VASCASE® PLUS

ROCHE

cilazapril + hidroclorotiazida

Anti-hipertensivo. Inibidor da ECA. Diurético.

Apresentações.

Comprimidos revestidos (ranhurados). Uso oral. Caixa com 28 comprimidos revestidos.
USO ADULTO

Composição.

Princípios ativos: cada comprimido revestido contém 5 mg de cilazapril + 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes: lactose, amido de milho, hipromelose, talco, estearil fumarato de sódio, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Indicações.

Tratamento da hipertensão arterial essencial em pacientes que não estabilizaram sua pressão com o uso individual das duas drogas (cilazapril e hidroclorotiazida).

Resultados de eficácia.

Estudos realizados com Vascase® Plus demonstraram que a combinação de cilazapril e hidroclorotiazida, administrados uma vez ao dia em diversas doses, reduziu estatisticamente e clinicamente a pressão sanguínea sistólica e diastólica, comparado ao placebo 24 horas após a administração. A combinação em diversas doses produziu uma redução de pressão sanguínea significantemente maior, estatisticamente e clinicamente, que quaisquer dos dois componentes individuais. Em pacientes que não responderam a cilazapril 5 mg, administrado como monoterapia, a adição de hidroclorotiazida a uma dose baixa de 12,5 mg, uma vez ao dia, melhorou substancialmente a resposta ao tratamento. A combinação é eficaz indepedente da idade, sexo ou raça.
Referência bibliográfica
1. Vascase Plus Clinical Expert Report from EU-NDA, 1° de Dezembro, 1992; Parte I - Volume 1 de 29, pag. 316 - 402.
2. Beute R, et al.Cilazapril/Hydrochlorothiazide Integrated Efficacy SummaryResearch Report N-130679, June 26, 1992
3. Hart C, et al.Cilazapril/Hydrochlorothiazide Integrated Safety SummaryResearch Report N-130678, June 29, 1992
4. Eichler DA, Poole LJSA summary of preclinical drug safety studies with cilazapril (Ro 31-2848)Research Report W-141005, April 14, 1988
5. Eichler DA, Waterfall JF, Holmes SW, et al.Cilazapril (VASCACE/ INHIBACE): Expert report on the pharmacotoxicological documentation of the application for marketing authorisation of cilazapril (Preclinical Expert Report)Research Report W-141106, October 20, 1988
6. Minsker DH, Bagdon WJ, MacDonald JS, et al.Maternotoxicity and fetotoxicity of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril, in rabbitsFundam Appl Toxicol 1990;14:461-70

Caract. farmacológicas.

Propriedades e efeitos
Vascase® Plus
é uma combinação de cilazapril (um inibidor da enzima conversora da angiotensina) e de hidroclorotiazida (um diurético tiazídico). Quando combinados, os efeitos anti-hipertensivos do cilazapril e da hidroclorotiazida são aditivos, resultando em melhor resposta anti-hipertensiva do que a dos dois componentes administrados isoladamente.
Vascase® Plus é altamente eficaz no tratamento da hipertensão e seu efeito se mantém durante 24 horas. O cilazapril é convertido em seu metabólito ativo, o cilazaprilato, um inibidor específico de longa ação da enzima conversora da angiotensina (ECA) que suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e dessa forma a conversão da angiotensina I inativa para angiotensina II, o qual é um potente vasoconstritor. A hidroclorotiazida é um diurético que aumenta a atividade da renina plasmática e a secreção da aldosterona resultando na diminuição do potássio sérico. O cilazapril, por bloqueio do eixo angiotensina/aldosterona, atenua a perda do potássio associada com o uso do diurético.
O uso em associação de cilazapril com a hidroclorotiazida resulta em uma maior redução da pressão arterial através de mecanismos complementares.
Farmacocinética
Após administração oral do Vascase® Plus, o cilazapril é absorvido e rapidamente convertido em sua forma ativa, o cilazaprilato. A biodisponibilidade do cilazaprilato, baseada em dados obtidos em exames de urina, é de aproximadamente 60%. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de duas horas. O cilazaprilato é eliminado sob forma inalterada pelos rins com uma meia-vida de nove horas.
A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida após administração oral de Vascase® Plus. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas duas horas após a administração. A biodisponibilidade da hidroclorotiazida, após administração oral, baseada em dados obtidos em exames de urina, é de aproximadamente 65%. A hidroclorotiazida é eliminada de forma inalterada pelos rins, com uma meia-vida de 7 a 11 horas.
Os valores de AUC aumentam proporcionalmente para o cilazaprilato e a hidroclorotiazida à medida em que se aumentam as doses de cilazapril e hidroclorotiazida. Os parâmetros farmacocinéticos do cilazaprilato não são alterados quando se aumentam as doses da hidroclorotiazida. A administração concomitante de cilazapril com a hidroclorotiazida não altera a biodisponibilidade do cilazaprilato, do cilazapril ou da hidroclorotiazida. A ingestão de alimentos junto com a administração de cilazapril e hidroclorotiazida retarda o tmáx do cilazaprilato em 1,5 horas, reduz a Cmáx em 24%, retarda o tmáx da hidroclorotiazida em 1,4 horas, reduz a Cmáx em 14%, sem afetar a biodisponibilidade de ambas as drogas como demonstrado pelo valor de AUC (0 24) indicando que há uma influência na taxa mas não na extensão da absorção.
Farmacocinética em populações especiais
Insuficiência renal:
Em pacientes com disfunção renal, as concentrações plasmáticas do cilazaprilato são mais elevadas do que nos pacientes com função renal normal, porque seu clearance diminui quando o clearance da creatinina é baixo. Não há eliminação em pacientes com insuficiência renal grave, mas hemodiálise reduz as concentrações de cilazapril e cilazaprilato até certo limite.
Pacientes idosos: Em pacientes idosos, cujas funções renais forem normais para a idade, as concentrações de cilazaprilato no plasma podem ser até 40% mais altas e o clearance até 20% mais baixo em comparação com pacientes mais jovens.
Insuficiência hepática: Em pacientes com cirrose no fígado concentrações plasmáticas aumentadas e redução do clearence renal e plasmático foram observados, com um importante efeito no cilazapril em vez de seu metabólito ativo, cilazaprilato.
Segurança pré-clínica
Teratogenicidade
Fototoxicidade foi observado com os inibidores da ECA em animais.

Contraindicações.

O Vascase® Plus está contra-indicado em pacientes hipersensíveis ao cilazapril ou a quaisquer inibidores da ECA, a diuréticos tiazídicos ou outras drogas derivadas da sulfonamida, em pacientes com antecedentes de edema angioneurótico relacionado a qualquer inibidor da ECA e pacientes com anúria.
O Vascase® Plus está contra-indicado durante a gravidez e lactação.

Advertências.

Gerais:
Vascase® Plus
não deve ser utilizado em pacientes com estenose aórtica ou obstrução de via de saída de ventrículo esquerdo.
Insuficiência hepática: Os inibidores da ECA tem sido associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante, e ocasionalmente a morte. O mecanismo da síndrome é desconhecido. Pacientes em uso de inibidores de ECA que desenvolverem icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas devem descontinuar a medicação e receber acompanhamento médico adequado.
Neutropenia: Neutropenia e agranulocitose foram descritas com o uso de inibidores da ECA. A monitorização periódica do leucograma de pacientes com doença vascular e renal como lupus eritematoso sistêmico e escleroderma, ou em pacientes recebendo terapêutica imunossupressora deve ser considerada particularmente naqueles com comprometimento da função renal.
Potássio Sérico: O efeito hipocalêmico da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito do cilazapril.
Em estudos clínicos, a hipercalemia foi raramente vista em pacientes em uso de Vascase ®Plus. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus, e o uso de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, e/ou substitutos de sal contendo potássio, os quais devem ser utilizados com cautela se o paciente estiver em uso de Vascase ®Plus. A monitorização freqüente do potássio sérico deve ser realizada se estes fatores de risco estiverem presentes.
Efeitos Metabólicos e Endócrinos: As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem causar elevação dos níveis séricos de cálcio de modo intermitente na ausência de outros distúrbios do metabolismo do cálcio. Hipercalcemia acentuada pode desvendar a presença de um hiperparatireoidismo oculto. Tiazidas devem ser interrompidas antes de serem realizados testes para a função das paratireóides.
A hidroclorotiazida tem sido associada a ataques agudos de porfiria e deve ser evitada em pacientes portadores de porfiria.
Hiperuricemia pode ocorrer e mesmo precipitar ataques de gota em pacientes em uso de tiazidas.
Diabetes: A administração de inibidores de ECA em pacientes com diabetes mellitus pode potenciar o efeito hipoglicemiante dos hipoglicemiantes orais ou da insulina.
Hiperglicemia pode ocorrer com o uso de diuréticos tiazídicos em pacientes diabéticos. O ajuste da dose de insulina ou do hipoglicemiante oral pode ser necessário. O diabetes mellitus latente pode se tornar manifesto durante o uso de diuréticos tiazídicos.
Cirurgia, anestesia: O uso de inibidores da ECA em combinação com anestésicos em cirurgia podem apresentar efeitos hipotensores e produzir hipotensão arterial. Se tal ocorrer, deve-se proceder com infusão de volume intravenoso para expansão volumétrica e se a hipotensão for resistente a tais medidas, a infusão de angiotensina II está indicada.
Hipersensibilidade/edema angioneurótico: Edema angioneurótico foi descrito em pacientes tratados com inibidores da ECA incluindo o Vascase ®Plus.
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em pacientes com ou sem história prévia de alergia ou asma brônquica com o uso de tiazídicos.
Hemodiálise/anafilaxia: Embora o mecanismo envolvido não esteja bem estabelecido, há evidências clínicas que a hemodiálise com membranas de alto fluxo de poliacrilamida metalilsulfato, hemofiltração ou aférese de LDL, se realizadas em pacientes em uso de inibidores da ECA, incluindo o cilazapril, podem ocasionar uma reação de anafilaxia ou reação anafilactóide incluindo choque, pondo em risco a vida do paciente. Nestes pacientes tais procedimentos devem ser evitados.
As reações anafiláticas também podem ocorrer em pacientes em processo de dissensibilização com veneno de cobra ou abelha que estiverem em uso de inibidores da ECA. Deste modo, o cilazapril deve ser interrompido antes do processo de dissensibilização.
Pacientes com problemas hereditários de intolerância a galactose, a deficiência de Lapp lactase ou má absorção glicose-galactose não devem tomar esta medicação.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Embora não haja nenhuma experiência com Vascase® Plus, o uso de inibidores da ECA na gravidez humana tem sido associada com oligohidrâmino, restrição de crescimento intrauterino, hipotensão neonatal, anúria e displasia tubular renal. Ademais, a exposição fetal aos inibidores de ECA durante o primeiro trimestre da gravidez tem sido associada com o aumento do risco de malformações cardiovasculares (septo atrial e/ou ventricular, estenose pulmonar, ductus arteriosus patente) e sistema nervoso central (microcefalia, spina bífida) e risco aumentado de malformações renais.
Tiazidas atravessam a barreira placentária e podem ocasionar icterícia neonatal, trombocitopenia e alterações eletrolíticas após o uso materno. A redução do volume sanguíneo materno pode afetar a perfusão placentária.
Pacientes grávidas devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto e não devem tomar Vascase Plus durante a gravidez.
Lactação
Desconhece-se se o cilazaprilato passa para o leite materno, porém, estudos em animais indicam a presença de cilazaprilato no leite da rata. A hidroclorotiazida passa para o leite materno. Vascase® Plus não deve ser administrado no período de amamentação.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Como ocorre com outros inibidores ECA, não se espera um prejuízo do desempenho em atividades que requeiram alerta mental completa (por exemplo, dirigir um veículo motorizado), com a administração com Vascase® Plus. Entretanto, pode ocorrer tontura ocasionalmente (vide Reações Adversas).
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Idosos:
Os estudos clínicos de segurança, eficácia e tolerabilidade do Vascase® Plus foram similares em hipertensos idosos e em jovens.
Crianças: Critérios de segurança e eficácia nas crianças não estão bem estabelecidos. Deste modo, Vascase®Plus não é recomendado na infância.

Interações medicamentosas.

Geralmente não se deve dar lítio com inibidores de ECA. Inibidores de ECA reduzem o clearence renal do lítio e adicionam um disco de toxicidade do lítio.
Outras drogas que aumentaram a toxicidade foram relatados quando administrados com tiazídicos incluindo alopurinol a tetraciclina.
Um efeito aditivo pode ser observado quando Vascase® Plus for administrado em combinação com outros agentes que diminuem a pressão arterial.
Assim como ocorre com os demais inibidores da ECA, o uso concomitante de Vascase® Plus e um anti-inflamatório não esteróide pode diminuir o efeito anti-hipertensivo de Vascase® Plus.

Cuidados de armazenamento.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Cuidados de conservação:
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).
Como a ingestão de alimentos não apresenta uma influência clinicamente significativa em sua absorção, o Vascase® Plus pode ser administrado antes ou após as refeições.
Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido, sempre às mesmas horas, todos os dias.
Via de administração: uso oral.
POSOLOGIA
Posologia padrão para adultos: Vascase® Plus
deve ser administrado uma vez ao dia. Como a ingestão de alimentos não apresenta uma influência clinicamente significativa em sua absorção, o Vascase® Plus pode ser administrado antes ou após as refeições. A dose deve ser tomada sempre à mesma hora do dia.
Instruções posológicas especiais
Pacientes com insuficiência renal:
quando se faz necessária terapia diurética concomitante em pacientes com insuficiência renal grave, é preferível usar um diurético de alça, ao invés de tiazídicos, associado ao cilazapril; portanto, o uso de Vascase® Plus não é recomendado para pacientes portadores de insuficiência renal severa.
Cirrose de fígado: Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Vascase® Plus em pacientes com cirrose de fígado. Porque hipotensão significativa pode ocorrer em pacientes com cirrose de fígado tratados com doses padrão dos inibidores da ECA, deve-se ter cautela em eventos indesejáveis que pacientes com cirrose de fígado exigem tratamento com Vascase® Plus.
Pacientes sob terapia com diuréticos: em pacientes que vêm sendo tratados com diuréticos, ocasionalmente pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de cilazapril.
Para reduzir a possibilidade de hipotensão os diuréticos devem, se possível, ser descontinuados 2 ou 3 dias antes do início do tratamento com cilazapril. Se a descontinuação do diurético não for possível, o paciente deve ser monitorado por várias horas após a tomada, até a estabilização da pressão arterial.
Pacientes idosos: os estudos clínicos demonstraram que a eficácia e a tolerabilidade da associação cilazapril e hidroclorotiazida, administrada concomitantemente, é similar em pacientes jovens ou idosos.
Uso em pediatria: não é recomendável o uso de Vascase® Plus em crianças, uma vez que a segurança e a eficácia do produto não foram estabelecidas em crianças.

Reações adversas.

Experiência pós-marketing
O Vascase® Plus é, em geral, bem tolerado. Na maioria dos casos, os efeitos adversos foram transitórios, em grau moderado ou leve, não sendo necessária a interrupção do tratamento.
Desordens do sistema linfático e sangue: Desordens do sangue foram reportadas com inibidores de ECA e incluem neutropenia e agranulocitose (especialmente em pacientes com deficiência renal e aqueles com desordens vasculares de colágeno como lupus eritromatoso sitêmico e escleroderma), trombocitopenia e anemia.
Desordens cardíacas: Hipotensão pronunciada pode ocorrer no início da terapia com inibidores de ECA, particularmente em pacientes com insuficiência cardíaca e em pacientes com volume ou sódio depletados. Infarto do miocárdio e derrame foram reportados e podem relacionar-se com severas falhas na pressão sanguínea em pacientes com doença cardíaca isquêmica ou doença cérebro vascular. Outro efeito cardiovascular que ocorreu inclui taquicardia, palpitação, e dor no peito.
Desordens Gastrointestinais: Casos isolados de pancreatite, em alguns casos fatais, foram reportados com os inibidores da ECA incluindo Vascase Plus.
Desordens hepatobiliares: Casos únicos de desordens da função do fígado, como testes da função do fígado aumentada (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, GT gama) e hepatite colestática com ou sem necrose, foram relatados.
Desordens do sistema imune: Assim como ocorre com outros inibidores da ECA, angioedema foi relatado, embora raramente, nos pacientes usando Vascase® Plus. Uma vez que esta síndrome pode estar associada ao edema de laringe, o uso de Vascase® Plus deve ser interrompido e imediatamente instituído tratamento apropriado, quando ocorrer envolvimento da face, lábios, língua, glote e/ou laringe.
Desordens dos tecidos subcutâneos e pele: Vermelhidão da pele (incluindo eritema de múltiplas formas e necrose de toxidade epidérmica) pode ocorrer com inibidores da ECA; fotosensibilidade, alopecia e outras reações de hipersensibilidade também foram reportadas.
Desordens urinárias e renais: Casos isolados de insuficiência renal aguda têm sido relatados em pacientes com insuficiência cardíaca grave, estenose de artéria renal ou distúrbios renais.
Desordens do mediastino, torácica e respiratória: Pneumonites intersticiais agudas e edema pulmonar agudo são raros, mas complicações potencialmente perigosas podem ocorrer em pacientes recebendo tiazídicos devido a uma reação de hipersensibilidade.
Achados laboratoriais
Alterações clinicamente relevantes nos valores dos testes laboratoriais possíveis ou provavelmente relacionadas ao tratamento com Vascase® Plus muito raramente têm sido observadas. Foram relatadas incidência aumentada de neutropenia/leucopenia, elevação das enzimas hepáticas e diminuição do sódio sérico. Entretanto, em estudos clínicos controlados observou-se uma menor incidência global de anormalidades clínicas laboratoriais com o uso de Vascase® Plus em relação ao placebo. Nenhum dos pacientes tratados com Vascase® Plus necessitou descontinuar o tratamento devido a anormalidades laboratoriais.

Superdose.

Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento de superdosagem com Vascase® Plus. As possíveis manifestações são hipotensão, o qual pode ser severo, hiperpotassemia, hiponatremia e insuficiência renal com acidoses metabólicas. O tratamento deve ser principalmente sintomático e auxiliador. Se indicado, cilazapril pode ser parcialmente removido do corpo por hemodiálise. Terapia específica com angiotensina pode ser considerado se a terapia convencional for ineficaz.

Dizeres legais.

MS-1.0100.0537
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Princípios Ativos de Vascase Plus

Laboratório que produce Vascase Plus