TRIPLIXAM

SERVIER

arginina + indapamida + anlodipino

Anti-hipertensivo.

Apresentações.

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos nas concentrações de 5mg/1,25mg/5mg, 5mg/1,25mg/10mg, 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg de perindopril arginina/indapamida/anlodipino.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de Triplixam® 5mg/1,25mg/5mg contém: perindopril arginina 5mg.
Correspondente a 3,395mg de perindopril.
Indapamida 1,25mg
1,25 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 1,22 mg de indapamida anidra besilato de anlodipino 6,935mg
Correspondente a 5mg de anlodipino
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam® 5mg/1,25mg/10mg contém: perindopril arginina 5mg.
Correspondente a 3,395mg de perindopril.
Indapamida 1,25mg
1,25 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 1,22 mg de indapamida anidra
besilato de anlodipino 13,87mg
Correspondente a 10mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam® 10mg/2,5mg/5mg contém: perindopril arginina 10mg.
Correspondente a 6,79mg de perindopril.
Indapamida 2,5mg
2,5 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 2,44 mg de indapamida anidra besilato de anlodipino 6,935mg
Correspondente a 5mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam® 10mg/2,5mg/10mg contém: perindopril arginina 10mg.
Correspondente a 6,79mg de perindopril.
Indapamida 2,5mg
2,5 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 2,44 mg de indapamida anidra
besilato de anlodipino 13,87mg
Correspondente a 10mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Excipientes: carbonato de cálcio, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, amido pré-gelatinizado, glicerol, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.
O dessecante está presente na tampa do frasco.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Triplixam® é indicado em pacientes hipertensos não controlados adequadamente pelo tratamento anterior ou em pacientes hipertensos de alto risco cardiovascular.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados de Perindopril/Indapamida/Anlodipino como associação em dose fixa.
A eficácia da associação em dose fixa foi estudada em dois estudos internacionais de fase III, randomizados e multicêntricos. O primeiro estudo foi realizado em 148 pacientes com hipertensão não controlada em seu tratamento anti-hipertensivo em andamento e randomizados entre os dois grupos de dose fixa de perindopril 5 mg /indapamida 1,25 mg/anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus perindopril 5mg/indapamida 1,25mg e anlodipino 5mg (Per/Ind+Anl) administrados separadamente. Após 12 semanas de tratamento, a diminuição média da PAS/PAD foi semelhante nos dois grupos com -21,6/-15,3mmHg com Per/Ind/Anl e -20,0/-14,8mmHg em Per/Ind+Anl), resultando em mais de 80 % de pacientes controlados. O efeito total foi obtido desde o final do primeiro mês e mantido até o final do estudo.
O segundo estudo foi realizado em pacientes com hipertensão essencial não controlada após 1 mês de tratamento com Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: associação em dose fixa de Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg/Anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg (Per/Ind). Após o primeiro mês, a titulação condicional, com base no controle da pressão arterial, até Perindopril 10mg/Indapamida 2,5mg/Anlodipino 10mg poderia ser realizada. A duração do estudo foi de 4 meses.
No geral, 454 pacientes (valores médios: idade 55 anos, IMC 27 kg/m2, supino PAS/PAD 162/101 mmHg, duração da hipertensão 6,5 anos) foram randomizados no estudo.
Após 1 mês de tratamento, supino PAS/PAD no consultório diminuiu em relação à linha de base em ambos os grupos de tratamento em favor da triterapia, levando a uma diferença entre grupos de -3,1 ± 1,3mmHg (p=0.021) para PAS e -3,2±0,9mmHg (p < 0.001) para a PAD. Isto foi associado a uma melhor eficácia em termos de taxas de resposta: 72% respondedores em Per/Ind/Anl versus 53% em Per/Ind (p < 0.0001). Durante todo o estudo, foram avaliadas todas as dosagens da triterapia. Cada titulação para a dose seguinte proporcionou uma redução significativa da PAS/PAD dentro de cada grupo levando a um controle da PA em mais de 80% dos pacientes ao final do estudo. Além disso, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) 24 horas e o monitoramento domiciliar da pressão arterial confirmaram a superioridade de Per5/Ind 1.25/Anl5 sobre Per5/Ind1.25 sobre M0-M1 e o efeito de redução da pressão arterial das titulações.
Referência: Mourad, JJ.; Amodeo, C.; De Champvallins, M.; Brzozowska-Villate, R.; Asmar, R. Blood pressure-lowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Journal of Hypertension, 1-15, 2017.
Nos dois estudos, não surgiram preocupações relacionadas à segurança e o perfil de segurança foi semelhante independentemente da dose.
Resultados de estudos de morbidade e mortalidade.
O benefício da associação tripla de perindopril / indapamida + BCC foi estudada no estudo ADVANCE de morbidade e mortalidade. O estudo ADVANCE foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, 2x2 desenho fatorial, destinado a determinar os benefícios da redução da pressão arterial com a associação em dose fixa de perindopril/indapamida versus placebo em comparação com a terapia padrão atual (comparação duplo cego) e de gliclazida MR baseado na estratégia de intensivo controle da glicose (Alvo de HbA1c de 6,5% ou menos) versus o controle de glicose padrão em eventos macrovasculares e microvasculares maiores em pacientes diabéticos tipo 2. A duração do seguimento foi de 4,3 anos.
No subgrupo de 3427 pacientes que receberam bloqueadores de canal de cálcio (BCC) no início do estudo, os 1669 pacientes aos quais se adicionou perindopril/indapamida apresentaram uma diminuição no risco relativo de morte de 28% (IC 95%: 10%, 43%) e uma redução não significativa de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular) de 12% (IC:95%: -8%; 28%), sem eventos adversos detectáveis.
Referência: Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y e cols. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63 (2): 259-64.
População pediátrica: Não existem dados disponíveis com Triplixam® em crianças.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo terapêutico: inibidores da ECA, combinações. Inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio e diuréticos.
Triplixam® é uma associação de três anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão. O sal de perindopril arginina é um inibidor da enzima conversora de angiotensina, a indapamida, um diurético clorosulfamoilado e anlodipino, um inibidor do fluxo dos íons de cálcio do grupo dihidropiridina.
As propriedades farmacológicas do Triplixam® derivam de cada um dos componentes administrados separadamente. Em adição, a associação perindopril/indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.
Mecanismo de ação:
Perindopril:
Perindopril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.
Isto resulta em:
-uma redução na secreção de aldosterona,
-um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona já não exerce feedback negativo,
-uma redução na resistência periférica total com uma ação preferencial no leito vascular no músculo e no rim, sem
retenção de sal e hídrica ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.
A ação anti-hipertensiva do perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixas ou normais de renina.
O perindopril atua através do seu metabólito ativo, perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.
O perindopril reduz o trabalho do coração:
-através de um efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução em pré-carga,
-através da redução da resistência periférica total: redução pós-carga.
Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:
-uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito,
-uma redução na resistência vascular periférica total,
-um aumento no débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco,
-um aumento do débito sanguíneo regional no músculo.
Os testes de esforço também demonstraram melhora.
Indapamida:
Indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada ao grupo dos diuréticos tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.
Anlodipino:
O anlodipino é um inibidor do fluxo iônico do cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos íons cálcio para as células cardíacas e da musculatura lisa vascular.
Propriedades farmacodinâmicas:
Perindopril/indapamida:
Em pacientes hipertensos, independentemente da idade, a associação perindopril/indapamida exerce um efeito antihipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica na posição supina ou de pé. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziram efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.
Perindopril:
Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: leve a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em supino e de pé. A atividade anti-hipertensiva, após uma tomada única, é máxima entre 4 e 6 h e mantem-se durante 24h. Existe um elevado bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina em 24h, de aproximadamente 80%. Em pacientes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantém-se sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebote na hipertensão. Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda. Se necessário, a adição de um diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva. A associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associada ao diurético isolado.
Indapamida:
A indapamida, em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas. A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhora da complacência arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
Quando a dose do diurético tiazídico e diurético tiazídico relacionado é excedida, o efeito anti-hipertensivo permanece num platô, ao passo que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada. Além disso, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em pacientes hipertensos, que a indapamida:
- não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL,
- não tem efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.
Anlodipino
O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular. Não está completamente esclarecido o mecanismo segundo o qual o anlodipino alivia a angina, mas sabe-se que o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:
-O anlodipino dilata as arteríolas periféricas e reduz assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigênio do miocárdio são reduzidas.
-O mecanismo de ação do anlodipino também envolve provavelmente a dilatação das principais artérias e arteríolas coronarianas, tanto nas regiões normais como nas regiões isquêmicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigênio dispensada ao miocárdio nos pacientes com espasmo das artérias coronarianas (angina de Prinzmetal ou angina variante).
Nos pacientes com hipertensão, a tomada única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial tanto na posição de supino como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude da ação se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração do anlodipino.
O anlodipino não tem sido associado a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lipídios plasmáticos, sendo adequado o seu uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades farmacocinéticas
Triplixam®:
A coadministração de perindopril/indapamida e anlodipino não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.
Perindopril:
Absorção e biodisponibilidade
Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora (perindopril é um pró-fármaco e o perindoprilato o metabólito ativo). A meia-vida plasmática do perindopril é de 1 hora. Uma vez que a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e em consequência a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa tomada diária única, antes da refeição.
Distribuição: O volume de distribuição é de aproximadamente 0.2 L/kg para perindoprilato não ligado. A ligação das proteínas do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensina, mas é dose dependente.
Biotransformação
O perindopril é um pró-farmaco. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea como o metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabólitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido entre 3 a 4 horas.
Eliminação
O perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando num estado de equilíbrio em 4 dias.
Linearidade/não linearidade
Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.
Populações especiais
-Idosos: a eliminação do perindoprilato é reduzida nos idosos, e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.
-Pacientes com insuficiência renal: dependendo do grau de comprometimento (depuração de creatinina), é desejável um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.
-Em caso de diálise: a depuração do perindoprilato é igual a 70 mL/min.
-Em pacientes com cirrose: a farmacocinética do perindopril é modificada, a depuração hepática da molécula é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e consequentemente não são necessários ajustes de dosagem (ver seções 5 e 8).
Indapamida
Absorção
A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é 79%.
Metabolismo e Eliminação
A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média de 18h). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabólitos inativos.
Populações especiais
A farmacocinética não é alterada em pacientes com insuficiência renal.
Anlodipino
Absorção e Biodisponibilidade
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos séricos entre 6-12 horas pósdose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição é aproximadamente de 21 L/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos sendo excretados na urina 10% do composto parental e 60% dos metabólitos.
Eliminação
A meia-vida de eliminação plasmática terminal é cerca de 35-50 horas e é consistente com a dose de uma tomada única diária.
Populações especiais
-Utilização em idosos: o tempo necessário para atingir o pico sérico de anlodipino é semelhante nos idosos e nos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos a depuração do anlodipino tende a ser mais reduzida com o consequente aumento da AUC e da meia-vida de eliminação. Os aumentos na AUC e na meia-vida de eliminação nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva são iguais aos esperados para o grupo etário estudado.
-Utilização em pacientes com função hepática comprometida: A informação clínica disponível sobre a administração do anlodipino em pacientes com função hepática comprometida é muito limitada. Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração do anlodipino com um consequente prolongamento da meia-vida e aumento da AUC em aproximadamente 40-60%.
Dados de segurança pré-clínica
Perindopril
No estudo crônico de toxicidade oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o fígado, com danos reversíveis. Nenhuma mutação gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo. Estudos toxicológicos de reprodução (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, foi demonstrado que inibidores da enzima conversora da angiotensina, como uma classe, provocam efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: lesões renais, aumento na mortalidade peri e pós-natal foram observados.
A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos machos quanto em fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos.
Indapamida
As doses mais altas administradas oralmente em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas da intoxicação durante estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados com a ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica. A indapamida demonstrou não possuir propriedades mutagênicas e cancerígenas. Estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram nenhum efeito de embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos, ratos ou coelhos. A fertilidade não foi afetada em ratos macho ou fêmea.
Perindopril/indapamida
A associação perindopril/indapamida apresenta uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas em ratos. Contudo, a associação provoca uma toxicidade gastrointestinal em cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem estar aumentados nos ratos (comparativamente ao perindopril). Apesar disso, estes efeitos adversos aparecem em doses correspondendo a uma grande margem de segurança comparativamente às doses terapêuticas utilizadas. Os estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogênico ou teratogênico.
Anlodipino
Estudos de reprodução em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg. Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m2). Em outro estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio folículo-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma e do número de espermátides maduros e células de Sertoli. Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogênese. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo. *Baseado em um paciente com peso de 50 kg.

4. CONTRAINDICAÇÕES
-Pacientes dialisados;
-Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada;
-Comprometimento renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min); -Comprometimento renal moderado (depuração de creatinina inferior a 60 mL/min) para as dosagens de Triplixam® contendo 10mg/2,5mg da associação de perindopril/indapamida (p.ex. Triplixam® 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg);
-Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outras sulfonamidas, aos derivados das dihidropiridinas, a qualquer outro IECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item composição;
-Histórico de angioedema (edema de Quincke) associado a prévia terapêutica com IECAs (ver seção 5);
-Angioedema hereditário/idiopático;
-Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver seção 5);
-Aleitamento (ver seção 5);
-Encefalopatia hepática;
-Comprometimento hepático grave;
-Hipocalemia;
-Hipotensão grave;
-Choque, incluindo choque cardiogênico;
-Obstrução do infundíbulo de saída do ventrículo esquerdo (p. ex. grau elevado de estenose aórtica);
-Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após infarto agudo do miocárdio;
-Utilização concomitante de Triplixam® com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou com comprometimento renal (TFG < 60mL/min/1,73m2) (ver seção 6 e seção 3).
-Uso concomitante com sacubitril/valsartana. Triplixam® não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose
de sacubitril/valsartana (ver seções 5 e 6);
-Tratamentos extracorporais que promovam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver seção 6);
-Estenose da artéria renal bilateral significativa ou estenose da artéria renal em rim funcional único (ver seção 5).
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ADVERTÊNCIAS
Todas as advertências relacionadas a cada componente individualmente, vide listagem abaixo, também devem ser aplicadas ao Triplixam®.
Lítio
A combinação de lítio e a associação perindopril/indapamida geralmente não é recomendada (ver seção 6).
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidência que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo falência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA por meio da associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) com um bloqueador dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto não é recomendado (ver seções 6 e 3).
Se a terapia com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta deve apenas ocorrer sob a supervisão de um especialista e o paciente deve ter sua função renal, eletrólitos e pressão arterial frequentemente monitorados de perto. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A associação de perindopril e medicamentos poupadores do potássio, suplementos do potássio ou substitutos do sal contendo potássio não são normalmente recomendados (ver seção 6).
Neutropenia/ agranulocitose/trombocitopenia/anemia:
Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram reportados em pacientes que receberam inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e nenhum outro fator de complicação, raramente ocorre neutropenia. Perindopril deve ser usado com extrema atenção em pacientes com doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses fatores de complicação, especialmente se houver comprometimento da função renal preexistente. Alguns desses pacientes desenvolveram sérias infecções, que em poucos casos não responderam à terapia intensiva com antibiótico. Se perindopril é usado em tais pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células brancas do sangue é aconselhável e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção (ex: garganta inflamada, febre) (ver seção 9).
Hipertensão renovascular
Existe risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em um rim funcional único são tratados com inibidores da ECA (ver seção 4). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal pode ocorrer apenas com pequenas alterações na creatinina sérica até mesmo em pacientes com estenose unilateral da artéria renal.
Hipersensibilidade/Angioedema
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores de ECA, incluindo perindopril. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. Nesses casos, perindopril deve ser imediatamente interrompido e um monitoramento apropriado deve ser iniciado e continuado até a resolução completa dos sintomas antes da alta do paciente. Nos casos em que o inchaço foi confinado à face e lábios, a condição geralmente é resolvida sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas. Angioedema associado ao edema de laringe pode ser fatal. Quando há envolvimento da língua, glote ou laringe, susceptíveis de causar obstrução das vias aéreas, a terapia apropriada, que pode incluir administração de epinefrina subcutânea solução 1:1000 (0.3 mL ou 0.5 mL) e/ou medidas para assegurar a manutenção das vias aéreas deve ser administrada imediatamente.
Os inibidores da ECA causam uma maior taxa de angioedema em pacientes negros do que em pacientes não negros.
Pacientes com antecedentes de angioedema não associado à terapêutica com um IECA, podem apresentar um risco aumentado de angioedema durante o tratamento com um IECA (ver seção 4).
Angioedema intestinal foi raramente reportado em pacientes tratados com inibidores de ECA. Esses pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito). Em alguns casos não houve angioedema facial prévio e os níveis de estearase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por processos incluindo tomografia abdominal, ou ultrassonografia ou em cirurgia e os sintomas foram resolvidos após a interrupção do inibidor de ECA. Angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes em tratamento com inibidores da ECA que apresentam dor abdominal.
A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema (ver seção 4). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após administração da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana (ver seções 4 e 6).
O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotrila), inibidores de mTOR
(p. ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e gliptinas (p. ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema (p. ex: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória (ver seção 6). Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com racecadotrila, inibidores de mTOR (p. ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e gliptinas (p. ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) em um paciente que esteja tomando um inibidor da ECA.
Reações anafilactoides durante a dessensibilização
Foram reportados casos isolados de pacientes com reações anafilactoides prolongadas que colocam a vida em risco, enquanto tomavam IECAs, durante o tratamento da dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitado nos pacientes tratados com uma imunoterapia com aquele veneno. Contudo, estas reações podem ser evitadas com a suspensão temporária do IECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, em pacientes que precisem de ambos, IECAs e dessensibilização.
Reações anafilactóides durante a aférese com LDL
Pacientes que recebem IECAs durante a aférese com lipoproteína de baixa densidade (LDL), com sulfato de dextrano, raramente experimentaram reações anafilactóides, com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária do tratamento com IECA antes de cada aférese.
Pacientes hemodialisados
Reações anafilactóides têm sido notificadas em pacientes hemodialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes pacientes deve ser considerada a possibilidade de se utilizar um outro tipo de membrana de diálise ou outra classe de agente anti-hipertensivo.
Aldosteronismo primário
Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão aos medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado.
Gravidez
Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. Ao menos que a terapia com inibidor da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam engravidar devem mudar para um tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando for diagnosticada a gravidez,
o tratamento com o inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada (ver seções 4 e 5).
Encefalopatia hepática
Quando a função hepática está comprometida, os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados podem causar, particularmente em casos de desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática que pode progredir para coma. Se isto ocorrer, a administração do diurético deve ser imediatamente interrompida.
Fotossensibilidade
Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com tiazidas e diuréticos tiazídicos relacionados (ver seção 9). Se a reação de fotossensibilidade ocorrer durante o tratamento, recomenda-se a interrupção do tratamento. No caso de ser considerada necessária a readministração do diurético, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.
PREUCAÇÕES DE USO
Função renal
-Nos casos de insuficiência renal grave (clearance creatinina < 30 mL/min), o tratamento é contraindicado.
-Nos pacientes com insuficiência renal moderada (clearance creatinina < 60 mL/min), o tratamento é contraindicado com dosagens de Triplixam® contendo 10mg/2,5mg de associação perindopril/indapamida (p. ex., Triplixam® 10mg/2,5mg /5mg e 10mg/2,5mg/10mg).
-Em alguns pacientes hipertensos sem lesões renais pré-existentes aparentes e nos quais as análises de sangue demonstram insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e possivelmente recomeçado com uma dosagem mais baixa ou com um único constituinte. Nestes pacientes o acompanhamento clínico habitual inclui a monitorização frequente do potássio e creatinina, após duas semanas de tratamento e após a cada dois meses durante o período de estabilização terapêutica. Foi reportada insuficiência renal, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou com insuficiência renal subjacente incluindo estenose da artéria renal.
O medicamento habitualmente não é recomendado no caso de estenose bilateral da artéria renal ou só com um rim em funcionamento.
-Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção de água e eletrolítica, etc.): foi observada uma estimulação marcada do sistema renina-angiotensina-aldosterona com perindopril, em particular durante depleções marcadas de água e eletrólitos (dieta restritiva em sódio ou tratamento diurético prolongado), em pacientes cuja pressão arterial era inicialmente baixa, em casos de estenose arterial renal, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite. O bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina pode portanto causar, em particular no momento da primeira administração e durante as primeiras duas semanas de tratamento, uma redução brusca da pressão arterial e/ou um aumento dos níveis plasmáticos de creatinina, demonstrando uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente, isto pode ser agudo no início, embora seja raro, e com um tempo inicial variável. Em tais casos, o tratamento deve então ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. Em pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular uma excessiva queda na pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular.
-Os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados só são completamente eficazes quando a função renal é normal ou ligeiramente comprometida (os níveis de creatinina inferiores a aproximadamente 25 mg/l, ou seja, 220 mmol/l para um adulto). Nos idosos, o valor dos níveis de creatinina plasmática deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo.
A hipovolemia, secundária à perda de água e sódio causada pelo diurético no início do tratamento, causa uma redução na filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento nos níveis de ureia e creatinina no sangue.Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequências adversas em pacientes com função renal normal, mas pode piorar uma insuficiência renal pré-existente.
-O anlodipino pode ser usado em doses normais em pacientes com insuficiência renal. As alterações nas concentrações plasmáticas de anlodipino não estão relacionadas com o grau de insuficiência renal.
-O efeito da associação fixa Triplixam® não foi testado na disfunção renal. Na insuficiência renal, as doses de Triplixam® devem respeitar as dos componentes individuais administrados separadamente.
Hipotensão e depleção de água e sódio
-Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção sódica pré-existente (em particular em indivíduos com estenose da artéria renal). Assim, devem ser realizadas análises sistemáticas para pesquisa de sinais clínicos de depleção hídrica e eletrolítica, que podem ocorrer com episódio intercorrente de diarreia ou vômito. Nesses pacientes deve ser feito monitoramento regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão acentuada pode requerer a implementação de uma infusão intravenosa salina isotônica. A hipotensão transitória não é uma contraindicação à continuação do tratamento. Após o restabelecimento de um volume sanguíneo e pressão arterial satisfatórios, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida ou só com um dos constituintes.
-A redução nos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática e análises regulares são portanto essenciais. As análises devem ser mais frequentes nos idosos e pacientes com cirrose (ver seções 9 e 10). Qualquer tratamento diurético pode causar uma hiponatremia, às vezes com consequências graves. Hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável por desidratação e hipotensão ortostática. Concomitantemente, a perda de íons cloreto pode levar à alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau desses efeitos são leves.
Níveis de potássio
-A associação de indapamida com perindopril e anlodipino não previne o aparecimento de hipocalemia em particular nos pacientes diabéticos ou em pacientes com insuficiência renal. Tal como com qualquer agente antihipertensivo em associação com um diurético, deve ser realizada regularmente a avaliação dos níveis plasmáticos de potássio.
-Foram observados aumentos séricos de potássio em alguns pacientes tratados com IECAs, incluindo o perindopril. Os IECA podem causar hipercalemia porque inibem a liberação de aldosterona. O efeito geralmente não é significativo em pacientes com função renal normal. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade ( > 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização concomitante de diuréticos poupadores do potássio (p. ex., espironolactona, eplerenona, triantereno, ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou naqueles pacientes tratados com outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (p. ex. heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametaxazol/trimetoprima) e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores do potássio, ou substitutos do sal contendo potássio em particular em pacientes com comprometimento da função renal, podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias sérias, por vezes fatais. Diuréticos poupadores de potássio e bloqueadores dos receptores de angiotensina devem ser usados com precaução em pacientes recebendo inibidores da ECA, e o potássio sé

rico e a função renal devem ser monitorados. No caso do uso concomitante dos medicamentos acima mencionados ser considerado adequado, estes devem ser usados com precaução e com monitoramento frequente de potássio sérico (ver seção 6).
-A depleção de potássio com hipocaliemia é um risco maior com diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados. A hipocalemia pode causar distúrbios musculares. Foram notificados casos de rabdomiólise, principalmente no contexto de hipocalemia grave. O risco de aparecimento de níveis baixos de potássio ( < 3.4 mmol/l) deve ser prevenido em algumas populações de alto risco, tais como nos idosos e/ou indivíduos desnutridos, tomando ou não múltiplas medicações, pacientes cirróticos com edema e ascites, pacientes coronários e com insuficiência cardíaca. Nestes casos, a hipocalemia aumenta a toxicidade dos glicósideos cardíacos e o risco de alterações do ritmo. Indivíduos que apresentem um intervalo QT longo também estão em risco, quer a origem seja congênita ou iatrogênica. A hipocaliemia, como a bradicardia, atua como um fator que favorece o aparecimento de graves alterações rítmicas, em particular "Torsades de pointes", que podem ser fatais. Em todos os casos são necessárias análises mais frequentes dos níveis de potássio. A primeira avaliação dos níveis plasmáticos de potássio deve ser realizada durante a primeira semana que segue ao início do tratamento. No caso de serem detectados níveis baixos de potássio, é necessária correção. A hipocalemia encontrada em associação com baixa concentração sérica de magnésio pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido.
Níveis de cálcio
Os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados podem reduzir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos de cálcio. Níveis de cálcio marcadamente aumentados podem estar relacionados com hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos, o tratamento deve ser interrompido antes da investigação da função da paratireoide (ver seção 9).
Magnésio plasmático
Os tiazídicos e diuréticos relacionados, incluindo indapamida, demonstraram aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver seções 6 e 9).
Hipertensão renovascular
O tratamento para a hipertensão renovascular é a revascularização. Ainda assim, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser benéficos em pacientes que apresentem hipertensão renovascular que aguardam cirurgia corretiva ou quando essa cirurgia não for possível. Se Triplixam® for prescrito a pacientes com estenose da artéria renal conhecida ou suspeita, o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar com uma dose baixa e a função renal e níveis de potássio devem ser monitorados, uma vez que alguns pacientes desenvolveram uma insuficiência renal funcional que foi revertida quando o tratamento foi interrompido.
Tosse
Uma tosse seca com o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina foi reportada. Esta é caracterizada pela sua persistência e pelo seu desaparecimento quando o tratamento é interrompido. Na presença deste sintoma deve ser considerada uma etiologia iatrogênica. Se ainda for preferida a prescrição de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, pode ser considerada a continuação do tratamento.
Aterosclerose
O risco de hipotensão existe em todos os pacientes, mas deve ser dada uma atenção especial aos pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência circulatória cerebral, com o tratamento a ser iniciado com uma dose baixa.
Crise hipertensiva
A segurança e eficácia do anlodipino na crise hipertensiva não foram estabelecidas.
Insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca grave
Os pacientes com insuficiência cardíaca devem ser tratados com precaução. Num estudo de longa duração controlado com placebo em pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe NYHA III e IV), a incidência de edema pulmonar reportada foi mais elevada no grupo tratado com anlodipino do que no grupo placebo. Os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros eventos cardiovasculares e mortalidade. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave (grau IV) o tratamento deve iniciar-se sob vigilância médica e com uma dose inicial reduzida. O tratamento com betabloqueadores em pacientes hipertensos com insuficiência coronariana não deve ser interrompido: o IECA deve ser associado ao betabloqueador.
Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica
Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes com uma obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo.
Diabéticos
Em pacientes com diabetes mellitus insulino dependentes (tendência espontânea para níveis aumentados de potássio),
o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica e com uma dose inicial reduzida. Os níveis de glicemia devem ser cuidadosamente controlados em diabéticos previamente tratados com antidiabéticos orais ou insulina, nomeadamente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA. Monitoramento da glicemia é importante em pacientes diabéticos, em particular quando os níveis de potássio são baixos.
Diferenças étnicas
Tal como com outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o perindopril é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em indivíduos de origem negra do que em indivíduos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados de baixa renina na população hipertensa de origem negra.
Cirurgia / anestesia
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem causar hipotensão em casos de anestesia, especialmente quando o anestésico administrado é um fármaco com potencial hipotensivo. É portanto recomendado que o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina de longa duração, tal como o Triplixam® seja descontinuado, quando possível, um dia antes da cirurgia.
Insuficiência hepática
Raramente, os IECAs foram associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (alguma vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Pacientes tratados com IECAs que desenvolvem icterícia ou aumento acentuado de enzimas hepáticas devem descontinuar os IECAs e receber
o acompanhamento médico apropriado (ver seção 9). A meia-vida do anlodipino é prolongada e os valores da AUC são mais elevados em pacientes com insuficiência da função hepática; não foram estabelecidas recomendações de dosagem. O anlodipino deve, portanto, ser iniciado com as doses mais baixas e com precaução, tanto no início do tratamento como quando a dose é aumentada. Pode ser necessário titular lentamente a dose e deve ser feita uma avaliação cuidadosa em pacientes com insuficiência hepática grave. O efeito da associação em dose fixa de Triplixam® não foi testado na disfunção hepática. Levando em consideração o efeito de cada um dos componentes individuais desta associação, Triplixam® está contraindicado em pacientes com comprometimento hepático grave e deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.
Ácido úrico
Tendência para ataques de gota pode estar aumentada em pacientes hiperuricêmicos.
Idosos
A função renal e os níveis de potássio devem ser testados antes do início do tratamento. A dose inicial é subsequentemente ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial, especialmente em casos de depleção de água e eletrólitos, de forma a evitar o aparecimento súbito de hipotensão. Nos idosos o aumento da dose de anlodipino deve ser implementado com cuidado (ver seções 8 e 3).
Nível de sódio
Triplixam® contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, isto é, essencialmente livre de sódio.
Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado secundário
Sulfonamida ou princípios ativos derivados da sulfonamida podem causar uma reação idiossincrática resultando em efusão coroidal com defeito de campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem dentro de horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é interromper a administração do medicamento o mais rápido possível. Tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos devem ser considerados se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia a sulfonamida ou penicilina.
Atletas
Deve-se atentar para o fato de que Triplixam® contém um princípio ativo que pode induzir uma reação positiva nos testes realizados durante o controle antidoping.
Este medicamento pode causar doping.
Fertilidade, gravidez e lactação
Devido aos efeitos dos componentes individuais desta associação sobre a gravidez e lactação, Triplixam® não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. Triplixam® é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Triplixam® é contraindicado durante a lactação. Uma decisão dever ser tomada, se irá interromper a amamentação ou descontinuar o Triplixam®, levando em consideração a importância da terapia para a mãe.
Gravidez
Perindopril
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial nos pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia) (ver seção 3). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver seções 4 e 5).
Indapamida
Não há ou existe quantidade limitada de dados (menos que 300 resultados de gravidez) do uso de indapamida em mulheres grávidas. A exposição prolongada à tiazida durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume de plasma materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, que pode causar isquemia feto-placentária e atraso de crescimento. Além disso, foram notificados casos raros de hipoglicemia e trombocitopenia em recém-nascidos expostos no final da gravidez. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos direta ou indiretamente no que diz respeito a toxidade reprodutiva (ver seção 3).
Anlodipino
A segurança do anlodipino na gravidez humana não foi estabelecida. Em estudos com animais, a toxicidade reprodutiva foi observada com doses elevadas (ver seção 3).
Categoria D:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Triplixam® é contraindicado durante a lactação.
Perindopril
Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapia com perindopril não é recomendada e tratamentos alternativos cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido são preferíveis, particularmente em recém-nascidos e prematuros.
Indapamida A informação sobre a excreção de indapamida e metabólitos no leite materno é insuficiente. Hipersensibilidades aos derivados das sulfonamidas e hipocalemia podem ocorrer. Um risco para recém-nascido/lactentes não pode ser excluído. A indapamida está estreitamente relacionada com os diuréticos tiazídicos que estão associados, durante o aleitamento, com a redução ou mesmo supressão de leite materno.
Anlodipino
Anlodipino é excretado no leite materno. A proporção da dose materna recebida pela criança foi estimada com um intervalo interquartil de 3-7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino em crianças é desconhecido.
Fertilidade
Comum ao perindopril e indapamida Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram ausência de efeito na fertilidade em ratos do sexo feminino e masculino (ver seção 3). Nenhum efeito na fertilidade humana é antecipado.
Anlodipino Alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides têm sido relatadas em alguns pacientes tratados por bloqueadores dos canais de cálcio. Os dados clínicos são insuficientes em relação ao potencial efeito do anlodipino na fertilidade. Em um estudo em ratos, foram encontrados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina (ver seção 3).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos do Triplixam® quanto à capacidade de conduzir e utilizar máquinas foram realizados. O perindopril e a indapamida não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas podem ocorrer em alguns pacientes reações individuais relacionadas com a redução da pressão arterial. O anlodipino pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se os pacientes sentirem tonturas, dor de cabeça, fadiga ou náuseas, a capacidade de reação pode estar comprometida. Como resultado, a capacidade para conduzir e operar máquinas pode estar comprometida. É recomendada precaução especialmente no início do tratamento.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Estudos clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado dos IECAS, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno é associado a uma frequência maior de reações adversas tais como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparada ao uso de um único agente de ação no SRAA (ver seções 3, 4 e 5).
Fármacos que aumentam o risco de angioedema:
O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartana é contraindicado pois aumenta o risco de angioedema (ver seções 4 e 4). O tratamento com sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose de perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose de sacubitril/valsartana.
O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (p. ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e gliptinas (p. ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema.
Fármacos indutores de hipercalemia
Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercalemia em alguns pacientes tratados com Triplixam®. Alguns fármacos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (p. ex: espironolactona, triantereno ou amilorida), IECAs, antagonistas dos receptores de angiotensina II, AINES, heparinas, agentes imunossupressores tais como a ciclosporina ou tacrolimo, trimetoprima/sulfametoxazol, visto que o fármaco trimetroprima é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, o uso desses fármacos com Triplixam® não é recomendado. Se o uso concomitante for indicado, deve-se administrar Triplixam® com precaução e frequente monitoramento do potássio sérico.
Uso concomitante contraindicado (ver seção 4):
Alisquireno
Nos pacientes diabéticos ou com insuficiência renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular.
Tratamentos extracorporais:
Tratamentos extracorporais que promovam o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (p. ex. membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano, devido ao aumento do risco de reações anafiláticas graves (ver seção 4). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.


7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Triplixam® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Embalagens contendo 30 comprimidos: Após aberto, válido por 30 dias.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Um comprimido revestido de Triplixam® por dia em tomada única, preferencialmente na parte da manhã e antes da refeição. Triplixam® não é adequado para a terapia inicial em hipertensão.
O tratamento com Triplixam® deve ser iniciado, preferencialmente, com Triplixam® 5mg + 1,25mg + 5mg, um comprimido por dia.
Se uma mudança na posologia é necessária, reajuste a dose para Triplixam® 5mg + 1,25mg + 10mg ou 10mg + 2,5mg + 5mg, sempre um comprimido por dia.
Se ainda não houver controle terapêutico adequado, reajuste a dose para Triplixam® 10mg + 2,5mg + 10mg.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança Os efeitos adversos mais comuns reportados com perindopril, indapamida e anlodipino administrados separadamente são: hipocalemia, tonturas, dor de cabeça, parestesia, sonolência, disgeusia, alterações visuais, diplopia, zumbidos, vertigem, palpitações, rubor, hipotensão (e efeitos relacionados com hipotensão), tosse, dispneia, alterações gastrointestinais (dor abdominal, constipação, diarreia, náuseas, dispepsia, vômitos, mudança de hábito intestinal), prurido, erupção cutânea, erupções maculopapulares, cãibras musculares, inchaço dos tornozelos, astenia, edema e fadiga.
Tabela com a lista das reações adversas Os seguintes efeitos adversos foram observados durante o tratamento com perindopril, indapamida ou anlodipino durante o tratamento e classificados sob as seguintes frequências: Muito comum (≥1/10); comuns (≥1/100 e < 1/10); incomuns (≥1/1.000 e < 1/100); rara (≥1/10.000 e < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10.
SUPERDOSE
Não há informação de superdose com Triplixam®.
Para associação de perindopril e indapamida
Sintomas
O efeito adverso mais provável em caso de superdosagem é hipotensão, por vezes associado a náuseas, vômitos, cãibras, tonturas, sonolência, confusão mental, oligúria que pode evoluir para anúria (devido a hipovolemia). Podem ocorrer alterações de sal e água (níveis baixos de sódio e potássio).
Gerenciamento
As primeiras medidas a serem tomadas consistem em eliminar rapidamente o produto(s) ingeridos através de lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado e, em seguida, restabelecer os fluidos e equilíbrio eletrolítico até regresso ao normal num centro especializado. Se ocorrer hipotensão acentuada, esta pode ser tratada colocando o paciente em posição supino com a cabeça baixa. Se necessário pode ser administrada por infusão intravenosa uma solução salina isotônica, ou pode ser usado qualquer outro método de expansão volêmica. O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, pode ser dialisado (ver seção 3).
Anlodipino
Sintomas
A experiência com superdose intencional de anlodipino em humanos é limitada. Os dados disponíveis sugerem que uma superdose pode provocar vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foi reportada uma acentuada e provavelmente prolongada hipotensão sistêmica incluindo choque fatal. Edema pulmonar não cardiogênico foi raramente relatado como consequência da superdose de anlodipino, que pode se manifestar com início tardio (24-48 horas após a ingestão) e requer suporte ventilatório. Medidas precoces de ressuscitação (incluindo sobrecarga hídrica) para manter a perfusão e o débito cardíaco podem ser fatores precipitantes.
Gerenciamento
A hipotensão clinicamente importante, devida a superdose com anlodipino, requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitoramento frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades, e vigilância do volume líquido circulante e do débito urinário. Um vasoconstritor pode ajudar a restabelecer o tônus vascular e a pressão arterial, desde que não haja contraindicação à sua utilização. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio. A lavagem gástrica poderá ser útil em alguns casos. Em voluntários saudáveis, a administração de carvão ativado até 2 horas após a ingestão de 10 mg de anlodipino demonstrou diminuir significativamente a taxa de absorção do anlodipino. Dada a elevada ligação do anlodipino às proteínas do sangue é provável que a diálise não seja benéfica.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS N° 1.1278.0084
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/01/2023.

Princípios Ativos de Triplixam

Patologias de Triplixam

Laboratório que produce Triplixam