode ser iniciado a qualquer momento.
Um comprimido de Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg deve ser tomado duas vezes ao dia.
Xafac® (rivaroxabana) 2,5 mg pode ser tomado com ou sem alimentos.
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xafac® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.
O comprimido de Xafac® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Doses esquecidas
Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá continuar com a dose recomendada regular de Xafac® (rivaroxabana) na próxima administração. A dose não deve ser duplicada para compensar uma dose esquecida.
- Informações adicionais para populações especiais
- Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
- Pacientes geriátricos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade. O risco de hemorragia aumenta com o aumento da idade. Portanto, o risco-benefício do tratamento deve ser avaliado individualmente regularmente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas ").
- Peso corporal
Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Pacientes com insuficiência hepática
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver "Contraindicações").
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver "Contraindicações" e "Propriedades Farmacocinéticas").
- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas ").
O uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr < 15mL/min (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
- Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xafac® (rivaroxabana)
Em pacientes convertidos de AVKs para Xafac® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de Xafac® (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Xafac® (rivaroxabana) e desta forma, não deve ser usada para este fim (ver "Interações Medicamentosas").
- Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xafac® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xafac® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de Xafac® (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Xafac® (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xafac® (rivaroxabana).
Com a descontinuação de Xafac® (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver "Interações Medicamentosas").
- Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xafac® (rivaroxabana)
Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Xafac® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
- Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xafac® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xafac® (rivaroxabana) seria administrada.
- Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:


Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver "Advertências e Precauções"). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver "Superdose"). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.
Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.
Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Muito rara (≤ 1/10.000)
Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.
Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros ( < 1/10.000).)
Distúrbios renais e urinários: Nefropatia relacionada aos anticoagulantes (nos ensaios de fase III agrupados, a frequência não pode ser estimada).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração e nova indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de superdose, observe seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver "Conduta no sangramento"). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.
Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de Xafac® (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.
Conduta no sangramento
Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana é muito limitada (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos tomando rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Reg. MS: 1.0118.0635
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 18/12/2023.

XAFAC

APSEN

Comprimidos 10mg

rivaroxabana

Antitrombótico.

Apresentações.

Comprimido revestido de 10 mg. Caixa com 10 e 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: rivaroxabana 10 mg, excipientes q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes, em adultos.
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)
Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.
O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de rivaroxabana para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD.
Rivaroxabana, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.
Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais ("endpoints") de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com rivaroxabana, em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.
O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de rivaroxabana, em comparação a 40 mg de enoxaparina.

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.
Além do programa RECORD de fase III, foi conduzido um estudo pós-comercialização, coorte, aberto não-intervencional, (XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte de joelho ou quadril, para comparar rivaroxabana com outra tromboprofilaxia farmacológica padrão de tratamento no contexto da vida real. TEV sintomático ocorreu em 57 (0,6 %) pacientes no grupo rivaroxabana (n=8.778) e 88 (1,0 %) pacientes no grupo padrão de tratamento ((n=8.635; HR 0,63; IC 95 % = 0,43 - 0,91); população de segurança). Ocorreram sangramentos importantes em 35 (0,4 %) e 29 (0,3 %) dos pacientes do grupo rivaroxabana e do grupo padrão de tratamento, respectivamente (HR 1,10; IC 95 % = 0,67 - 1,80). Este estudo não-intervencional confirmou os resultados de eficácia e segurança observados no programa RECORD.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes
O programa clínico de rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.
Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 4). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.
No estudo EINSTEIN Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.
Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.
No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia e rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.
O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.
No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 2), rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.
O benefício clínico líquido (NCB - Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da rivaroxabana.
As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.
No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 3) rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não- inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 - 1,68)).
O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 - 1,14), valor nominal p= 0,275)).
Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 4).
No estudo EINSTEIN Extension (veja Tabela 5), rivaroxabana foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.
No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver Tabela 6). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB - Net Clinical Benefit) (desfecho primário de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95% 0,27 - 0,71; p = 0,0009) para rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC 95% 0,18 - 0,55; p < 0,0001) para rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.





Além do programa EINSTEIN de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencionista (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os "hazard ratios" comparando rivaroxabana e padrão de cuidados para levar em conta as diferenças nas características basais do paciente. Os "hazard ratios" ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas foram 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.
A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo EINSTEIN TVP.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
- Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.
A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.
- Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.
O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose- dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.
Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.
Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em voluntários adultos sadios (n=22), os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um CCP 3-fatores (fatores II, IX e X) e um CPCP 4-fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCPP 3- fatores reduziu o valor do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP 4-fatores. Em contrapartida, o CPP 3-fatores teve um efeito global maior e mais rápido em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP 4-fatores (ver "Superdose").
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Xafac® (rivaroxabana).
- Populações especiais de pacientes
- Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR
No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).
- Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Em um estudo patrocinado pelo investigador mu

lticêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina < 50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.
Propriedades farmacocinéticas
- Absorção e biodisponibilidade
A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.
A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Xafac® (rivaroxabana) pode ser tomado com ou sem alimento (ver "Posologia e Modo de Usar").
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.
- Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
- Metabolismo e eliminação
Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.
- Pacientes geriátricos
Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Gênero
Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Peso corporal
Pesos corpóreos extremos ( < 50 kg vs > 120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver "Posologia e Modo de Usar").
Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.
- Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Diferenças étnicas
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.
Rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.
Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.
Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.
Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.
Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Contraindicações").
- Insuficiência renal
Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.
- Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Interações Medicamentosas").
Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp- P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.
Dados de segurança pré-clínicos
A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.
- Segurança farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.
- Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.
- Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.
- Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver "Gravidez e lactação").
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver "Gravidez e lactação").
A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver "Gravidez e lactação").
- Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver "Gravidez e lactação").
- Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver "Composição"); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xafac® (rivaroxabana) em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado durante toda a gravidez (ver "Gravidez e lactação" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xafac® (rivaroxabana) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (ver "Gravidez e lactação" e "Dados de segurança pré-clínicos").

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco de sangramento
Xafac® (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.
O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença.
Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver "Interações Medicamentosas").
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver "Interações Medicamentosas").
Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.
Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)
Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.
O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de Xafac® (rivaroxabana).
Xafac® (rivaroxabana) deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.
Se ocorrer punção traumática, a administração de Xafac® (rivaroxabana) deverá ser adiada por 24 horas.
Cirurgia e intervenções
Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Xafac® (rivaroxabana) 10 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.
A administração de Xafac® (rivaroxabana) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com próteses valvulares cardíacas
Rivaroxabana não é recomendado para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
A segurança e a eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.
Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti- beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Insuficiência renal
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver "Interações Medicamentosas").
Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado nestes pacientes (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver "Interações Medicamentosas"). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.
Medicação concomitante
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver "Interações Medicamentosas").
O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver "Interações Medicamentosas").
Prolongamento do QTc
Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Informação sobre os excipientes
Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Xafac® (rivaroxabana) (ver "Composição").
Rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente "livre de sódio".
Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar.
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas nestas situações clínicas.
Gravidez e lactação
- Gravidez
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver "Dados de segurança pré-clínicos"). Não se identificou potencial teratogênico primário.
Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado na gravidez (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
- Lactação
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Mulheres em idade fértil/Contracepção
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver "Reações Adversas"). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacocinéticas
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).
Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Indução do CYP
A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Efeitos na rivaroxabana
O uso concomitante de rivaroxabana com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.
A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver "Advertências e Precauções").
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver "Advertências e Precauções").
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver "Advertências e Precauções").
A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho.
Interações farmacodinâmicas
Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver "Advertências e Precauções").
O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver "Advertências e Precauções").
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver "Advertências e Precauções").
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Xafac® (rivaroxabana) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.
A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (ver "Posologia e Modo de Usar").
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.
Alimentos e laticínios
Xafac® (rivaroxabana) 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Interações cuja existência não foi demonstrada
Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).
A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais
Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Interações com tabaco e álcool
Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.
Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio.
Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.
Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Xafac® (rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original protegido da luz e umidade.
O prazo de validade de Xafac® (rivaroxabana) 10 mg é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Características organolépticas
Xafac® (rivaroxabana) é um comprimido revestido rosa, circular, liso e biconvexo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem e método de administração: Prevenção de TEV
- Método de administração
Uso oral.
- Dose usual recomendada
A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.
- Duração do tratamento
A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.
Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas.
Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.
- Método e frequência da administração
A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xafac® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. O comprimido de Xafac® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Doses esquecidas
Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de Xafac® (rivaroxabana) assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.
Dosagem e método de administração no tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes
- Método de administração
Uso oral
- Dose usual recomendada
A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg de Xafac® (rivaroxabana) uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP, Xafac® (rivaroxabana) 10 mg uma vez ao dia ou Xafac® (rivaroxabana) 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

- Duração do tratamento
Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver "Advertências e Precauções"). A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).
A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.
- Método e frequência da administração
Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, Xafac® (rivaroxabana) 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.
Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com Xafac® (rivaroxabana) deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.
Após pelo menos 6 meses de tratamento, Xafac® (rivaroxabana) 10 mg ou 20 mg deve ser tomado uma vez ao dia (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Xafac® (rivaroxabana) 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xafac® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. O comprimido de Xafac® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica.
Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração.
- Doses esquecidas
É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.
Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia, o paciente deve tomar Xafac® (rivaroxabana) imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A
dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.
- Dose diária máxima
A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.
- Informações adicionais para populações especiais
- Pacientes com insuficiência hepática
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver "Contraindicações").
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver "Contraindicações" e "Propriedades Farmacocinéticas").
- Pacientes com insuficiência renal
• Para prevenção de TEV não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
• Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min) (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min) deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário clínico (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas"). Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.
Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
- Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xafac® (rivaroxabana)
- Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes o tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Xafac® (rivaroxabana) assim que os valores de RNI forem ≤ 2,5.
Em pacientes convertidos de AVKs para Xafac® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de Xafac® (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Xafac® (rivaroxabana) e desta forma, não deve ser usada para este fim (ver "Interações Medicamentosas").
- Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xafac® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xafac® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de Xafac® (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Xafac® (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xafac® (rivaroxabana)).
Com a descontinuação de Xafac® (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver "Interações Medicamentosas").
- Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xafac® (rivaroxabana)
Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Xafac® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
- Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xafac® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xafac® (rivaroxabana) seria administrada.
- Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
- Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Peso corporal
Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:


Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver "Advertências e Precauções"). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver "Superdose"). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.
Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.
Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.
Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros ( < 1/10.000).)
Distúrbios renais e urinários: Nefropatia relacionada aos anticoagulantes (nos ensaios de fase III agrupados, a frequência não pode ser estimada).
"Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa."

10. SUPERDOSE
Casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de sobredose, observe o seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver "Conduta no sangramento"). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.
Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana.
Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de Xafac® (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.
Conduta no sangramento
Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana é muito limitada (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos que estejam recebendo rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Reg. MS: 1.0118.0635
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023.

XAFAC

APSEN

Comprimidos 15 e 20mg

rivaroxabana

Antitrombótico.

Apresentações.

Comprimido revestido de 15 mg. Caixa com 14, 28 e 42 comprimidos
Comprimido revestido de 20 mg. Caixa com 14, 28 e 98 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO COM PESO IGUAL OU SUPERIOR A 30 KG

Composição.

Cada comprimido revestido contém: rivaroxabana 15 mg, excipientes q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido revestido contém: rivaroxabana 20 mg, excipientes q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Adultos
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular que apresente um ou mais fatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, 75 anos de idade ou mais, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório anteriores.
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes após trombose venosa profunda aguda, em adultos.
Xafac® (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.
População pediátrica
XaFAC® (rivaroxabana) é indicado para o tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) recorrente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação (ver item "Posologia e Modo de Usar").

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular
O programa clínico de rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia de rivaroxabana na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA).
No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de rivaroxabana via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: < 50-30 mL/min)) ou varfarina titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses.
34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.
Em relação à varfarina, rivaroxabana reduziu significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1). As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2).


Além do estudo de fase III ROCKET AF, foi conduzido um estudo coorte aberto, prospectivo, braço único, pós-comercialização, não intervencionista (XANTUS) com adjudicação central de desfecho, incluindo eventos tromboembólicos e sangramento importante. Foram incluídos 6.704 pacientes com fibrilação atrial não-valvular para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica não sistema nervoso central em condições de mundo real. O escore médio CHADS2 foi de 1,9 comparado com o escore médio CHADS2 de 3,5 no ROCKET AF. Ocorreram sangramentos importantes em 2,1 por 100 pacientes/ano. Foi reportada hemorragia fatal em 0,2 por 100 pacientes/ano e hemorragia intracraniana em 0,4 por 100 pacientes/ano. Acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica não sistema nervoso central foram reportados em 0,8 por 100 pacientes/ano. Estas observações da prática clínica de rotina são consistentes com os resultados observados no estudo ROCKET AF.
- Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi realizado em 2.124 pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos à ICP com colocação de stent para doença aterosclerótica primária para comparar a segurança de dois regimes de rivaroxabana e um regime de antagonista da vitamina K (AVK). Os pacientes foram randomizados na proporção de 1: 1: 1 para uma terapia total de 12 meses.
O grupo 1 recebeu rivaroxabana 15 mg uma vez ao dia (10 mg uma vez ao dia em pacientes com ClCr: 30 a < 50 ml / min) mais inibidor de P2Y12 (antiplaquetário). O grupo 2 recebeu rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia mais DAPT (terapia antiplaquetária dupla, clopidogrel 75 mg [ou inibidor P2Y12 alternativo] mais ácido acetilsalicílico em baixa dose [AAS]) durante 1, 6 ou 12 meses seguido de rivaroxabana 15 mg (ou 10 mg para indivíduos com ClCr: 30 a < 50 mL / min) uma vez ao dia mais baixas doses de AAS. O grupo 3 recebeu AVK em dose-ajustada mais DAPT durante 1, 6 ou 12 meses seguido por AVK em dose-ajustada mais AAS em baixa dose.
O desfecho primário de segurança, eventos de sangramento clinicamente significativos, ocorreram em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) pacientes no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p < 0,001 e HR 0,63; IC 95% 0,50- 0,80; p < 0,001; respectivamente). O desfecho secundário (composto de eventos cardiovasculares, morte cardiovascular (CV), infarto do miócardio (IM) ou AVC) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) indivíduos no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente. Cada um dos regimes de rivaroxabana mostrou uma redução significativa nos eventos de sangramento clinicamente significativo em comparação com o regime AVK em pacientes com fibrilação atrial não-valvular que foram submetidos a uma ICP com colocação de stent.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes
O programa clínico de rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.
Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 5). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.
Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.
Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.
No estudo EINSTEIN Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.
Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.
No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia e rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.
O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.
No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.
O benefício clínico líquido (NCB - Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da rivaroxabana.
As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.
No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p = 0,0026 (teste para não- inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 - 1,68)).
O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 - 1,14), valor nominal p = 0,275)).
Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5).
No estudo EINSTEIN Extension (veja Tabela 6), rivaroxabana foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.
No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver Tabela 7). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB - Net Clinical Benefit) (desfecho primário de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95% 0,27 - 0,71; p = 0,0009) para rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC 95% 0,18 - 0,55; p < 0,0001) para rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.





Além do programa EINSTEIN de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencional (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os "hazard ratios" comparando rivaroxabana e padrão de cuidados para levar em conta as diferenças nas características basais do paciente. Os "hazard ratios" ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas foram 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.
A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo EINSTEIN TVP.
Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg
Um total de 727 crianças com TEV agudo confirmado, das quais 528 receberam rivaroxabana, foi estudado em seis estudos pediátricos multicêntricos abertos. A dose ajustada ao peso corporal em pacientes desde o nascimento até < 18 anos resultou em exposição à rivaroxabana semelhante à observada em pacientes adultos com TVP tratados com dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, conforme confirmado no estudo de fase III (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O estudo de fase III EINSTEIN Junior foi um estudo clínico multicêntrico aberto, randomizado e com controle ativo com 500 pacientes pediátricos (do nascimento até < 18 anos de idade) com TEV agudo confirmado. Havia 276 crianças de 12 a < 18 anos, 101 crianças de 6 a < 12 anos, 69 crianças de 2 a < 6 anos e 54 crianças de < 2 anos.
O índice de TEV foi classificado como TEV relacionado a cateter venoso central (CVCTEV), trombose das veias cerebrais e dos seios venosos (TVC), e todos os outros incluindo TVP e EP (não CVC-TEV). A apresentação mais comum de índice de trombose em crianças de 12 a < 18 anos foi não-CVC-TEV em 211 (76,4%); em crianças de 6 a < 12 anos e de 2 a < 6 anos foi CVST em 48 (47,5%) e 35 (50,7%), respectivamente; e em crianças < 2 anos foi CVC-TEV em 37 (68,5%). O TEV foi provocado por fatores de risco persistentes, transitórios ou ambos persistentes e transitórios em 438 (87,6%) crianças.
Os pacientes receberam tratamento inicial com doses terapêuticas de HNF, HBPM ou fondaparinux por pelo menos 5 dias e foram randomizados 2:1 para receber tanto doses de rivaroxabana ajustadas ao peso corporal quanto grupo comparador (heparinas, antagonista de vitamina K [VKA]) para um período de tratamento do estudo principal de 3 meses (1 mês para crianças < 2 anos com CVC-TEV). No final do período de tratamento do estudo principal, o teste de diagnóstico por imagem, que foi obtido no início do estudo, foi repetido, se clinicamente viável. O tratamento do estudo poderia ser interrompido neste ponto ou, a critério do investigador continuado por até 12 meses (para crianças < 2 anos com CVC-TEV até 3 meses) no total.
O desfecho primário de eficácia foi TEV sintomático recorrente. O principal desfecho de segurança foi o composto de sangramento maior e sangramento não maior clinicamente relevante (CRNMB). Todos os principais desfechos de eficácia e segurança foram adjudicados centralmente por um comitê cego independente para a alocação de tratamento. Os principais resultados de eficácia e segurança são mostrados nas Tabelas 8 e 9 abaixo.
Houve numericamente menos TEVs recorrentes sintomáticos com rivaroxabana do que com o grupo comparador, para uma razão de risco (HR) de 0,40 (IC de 95% 0,11 - 1,41). O composto de sangramento maior e CRNMB foi relatado em taxas numericamente mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana com um HR de 1,58 (IC 95% 0,51 - 6,27). O benefício clínico líquido pré-especificado (TEV recorrente sintomático mais eventos de sangramentos maiores) foi relatado com um HR de 0,30 (IC de 95% 0,08 -0,93) em favor rivaroxabana. A normalização da carga de trombo em imagens repetidas ocorreu mais frequentemente com o tratamento com rivaroxabana, com uma razão de chances de 1,73 (IC de 95% 1,14 - 2,62) em favor de rivaroxabana. Esses achados foram geralmente semelhantes entre as faixas etárias.


O perfil de eficácia e segurança de rivaroxabana foi semelhante entre a população pediátrica com TEV e a população adulta com TVP/EP.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
- Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.
- Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante.
Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em indivíduos adultos sadios (n=22), os efeitos de doses únicas (50 UI/kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um CCP-3 fatores (fatores II, IX e X) e um CCP-4 fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCP-3 fatores reduziu a média dos valores do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP-4 fatores. Em contrapartida, o CCP-3 fatores teve um efeito global melhor e mais rápido em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP-4 fatores (ver "Superdose").
Em pacientes recebendo rivaroxabana para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.
Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo rivaroxabana para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin®) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana. Entretanto, se indicado clinicamente, as concentrações de rivaroxabana podem ser mensuradas por testes de calibração quantitativa de fator anti-Xa (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- População pediátrica
TP (reagente de neoplastina), TTPa e teste anti-Xa (com um teste quantitativo calibrado) apresentam uma correlação próxima com as concentrações plasmáticas em crianças. A correlação entre o anti-Xa e as concentrações plasmáticas é linear com uma taxa de variação próxima a 1. Podem ocorrer discrepâncias individuais com valores de anti-Xa maiores ou menores em comparação com as concentrações plasmáticas correspondentes.
Não há necessidade de monitoramento de rotina dos parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico com rivaroxabana. No entanto, se clinicamente indicado, as concentrações de rivaroxabana podem ser medidas por testes anti-Fator Xa quantitativos calibrados (ver "'Propriedades Farmacocinéticas"). O limite inferior de quantificações deve ser considerado quando o teste anti-Xa é usado para quantificar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana em crianças.
- Populações especiais de pacientes
- Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR
No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).
- Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina < 50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0).
Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.
Propriedades farmacocinéticas
- Absorção e biodisponibilidade
A seguinte informação é baseada nos dados obtidos em adultos.
A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para a dose de 10 mg, independentemente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Xafac® (rivaroxabana) pode ser tomado com ou sem alimento (ver "Posologia e Modo de Usar").
Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de jejum. Quando rivaroxabana 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de 39% foram observados quando comparados a ingestão sob condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada biodisponibilidade oral. Xafac® (rivaroxabana) 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos (ver "Posologia e Modo de Usar").
Sob condições de

alimentação, rivaroxabana 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose.
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.
População pediátrica
Crianças receberam comprimido de rivaroxabana durante ou logo após a refeição ou ingestão de alimentos e com uma porção usual de líquido para garantir uma dosagem confiável em crianças. Tal como nos adultos, a rivaroxabana é prontamente absorvida após administração oral na forma de comprimidos em crianças.
Não há dados farmacocinéticos disponíveis após administração intravenosa em crianças, de modo que a biodisponibilidade absoluta do rivaroxabana em crianças é desconhecida. Verificou-se uma diminuição na biodisponibilidade relativa para doses crescentes (em mg/kg de peso corporal), sugerindo limitações de absorção para doses mais elevadas, mesmo quando administradas com alimentos. Rivaroxabana 15 mg ou 20 mg comprimidos devem ser tomados com a refeição ou com alimentos (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
População pediátrica
Não existem dados disponíveis sobre a ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas em crianças. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis após a administração intravenosa de rivaroxabana para crianças. Vss estimado por meio de modelagem farmacocinética populacional em crianças (faixa etária 0- < 18 anos) após a administração oral de rivaroxabana depende do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 113 L para um indivíduo com peso corporal de 82,8 kg.
- Metabolismo e eliminação
Em adultos, aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.
População pediátrica
Não há dados de metabolismo disponíveis específicos para crianças. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis após a administração intravenosa de rivaroxabana para crianças. CL estimado por meio de modelagem farmacocinética populacional em crianças (faixa etária 0- < 18 anos) após a administração oral de rivaroxabana é dependente do peso corporal e pode ser descrito com uma função alométrica, com uma média de 8 L/h para um sujeito com peso corporal de 82,8 kg. Os valores geométricos médios estimados para as meias-vidas de disposição (t1/2) por meio da modelagem farmacocinética (PK) populacional diminuem com a diminuição da idade e variaram de 4,2h em adolescentes a aproximadamente 3h em crianças de 2-12 anos de idade até 1,9 e 1,6h em crianças de 0,5 - < 2 anos e menos de 0,5 anos, respectivamente.
- Pacientes geriátricos
Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver "Posologia e Modo de Usar").
- Gênero
Em adultos, não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver "Posologia e Modo de Usar"). Uma análise exploratória não revelou diferenças relevantes na exposição à rivaroxabana entre crianças do sexo masculino e feminino.
- Peso Corporal
Em adultos, pesos corpóreos extremos ( < 50 kg vs > 120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver "Posologia e Modo de Usar"). Em crianças, a rivaroxabana é administrada com base no peso corporal. Uma análise exploratória em crianças não revelou um impacto relevante de baixo peso ou obesidade na exposição à rivaroxabana.
- Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na indicação de prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em fibrilação atrial não-valvar, em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
- Diferenças étnicas
Em adultos, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver "Posologia e Modo de Usar"). Uma análise exploratória não revelou diferenças interétnicas relevantes na exposição à rivaroxabana entre crianças japonesas, chinesas ou asiáticas fora do Japão e da China em comparação com a respectiva população pediátrica em geral.
Informações adicionais sobre populações especiais
- Insuficiência hepática
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática. Em adultos o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.
Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.
Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.
Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significativa doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.
Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Contraindicações").
- Insuficiência renal
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com 1 ano de idade ou mais com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 mL/min /1,73 m2).
Em adultos, houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min.
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30-15 mL/min) (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Advertências e Precauções").
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.
- Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de fase I em adultos, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Interações Medicamentosas").
Em um estudo fase IIa em adultos, a relação farmacocinética/farmacodinâmica de um regime de dose adaptado de rivaroxabana (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.
Não há dados disponíveis sobre o uso concomitante de pontentes indutores da CYP3A4 em crianças.
- Dados farmacocinéticos em pacientes
Em pacientes adultos recebendo rivarovabana 20 mg uma vez ao dia para o tratamento de TVP aguda, a média geométrica da concentração (intervalo de 90%) em 2 - 4h e cerca de 24h após a dose (representando aproximadamente concentrações máximas e mínimas durante o intervalo de dose) foi de 215 (22 - 535) e 32 (6 - 239) mg/L, respectivamente.
Em pacientes pediátricos com TEV agudo recebendo rivaroxabana ajustada pelo peso corporal, levando a uma exposição semelhante à de pacientes adultos com TVP que receberam uma dose diária de 20 mg, as concentrações médias geométricas (intervalo de 90%) em intervalos de tempo de amostragem representando aproximadamente as concentrações máximas e mínimas durante o intervalo de dose estão resumidos na Tabela 10:

Dados de segurança pré-clínicos
A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.
Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.
- Segurança farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.
- Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.
- Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.
- Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver "Gravidez e lactação").
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 - 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver "Gravidez e lactação").
A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver "Gravidez e lactação").
- Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós- parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver "Gravidez e lactação").
- Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.
- Toxicidade juvenil
A rivaroxabana foi testada em ratos juvenis até a duração do tratamento de 3 meses, começando no dia 4 pós-nascimento. A rivaroxabana foi geralmente bem tolerada, exceto por sinais indicando farmacodinâmica exagerada. Nenhuma evidência de toxicidade órgão-alvo específica foi observada.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver "Composição"); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xafac® (rivaroxabana) em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado durante toda a gravidez (ver "Gravidez e lactação" e "Dados de segurança pré- clínicos").
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xafac® (rivaroxabana) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (ver "Gravidez e lactação" e "Dados de segurança pré-clínicos").

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Pacientes com próteses valvulares cardíacas
Rivaroxabana não é recomendado para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.
Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti- beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Medicação concomitante
Não há dados clínicos disponíveis em crianças recebendo tratamento sistêmico concomitante com potentes inibidores da CYP 3A4 e gp-P.
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores das proteases do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas da rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento do risco de sangramentos (ver "Interações Medicamentosas").
Dados clínicos limitados estão disponíveis em crianças recebendo inibidores moderados da CYP 3A4. O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem menor efeito na exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver "Interações Medicamentosas").
Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes:
Insuficiência renal
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal que estejam recebendo comedicações que levem ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver "Interações Medicamentosas").
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular, tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes:
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes na média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose.
Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser utilizado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto, o uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado nestes pacientes (ver "Posologia e Modo de Usar" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Após o início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver "Interações Medicamentosas").
Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente em pacientes pediátricos:
Insuficiência renal
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para crianças com 1 ano ou mais com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular < 50 mL/min/1,73 m2), pois não há dados clínicos disponíveis.
Risco de sangramento
Xafac® (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.
O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença.
Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária, outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver "Interações Medicamentosas").
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver "Interações Medicamentosas").
Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.
Cirurgia e intervenções
Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Xafac® (rivaroxabana) deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.
A administração de Xafac® (rivaroxabana) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Anestesia neuraxial (epidural/espinhal) e punção lombar
Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, dormência ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.
O médico deve considerar o benefício potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Não há experiência clínica com o uso de rivaroxabana 15 mg e 20 mg nestas situações. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção lombar, deve ser considerado o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo. No entanto, não é conhecido o momento exato para atingir um efeito anticoagulante considerado suficientemente baixo em cada paciente e deve ser avaliado em relação à urgência de um procedimento diagnóstico.
Para a remoção de um cateter epidural, e com base nas características farmacocinéticas gerais, deve-se esperar o tempo de pelo menos 2x a meia-vida do medicamento, ou seja, pelo menos 18 horas para pacientes adultos jovens e 26 horas para pacientes idosos, após a última administração de Xafac® (rivaroxabana) (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Xafac® (rivaroxabana) deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.
Se ocorrer punção traumática, a administração de Xafac® (rivaroxabana) deverá ser adiada por 24 horas.
Não há dados disponíveis sobre o momento da colocação ou remoção do cateter neuraxial em crianças durante o tratamento com rivaroxabana.
Descontinue Xafac® (rivaroxabana) e considere anticoagulante parenteral de curta ação.
Prolongamento do QTc
Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Informação sobre os excipientes
Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Xafac® (rivaroxabana) (ver "Composição").
Xafac® (rivaroxabana) comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente "livre de sódio".
Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: Pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar.
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas nestas situações clínicas.
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular: Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent.
Os dados clínicos disponíveis foram gerados a partir de um estudo intervencionista com o objetivo primário de avaliar a segurança em pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos à ICP com colocação de stent. Os dados sobre a eficácia nesta população são limitados (ver "Posologia e Modo de Usar - Informações adicionais para populações especiais" e "Propriedades farmacodinâmicas").
Gravidez e lactação
- Gravidez
A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias
relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver "Dados de segurança pré-clínicos"). Não se identificou potencial teratogênico primário.
Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado na gravidez (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
- Lactação
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xafac® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver "Contraindicações" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Mulheres em idade fértil/Contracepção
Xafac® (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas (ver "Reações Adversas"). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida. Os dados de interação abaixo mencionados obtidos em adultos e as advertências do item "Advertências e Precauções" devem ser levados em consideração para a população pediátrica.
Interações farmacocinéticas
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).
Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe o CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Indução do CYP
A rivaroxabana não induz o CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Efeitos na rivaroxabana
O uso concomitante de Xafac® (rivaroxabana) com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.
A coadministração de Xafac® (rivaroxabana) com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A coadministração de Xafac® (rivaroxabana) com o inibidor da protease do HIV ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes da Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
Portanto, Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver "Advertências e Precauções").
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e gp- P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver "Advertências e Precauções").
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver "Advertências e Precauções").
Em função de dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração deve ser evitada.
A coadministração de Xafac® (rivaroxabana) com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso concomitante de Xafac® (rivaroxabana) com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. Indutores potentes da CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Interações farmacodinâmicas
Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver "Advertências e Precauções").
O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor de GPIIb/IIIa (ver "Advertências e Precauções").
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver "Advertências e Precauções").
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12), enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.
A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito da rivaroxabana (ver "Posologia e Modo de Usar").
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana), uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.
Alimentos e laticínios
Xafac® (rivaroxabana) 15 mg e Xafac® (rivaroxabana) 20 mg devem ser administrados com alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Interações cuja existência não foi demonstrada
Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato da CYP3A4),
digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato da CYP3A4 e gp-P).
A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais
Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Xafac® (rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original protegido da luz e umidade.
O prazo de validade de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg e 20 mg é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Características organolépticas
Xafac® (rivaroxabana) 15 mg é um comprimido revestido vermelho, circular, liso e biconvexo Xafac® (rivaroxabana) 20 mg é um comprimido revestido vermelho, circular, liso e biconvexo
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem e método de administração: Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia
sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular em adultos
- Método de administração
Uso oral
- Dose usual recomendada
A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia.
- Duração do tratamento
A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para AVC e embolia sistêmica persistirem.
- Método e frequência da administração
Deve ser ingerido um comprimido de 20 mg de Xafac® (rivaroxabana) por dia.
Xafac® (rivaroxabana) 20 mg e Xafac® (rivaroxabana) 15 mg devem ser ingeridos com alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xafac® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou de Xafac® (rivaroxabana) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.
O comprimido de Xafac® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou de Xafac® (rivaroxabana) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Doses esquecidas
Em caso de esquecimento de uma dose, o paciente deve tomar Xafac® (rivaroxabana) imediatamente e continuar com a tomada uma vez ao dia, conforme recomendado, no dia seguinte.
Não deve ser tomada dose em dobro para compensar uma dose esquecida dentro do mesmo dia.
- Dose diária máxima
A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.
- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver "Contraindicações" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min) (ver "Propriedades Farmacocinéticas"). Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min) a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr: < 30-15 mL/min) indicam que as concentrações plasmáticas da rivaroxabana são significativamente aumentadas, portanto, rivaroxabana deve ser utilizado com precaução nestes pacientes (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes com ClCr < 15 mL/min (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xafac® (rivaroxabana)
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciada a terapia com Xafac® (rivaroxabana) assim que o valor de RNI for ≤ 3,0.
Em pacientes convertidos de AVKs para Xafac® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após a ingestão de Xafac® (rivaroxabana). O RNI não é válido para medir a atividade anticoagulante de Xafac® (rivaroxabana), e desta forma não deve ser usado para este fim (ver "Interações Medicamentosas").
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xafac® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xafac® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de Xafac® (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Xafac® (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xafac® (rivaroxabana)).
Com a descontinuação de Xafac® (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver "Interações Medicamentosas").
Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xafac® (rivaroxabana)
Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Xafac® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xafac® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xafac® (rivaroxabana) seria administrada.
Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent
Os pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos a ICP com colocação de stent devem receber uma dose reduzida de 15 mg de Xafac® (rivaroxabana) uma vez ao dia (ou 10 mg de Xafac® (rivaroxabana) uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada [ClCr: < 50-30 mL/min]) associado a um inibidor de P2Y12 (e.x.: clopidogrel). Este regime de tratamento é recomendado por no máximo 12 meses após a ICP com colocação de stent (ver "Advertência e Precauções" e "Propriedades Farmacodinâmicas"). Após o término da terapia antiplaquetária, a dose de rivaroxabana deve ser aumentada para a dose padrão para pacientes com fibrilação atrial não-valvular.
Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Peso corporal
Não é necessário ajuste de dose com base no peso corporal do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Dosagem e método de administração no tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos
- Método de administração
Uso oral
- Dose usual recomendada
bA dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de Xafac® (rivaroxabana) duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg de Xafac® (rivaroxabana) uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP, Xafac® (rivaroxabana) 10 mg uma vez ao dia ou Xafac® (rivaroxabana) 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

- Duração do tratamento
Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver "Advertências e Precauções"). A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).
A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.
- Método e frequência da administração
Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, Xafac® (rivaroxabana) 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.
Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com Xafac® (rivaroxabana) deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.
Após pelo menos 6 meses de tratamento, Xafac® (rivaroxabana) 10 mg ou 20 mg deve ser tomado uma vez ao dia (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Xafac® (rivaroxabana) 15 mg e Xafac® (rivaroxabana) 20 mg devem ser tomados junto com alimentos. Xafac® (rivaroxabana) 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xafac® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. Após a administração do comprimido triturado de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou de Xafac® (rivaroxabana) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por alimento.
O comprimido de Xafac® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração. Após a administração do comprimido triturado de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou de Xafac® (rivaroxabana) 20 mg, a dose deve ser imediatamente seguida por nutrição enteral (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
- Doses esquecidas
É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.
Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com 15 mg duas vezes ao dia (dia 1 - 21), o paciente deve tomar Xafac® (rivaroxabana) imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg por dia do medicamento.
Nesse caso, dois comprimidos de 15 mg podem ser tomados de uma só vez. O paciente deve continuar tomando a dose regular de 15 mg duas vezes ao dia no dia seguinte, conforme recomendado.
Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia, o paciente deve tomar Xafac® (rivaroxabana) imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.
- Dose diária máxima
A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.
- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (ver "Contraindicações" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min) (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min) deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário clínico (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose. Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabana aumentam significativamente, portanto, rivaroxabana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
O uso de Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min (ver "Advertências e Precauções" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xafac® (rivaroxabana)
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Xafac® (rivaroxabana) assim que os valores de RNI forem ≤ 2,5.
Em pacientes convertidos de AVKs para Xafac® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após a administração de Xafac® (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Xafac® (rivaroxabana), e desta forma não deve ser usada para este fim (ver "Interações Medicamentosas").
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xafac® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xafac® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de Xafac® (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Xafac® (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xafac® (rivaroxabana)).
Com a descontinuação de Xafac® (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver "Interações Medicamentosas").
Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xafac® (rivaroxabana)
Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, Xafac® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xafac® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xafac® (rivaroxabana) seria administrada.
Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)
Xafac® (rivaroxabana) 15 mg e 20 mg comprimidos revestidos não é recomendado para uso em crianças com menos de 18 anos de idade em outras indicações que não para o tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente.
Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Peso corporal
Não é necessário ajuste de dose com base no peso corporal do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dosagem e método de administração no tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação.
- Método de administração
Uso oral
Xafac® (rivaroxabana) está disponível para uso pediátrico como comprimido.
Comprimidos
O paciente deve ser orientado a engolir o comprimido com líquido.
- Dose usual recomendada
Crianças e Adolescentes com menos de 18 anos
O tratamento com Xafac® (rivaroxabana) para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade deve ser iniciado seguido de pelo menos 5 dias de tratamento inicial de anticoagulação com heparinas parenterais (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Xafac® (rivaroxabana) é administrado com base no peso corporal utilizando a formulação mais adequada (ver Tabela 11).
- Peso corporal de 30 a 50 kg:
uma dose diária de 15 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.
- Peso corporal igual ou superior a 50 kg:
uma dose diária de 20 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.

- Duração do tratamento
A terapia com Xafac® (rivaroxabana) deve ser continuada por pelo menos 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento pode ser estendido por até 12 meses, quando clinicamente necessário. O risco-benefício da terapia continuada após 3 meses deve ser avaliado individualmente, levando em consideração o risco de trombose recorrente versus o risco potencial de sangramento.
- Método e frequência de administração
Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou 20 mg comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Deve ser tomado com intervalo de aproximadamente 24 horas.
Cada dose de Xafac® (rivaroxabana) deve ser imediatamente seguida pela ingestão de uma porção típica de líquido. Esta porção típica pode incluir o volume de líquido usado na alimentação.
Caso o paciente cuspa a dose imediatamente ou vomite 30 minutos após receber a dose, uma nova dose deve ser administrada. No entanto, se o paciente vomitar mais de 30 minutos após a dose, a dose não deve ser administrada novamente e a próxima dose deve ser tomada conforme programado.
O comprimido não deve ser dividido na tentativa de fornecer uma fração da dose do comprimido.
Para crianças que não conseguem engolir comprimidos inteiros, quando forem prescritas doses de Xafac® (rivaroxabana) 15 mg ou 20 mg, elas podem ser fornecidas triturando o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-o com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Xafac® (rivaroxabana) comprimido triturado pode ser administrado por sonda nasogástrica ou gástrica. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda nasogástrica ou gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xafac® (rivaroxabana). Evite a administração de Xafac® (rivaroxabana) distal ao estômago. Após a administração, a sonda de alimentação deve ser lavada com água. Isso deve ser imediatamente seguido por alimentação nasogástrica ou gástrica (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Doses esquecidas
Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível após ser percebido, mas apenas no mesmo dia. Se isso não for possível, o paciente deve pular a dose e continuar com a próxima dose conforme prescrito. O paciente não deve tomar duas doses para compensar uma dose esquecida.
No dia seguinte, a criança deve continuar com o regime regular uma vez ao dia.
- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática.
Xafac® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante (ver "Contraindicações").
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Dados clínicos limitados em pacientes com comprometimento hepático moderado (Child Pugh B) indicam um aumento significativo da atividade farmacológica (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Não existem dados clínicos disponíveis em pacientes com comprometimento hepático grave (Child Pugh C) (ver "Contraindicações" e "Propriedades Farmacocinéticas").
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose para crianças e adolescentes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 50- < 80 mL/min /1,73 m2), com base em dados em adultos e dados limitados em pacientes pediátricos (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Xafac® (rivaroxabana) não é recomendado para crianças e adolescentes com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular: < 50 mL/min /1,73 m2), uma vez que não há dados clínicos disponíveis (ver "Advertências e Precauções").
Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xafac® (rivaroxabana)
Para pacientes recebendo atualmente um anticoagulante parenteral, Xafac® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xafac® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xafac® (rivaroxabana) seria administrada.
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xafac® (rivaroxabana)
O tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Xafac® (rivaroxabana) assim que os valores de RNI forem ≤ 2,5.
Em pacientes convertidos de AVKs para Xafac® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após a administração de Xafac® (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Xafac® (rivaroxabana), e desta forma não deve ser usada para este fim (ver "Interações Medicamentosas").
Convertendo de Xafac® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xafac® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xafac® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Crianças convertidas de Xafac® (rivaroxabana) para AVK precisam continuar com o Xafac® (rivaroxabana) por 48 horas após a primeira dose de AVK. Após 2 dias de coadministração uma medida de RNI deve ser obtida antes da próxima dose programada de Xafac® (rivaroxabana). É aconselhável continuar a coadministração de Xafac® (rivaroxabana) com AVK até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Uma vez que Xafac®
(rivaroxabana) é descontinuado, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver "Interações Medicamentosas").
Gênero
Não é necessário ajuste de dose com base no gênero do paciente (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Peso corporal
A dose é determinada com base no peso corporal (ver "Propriedades Farmacocinéticas").
Diferenças étnicas
Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver "Propriedades Farmacocinéticas").

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:


Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver "Advertências e Precauções"). O sangramento menstrual pode ser intensificado e/ou prolongado.
Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver "Superdose").
Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.
Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.
Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.
Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros ( < 1/10.000).)
Distúrbios renais e urinários: Nefropatia relacionada aos anticoagulantes (nos ensaios agrupados de fase III, a frequência não pode ser estimada).
Informações adicionais para populações especiais
Pacientes pediátricos
A avaliação da segurança em crianças e adolescentes é baseada nos dados de segurança de dois estudos clínicos fase II e um fase III abertos com controle ativo em pacientes pediátricos com idade entre o nascimento e menos de 18 anos. Os resultados de segurança foram geralmente semelhantes entre rivaroxabana e o comparador nos vários grupos de idade pediátrica. No geral, o perfil de segurança em 412 crianças e adolescentes tratados com rivaroxabana foi semelhante ao observado na população adulta e consistente em todos os subgrupos de idade, embora a avaliação seja limitada pelo pequeno número de pacientes.
Em pacientes pediátricos, cefaleia (muito comum, 16,7%), febre (muito comum,11,7%), epistaxe (muito comum, 11,2%), vômitos (muito comum, 10,7%), taquicardia (comum, 1,5%), aumento de bilirrubina (comum, 1,5%) e bilirrubina conjugada aumentada (incomum, 0,7%) foram relatados com mais frequência em comparação com adultos. Consistente com a população adulta, menorragia foi observada em 6,6% (comum) das adolescentes do sexo feminino após a menarca. A trombocitopenia, assim como observada na experiência pós-comercialização na população adulta, foi comum (4,6%) em estudos clínicos pediátricos. As reações adversas medicamentosas em pacientes pediátricos foram principalmente de gravidade leve a moderada.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Em adultos, casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de superdose, observe seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver "Conduta no sangramento"). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.
Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana.
Os dados sobre superdose em crianças são limitados. Não há dados disponíveis sobre doses supraterapêuticas em crianças.
Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de Xafac® (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.
Conduta no sangramento
Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana é muito limitada (ver "Propriedades Farmacodinâmicas").
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos adultos que estejam recebendo rivaroxabana. Não há experiência sobre o uso desses agentes em crianças recebendo rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Reg. MS: 1.0118.0635
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023.

Princípios Ativos de Xafac

Laboratório que produce Xafac