TELZIR

GLAXOSMITHKLINE

Comprimido

fosamprenavir cálcico

Antiviral.

Apresentações.

Comprimidos revestidos, apresentados em embalagens com 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS COM PESO MÍNIMO DE 39KG)

Composição.

Cada comprimido contém: fosamprenavir 700 mg (equivalentes a 853,2 mg de fosamprenavir cálcico), excipientes* q.s.p. 1 comprimido
*celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona k30, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, Opadry rosa (hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho).

Indicações.

Telzir^®, em combinação com baixas doses de ritonavir, é indicado para o tratamento de pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) para uso combinado com outros agentes antirretrovirais.

Resultados de eficácia.

No estudo SOLO, o uso de Telzir^® 1400 mg + ritonavir 200 mg uma vez ao dia, associado a abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, em pacientes sem tratamento prévio para o HIV, foi capaz de reduzir a carga viral de HIV-1 RNA a < 400 cópias/mL em 69% e a < 50 cópias/mL em 55% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 203 células/mL. Os resultados obtidos foram independentes da contagem basal de CD4+ e da carga viral basal. No mesmo estudo, o grupo comparativo fez uso de nelfinavir 1250 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia. A redução da carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL ocorreu em 68% e para < 50 cópias/mL em 53% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 207 células/mL.¹
No estudo KLEAN, pacientes sem tratamento prévio para a infecção pelo HIV que fizeram uso de Telzir^® 700 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, associados a dois ITRNs, duas vezes ao dia, tiveram reduzida a carga viral de HIV-1 RNA para < de 400 cópias/mL (73%) e para < 50 cópias/mL (66%). Telzir^® demonstrou ser não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg também associada a dois ITRNs, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 71% e para < 50 cópias/mL em 65% dos pacientes.²
Em pacientes com tratamento prévio com inibidores de protease, Telzir^® 700 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 42% dos pacientes e se mostrou não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 40% dos pacientes.³
1 -GATHE, J.C. et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS, 18(11): 1529-1537, 2004.
2 -ERON, J. et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavirlamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 368(9534): 476-82, 2006.
3 -ARVIEUX, C. et al. Amprenavir or Fosamprenavir plus Ritonavir in HIV Infection Pharmacology, Efficacy and Tolerability Profile. Drugs, 65(5): 633-659, 2005.
Crianças e adolescentes
Avaliou-se a segurança, o perfil farmacocinético e a resposta virológica de Telzir^® em pacientes pediátricos de 2 a 18 anos de idade. O uso de Telzir^® nesta população está corroborado pelas evidências de estudos bem controlados de Telzir^® em adultos com dados adicionais de dois estudos abertos de Telzir^® em pacientes pediátricos. Não há dados disponíveis para pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.
O estudo APV29005 avaliou esquemas de dosagem duas vezes ao dia de Telzir^® associado a ritonavir, enquanto outro (APV20003) avaliou a dosagem de Telzir^® associado a ritonavir uma vez ao dia. Os dois estudos incluíram outros agentes antirretrovirais. Foram determinadas as doses e as formulações (Telzir^® em comprimidos ou suspensão oral, ritonavir em cápsulas ou solução oral) em função do peso e idade do paciente.
Durante os dois estudos, 59 pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease e 67 pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease foram tratados com Telzir^® associado a ritonavir. Nos dois estudos, na Semana 24 de tratamento, uma porcentagem semelhante de pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir^® associado a ritonavir apresentou < 400 cópias de RNA do HIV-1/mL (66 % a 70 %). Nos dois estudos, na Semana 24 de tratamento, 57% dos pacientes com experiência no referido tratamento apresentaram < 400 cópias de RNA do HIV-1/mL. Na Semana 48 de tratamento, no estudo de dosagem uma vez ao dia, 47% (n = 32) dos pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease e 43% (n = 37) dos pacientes com experiência no referido tratamento apresentaram < 400 cópias/mL de RNA do HIV-1. Os dados da Semana 48 ainda não estão disponíveis para estudo de dosagem duas vezes ao dia.
Na Semana 24 de tratamento, o aumento médio na contagem de células CD4+ a partir da linha basal variaram de 127 a 131 células/mm³, para os grupos de pacientes virgens de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir^® associado a ritonavir (n = 47) nos dois estudos. O aumento médio na contagem de CD4+ a partir da linha basal foi de 114 células/mm³ (estudo de dosagem uma vez ao dia) e 149 células/mm³ (estudo de dosagem duas vezes ao dia) para os grupos de pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease tratados com Telzir^® associado a ritonavir (n = 55). Na Semana 48 de tratamento, no estudo de dosagem uma vez ao dia, o aumento médio na contagem de células CD4+ foi de 163 células/mm³ e 145 células/mm³ para os grupos de pacientes virgens de tratamento com inibidores da protease (n = 21) e os de pacientes com experiência de tratamento com inibidores de protease (n = 24), respectivamente.

Caract. farmacológicas.

Propriedades farmacodinâmicas:
O fosamprenavir é uma pró-droga de amprenavir. É o sal monocálcico do éster de fosfato de amprenavir, sendo hidrolisado para fosfato inorgânico e para o metabólito ativo, amprenavir, a medida que é absorvido pelo epitélio intestinal. O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídeo da protease de HIV. O fármaco bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral. O fosamprenavir demonstrou ter pouca ou nenhuma atividade antiviral ou propriedades de inibição de enzimas in vitro. Considera-se que qualquer inibição observada com fosamprenavir nesses estudos é causada por quantidades mínimas de amprenavir.
Mecanismo de ação
O fosamprenavir requer metabolismo in vivo para gerar o componente ativo, amprenavir. Na ausência de metabolismo in vivo, o fosamprenavir tem atividade insignificante em ensaios enzimáticos e antivirais in vitro. Portanto, esses ensaios são conduzidos usando-se amprenavir, um inibidor competitivo da protease de HIV. Ele bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral.
O amprenavir é um inibidor potente e seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. Em cenários experimentais isolados, a sinergia foi demonstrada in vitro em combinação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e o inibidor da protease saquinavir. O composto demonstrou ter efeito aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.
A coadministração de ritonavir com fosamprenavir (100 mg/700 mg duas vezes ao dia ou 200 mg/1400 mg uma vez ao dia) aumenta a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente duas vezes, e a Ct_,ss em quatro a seis vezes, em comparação com os valores obtidos quando o fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia) é administrado sem o ritonavir. Ambos esquemas de combinação de fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia e 1400 mg/200 mg uma vez ao dia) mantêm as concentrações plasmáticas de amprenavir acima dos valores IC₅₀ médios contra o HIV, tanto para pacientes não previamente tratados (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,146 mg/mL) quanto para pacientes já intensamente experimentados em inibidores de proteases (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,90 mg /mL).
Resistência in vitro
Experimentos de passagem serial demonstraram que a mutação I50V da protease é fundamental para o desenvolvimento de resistência ao amprenavir in vitro, com a variante tríplice I50V+M46I/L+I47V resultando em aumento superior a 10 vezes da IC50 para o amprenavir. Esse perfil de resistência de mutação tríplice não foi observado com outros inibidores da protease, seja em estudos in vitro, seja no ambiente clínico. As variantes resistentes in vitro a amprenavir permaneceram suscetíveis ao saquinavir, indinavir e nelfinavir, mas mostraram redução de 3 a 5 vezes na suscetibilidade ao ritonavir. O mutante tríplice I50V+M46I/L+I47V foi instável durante a passagem in vitro na presença do saquinavir, com perda da mutação I47V. O desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou em nova sensibilização ao amprenavir. A passagem do mutante tríplice pelo indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na seleção de mutações adicionais de protease, levando a dupla resistência. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente selecionada durante o tratamento com o amprenavir. Dados recentes adicionais de experimentos de passagem in vitro também identificaram a seleção pelo amprenavir das mutações de protease I54M e V32I+I47V.
Resistência in vivo: indivíduos não expostos anteriormente a inibidores da protease
O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente daquele observado com outros inibidores da protease. De maneira consistente com os primeiros experimentos in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento, em muitos casos, está associado à mutação I50V. No entanto, constatou-se que os três mecanismos alternativos observados durante experimentos de passagem in vitro também resultaram no desenvolvimento de resistência durante o uso do amprenavir na clínica. O desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento pode envolver as mutações I50V ou I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V. Cada um dos quatro padrões genéticos pode ser acompanhado por mutações secundárias adicionais, principalmente M46I/L, e produzir vírus com suscetibilidade reduzida ao amprenavir e certa resistência cruzada ao ritonavir. Mas a suscetibilidade aos fármacos indinavir, nelfinavir e saquinavir é mantida.
A tabela a seguir resume as mutações associadas com o desenvolvimento de redução de suscetibilidade fenotípica ao amprenavir em indivíduos tratados com este fármaco.

Em indivíduos não submetidos a tratamento anterior, foram observadas diferenças significativas entre os que receberam a combinação fosamprenavir/ritonavir, os que receberam fosamprenavir sem ritonavir e aqueles que receberam nelfinavir, com relação ao aparecimento de resistência aos fármacos inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN). Não houve evidências (0%) de seleção por fosamprenavir/ritonavir das mutações de proteases (PRO) primárias ou secundárias associadas ao desenvolvimento de resistência a amprenavir ou ritonavir.
Por outro lado, na população viral do estudo APV30002, que adquiriu as mutações PRO primárias D30N ou L90M, a proporção de resistência ao nelfinavir entre os indivíduos tratados com este fármaco foi de 31% (17/54). Houve diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à seleção de mutações PRO primárias ou secundárias (p < 0,001).
A resistência a ITRN resultante do tratamento foi significativamente menos frequente entre indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (4/32, 13%) em comparação com os participantes tratados com nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0,001).
A incidência de mutações de PRO resultantes do tratamento associadas à resistência ao amprenavir foi significativamente mais baixa em indivíduos que receberam fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia (0%), em comparação com fosamprenavir duas vezes ao dia sem ritonavir (17%).
O aparecimento de resistência a ITRN resultante do tratamento também foi significativamente menos frequente em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir em comparação com fosamprenavir como monoterapia (4/32, 13% vs. 16/29, 55%).
Embora a seleção de mutações de protease não tenha sido observada em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com terapia antirretroviral (TAR) e que receberam fosamprenavir reforçado com ritonavir em dose baixa, presume-se, caso o fosamprenavir resulte na seleção de mutações, que estas sejam as mesmas selecionadas pelo amprenavir (I50V, I54L/M, V32I+/-I47V ou I84V).
Até o momento, as seguintes mutações foram observadas com fosamprenavir administrado a indivíduos não submetidos a tratamento anterior com TAR, sem o reforço de ritonavir em dose baixa: I54L/M, V32I+I47V e M46I.
Resistência in vivo: indivíduos expostos a inibidores da protease
Muitas variantes de IP-resistentes in vitro, assim como 322 de 433 (74%) variantes clínicas de IP-resistentes a múltiplos inibidores de protease, foram suscetíveis ao amprenavir. A principal mutação de protease associada com resistência cruzada ao amprenavir após tratamento ineficiente com outros inibidores de protease foi I84V, em particular quando as mutações L10I/V/F estavam presentes. Em uma população exposta a IP, não se pode afirmar que as mutações que surjam durante a terapia sejam sempre atribuíveis ao esquema do estudo. Existe a possibilidade de as mutações estarem presentes ou armazenadas como uma minoria de espécies após um esquema prévio de IP e que o início de esquemas subsequentes resultem no seu reaparecimento, em particular nas semanas iniciais após a introdução do esquema. Entretanto, mutações que surgiram após a oitava semana com fosamprenavir/ritonavir em indivíduos expostos previamente a IP no estudo APV30003 foram, de modo geral, substituições associadas ao aparecimento de resistência ao amprenavir. Em termos de suscetibilidade fenotípica, no estudo APV30003, a comparação do valor basal indicou que a incidência de resistência cruzada fenotípica (≥ 2,5 vezes a resistência -VR) conferida em consequência de exposição prévia a IP, foi menor com amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% e nelfinavir 55%). Análises conduzidas a fim de determinar limiares fenotípicos revelaram que as proporções em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (com ≥ 5 vezes a resistência [VR] ao amprenavir em valores basais) que alcançaram ≥ 0,7 log₁₀ cópias/mL e ≥ 1,0 log₁₀ cópias/mL de redução do HIV-1 RNA no plasma na Semana 24 foram de 50% e 40% respectivamente, comparados com 25% e 17% para indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir (com valor basal ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao lopinavir).
Fosamprenavir/ritonavir pode, consequentemente, oferecer resposta melhorada em comparação a lopinavir /ritonavir nos indivíduos com a resistência fenotípica aumentada.
É improvável que ocorra resistência cruzada entre o amprenavir e inibidores de transcriptase reversa devido a alvos enzimáticos diferentes. O fosamprenavir não é recomendado para uso como monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.
Propriedades farmacocinéticas:
Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado a amprenavir e fosfato inorgânico antes da circulação sistêmica. A conversão de fosamprenavir para amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio dos intestinos.
O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por meio da inibição do CYP3A4, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do amprenavir.
As propriedades farmacocinéticas do amprenavir após a coadministração de fosamprenavir e ritonavir têm sido avaliadas em adultos sadios e pacientes infectados com o vírus HIV e nenhuma diferença relevante foi observada entre os dois grupos.
Para aumentar a palatabilidade e melhorar a adesão, no caso de crianças e adolescentes, recomenda-se administrar as doses de Telzir^® suspensão oral junto com alimentos. As recomendações de dose para esta população foram baseadas em estudos pediátricos em que o Telzir^® em suspensão oral foi administrado juntamente com alimentos e, portanto, levam em consideração os efeitos observados dos alimentos (ver Posologia).
Absorção
Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia e ritonavir 200 mg uma vez ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com média geométrica (IC 95%) da concentração plasmática máxima (C_máx) de amprenavir, no estado de equilíbrio, de 7,24 (6,32-8,28) mg/mL, ocorrendo aproximadamente duas (0,8-5,0) horas após a administração (t_máx). A concentração plasmática geométrica (C_mín) de amprenavir no estado de equilíbrio foi de 1,45 (1,16-1,81) mg/mL e a AUC_24,ss foi de 69,4 (59,7-80,8) h*mg/mL. Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) de concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio de 6,08 (5,38-6,86) mg/mL, ocorrendo aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) hora após a administração (t_máx). A média geométrica da concentração plasmática de amprenavir no estado de equilíbrio (Cmín) foi de 2,12 (1,77-2,54) mg/mL, e a AUC24,ss, de 79,2 (69,0-90,6) h*mg/mL.
Telzir^® comprimidos ou suspensão oral, administrados em jejum, apresentaram valores equivalentes de AUC∞ plasmática de amprenavir. A suspensão oral apresentou C_máx plasmática de amprenavir 14% maior quando comparada com os comprimidos.
A biodisponibilidade absoluta de fosamprenavir em seres humanos não foi estabelecida.
A administração de comprimidos de fosamprenavir (1400 mg) com uma refeição com alto teor de gordura não alterou a farmacocinética de amprenavir no plasma, em comparação com a administração desta formulação em jejum. Telzir^® comprimidos pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente de amprenavir após a administração de fosamprenavir é de aproximadamente 430 litros (6 litros/kg, assumindo-se um peso corporal de 70 kg), sugerindo um grande volume de distribuição, com o amprenavir penetrando livremente os tecidos além da circulação sistêmica. Esse valor diminui em aproximadamente 40% quando o fosamprenavir é coadministrado com o ritonavir, mais provavelmente devido ao aumento na biodisponibilidade de amprenavir.
O amprenavir exibe ligação a proteínas de aproximadamente 90%. O fármaco liga-se a glicoproteínas ácidas alfa1 (AAG) e albumina, mas possui afinidade mais alta com AAG.
Metabolismo
Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado para amprenavir e fosfato inorgânico, já que é absorvido através do epitélio dos intestinos. O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 1% excretados inalterados na urina. A principal via de metabolismo é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450. O metabolismo de amprenavir é inibido pelo ritonavir, via inibição de CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir. O amprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente. Portanto, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos de CYP3A4 têm de ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com fosamprenavir e ritonavir (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
Eliminação
Após a administração de fosamprenavir, a meia-vida de amprenavir é de 7,7 horas. A meia-vida plasmática de amprenavir é aumentada quando fosamprenavir é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação de amprenavir é por meio de metabolismo hepático, com menos de 1% excretado inalterado na urina. Os metabólitos contribuem para, aproximadamente, 14% da dose administrada de amprenavir na urina, e, aproximadamente, 75% nas fezes.
Populações especiais de pacientes
Crianças
Os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir em crianças (2 anos de idade e acima) e adolescentes são semelhantes aos observados em adultos. Foram administradas doses de Telzir^® (suspensão oral ou comprimidos) associado a ritonavir (suspensão oral ou cápsulas) em pacientes pediátricos. Os estudos sobre esquemas de dosagem basearam-se em idade/peso. Na tabela abaixo são apresentados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir no estado de equilíbrio médio por esquema de dosagem e grupo etário nessa população. Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos tratados com Telzir^® e ritonavir duas vezes ao dia:

Idosos
A farmacocinética de fosamprenavir quando administrado em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar as disfunções hepática, renal ou cardíaca potenciais, doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.
Insuficiência renal
Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. A eliminação renal não é a principal via de eliminação de amprenavir ou ritonavir. O impacto da insuficiência renal sobre a eliminação de amprenavir e ritonavir deve ser mínimo. Portanto, nenhum ajuste da dose da combinação fosamprenavir/ritonavir é considerado necessário.
Insuficiência hepática
O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir plasmático em um estudo de doses repetidas em indivíduos adultos infectados com HIV-1 com insuficiência hepática leve ou moderada tratados com Telzir^® associado a ritonavir em comparação com indivíduos controle pareados com função hepática normal.
Para indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5-6), recomenda-se um esquema de dosagem de 700 mg de Telzir^® duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de 100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia) com base numa C_máx do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (17%), AUC_(0-t₎ do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (22 %) e valores de Ct semelhantes em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema padrão de 700 mg/100 mg de Telzir^®/ritonavir duas vezes ao dia.
Para indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9), recomenda-se um esquema de dosagem de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia). Embora a previsão seja de que o esquema de dosagem de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resulte em valores de Ct do amprenavir total no plasma aproximadamente 35 % mais baixos, os valores de Ct do amprenavir plasmático livre serão aproximadamente 67 % mais altos do que os observados em indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Para indivíduos com insuficiência hepática moderada, o esquema de dosagem de 700 mg de Telzir^® uma vez ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resultou em C_méd do amprenavir plasmático 24 % mais baixa, Ct 65% mais baixa e Ct do amprenavir livre, aproximadamente, 42 % mais baixa em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, com um esquema de dosagem com comprimidos de Telzir^® em indivíduos com insuficiência hepática moderada não seria possível obter parâmetros farmacocinéticos para o amprenavir plasmático comparáveis aos do esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de Telzir^®/ritonavir duas vezes ao dia em indivíduos com função hepática normal.
Telzir^® associado ao ritonavir é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (ver Contraindicações).

Contraindicações.

Telzir^® não é indicado em casos de hipersensibilidade conhecida a fosamprenavir, amprenavir e ritonavir ou a qualquer um dos excipientes incluídos nas formulações.
Pacientes com insuficiência hepática grave
Telzir^® em combinação com ritonavir não pode ser administrado concomitantemente com produtos medicinais com estreita janela terapêutica que sejam substratos do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos e em potenciais eventos adversos graves ou que ameacem a vida, como arritmia cardíaca (por exemplo, com o uso de astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (com a administração concomitante de triazolam, midazolam), vasoespasmo periférico ou isquemia (com uso combinado com ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (ver Interações Medicamentosas).
Telzir^® não deve ser administrado concomitantemente ao sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (para uso do sildenafila em pacientes com disfunção erétil (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A associação sildenafila -Telzir^® aumenta o risco de eventos adversos.
O ritonavir também inibe a CYP2D6 in vitro e in vivo, mas em menor extensão que a CYP3A4. Telzir^® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com drogas altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que, em elevadas concentrações plasmáticas, estejam associados com eventos adversos graves ou que representem risco à vida. Estas drogas incluem flecainida e propafenona (Para outros detalhes, consulte as informações completas para prescrição de ritonavir).
Telzir^® em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com rifampicina, devido a prováveis reduções acentuadas nas concentrações plasmáticas de amprenavir (ver Interações Medicamentosas).
A segurança e a eficácia de Telzir^® em combinação com ritonavir ainda não foram estabelecidas em crianças (menores de 2 anos de idade).

Advertências e precauções.

Os pacientes devem ser informados de que Telzir^® em combinação com ritonavir ou qualquer outro tratamento antirretroviral existente não cura a infecção por HIV. Eles ainda podem apresentar infecções oportunistas e outras complicações decorrentes da infecção por HIV. Os estudos clínicos não demonstraram que os tratamentos antirretrovirais existentes previnam o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou contaminação por sangue, incluindo a combinação de Telzir^®/ritonavir. As precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.
Telzir^® contém um componente de sulfonamida. O potencial para sensibilidade cruzada entre fármacos da classe das sulfonamidas e fosamprenavir é desconhecido. Nos estudos principais com fosamprenavir, não se evidenciou maior risco de erupções cutâneas em pacientes com histórico de alergia a sulfonamidas que receberam fosamprenavir em comparação com aqueles que receberam fosamprenavir e não tinham alergia a sulfonamidas.
Ainda assim, a combinação Telzir^®/ritonavir deve ser usada com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamidas. Ainda não foram totalmente determinados os parâmetros farmacocinéticos, a segurança e a eficácia de Telzir^® em crianças com menos de 2 anos de idade.
O uso de Telzir^® com ritonavir em doses maiores que a usual resulta em aumento nos níveis de transaminases em alguns pacientes, e seu uso em doses maiores não é recomendado.
Disfunção hepática/renal
O amprenavir e o ritonavir são metabolizados principalmente pelo fígado. A combinação Telzir^®/ritonavir deve ser usada com cautela e em doses reduzidas em adultos com insuficiência hepática leve ou moderada (ver Posologia) não devendo ser usada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver Contraindicações). Os pacientes com hepatite B ou C ou elevações marcantes nas transaminases antes do tratamento podem correr maior risco de apresentar aumento das transaminases. Exames laboratoriais apropriados devem ser conduzidos previamente e em intervalos regulares, durante o tratamento.
Uma vez que o clearance renal de amprenavir e ritonavir é insignificante, não são esperadas concentrações plasmáticas aumentadas em pacientes com insuficiência renal. Como o amprenavir e o ritonavir exibem alta ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a hemodiálise ou a diálise peritoneal eliminem os fármacos de maneira significativa.
Outras drogas - interações potenciais
O amprenavir, metabólito ativo de Telzir^®, e o ritonavir são inibidores da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).
Consequentemente, a combinação de Telzir^®/ritonavir não deve ser administrada simultaneamente com medicações que tenham um índice terapêutico restrito e sejam substratos da CYP3A4, pois pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos destas substâncias. Também há outros agentes que podem resultar em interações medicamentosas graves ou que ameacem a vida. Portanto, aconselha-se cautela sempre que a combinação Telzir^®/ritonavir for coadministrada com outras drogas indutoras, inibidoras ou substratos da CYP3A4 (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
A coadministração de Telzir^® e ritonavir com halofantrina não é recomendada. As concentrações de halofantrina podem ser elevadas, aumentando potencialmente o risco de eventos adversos graves como arritmia cardíaca (ver Interações Medicamentosas).
Inibidores de protease do vírus da hepatite C (HCV)
Os inibidores de protease do HCVpossuem uma estrutura similar aos inibidores de protease do HIV e existem evidências que sugerem que eles possuem a mesma via metabólica. A coadministração de Telzir^® com ritonavir e telaprevir resulta em uma exposição reduzida para amprenavir e telaprevir, com a possibilidade de concentrações sub-terapêuticas. A coadministração de Telzir^® com ritonavir e telaprevir não é recomendada (ver Interações Medicamentosas).
Uma interação farmacocinética foi relatada entre boceprevir e alguns inibidores de protease de HIV em combinação com ritonavir, primeiramente para diminuir a concentração dos inibidores de protease HIV, e em alguns casos, para diminuir as concentrações de boceprevir. No entanto, a coadministração de Telzir^® com ritonavir e boceprevir não foi estudada. No entanto, uma interação similar é provável, portanto a coadministração não é recomendada.
Os inibidores de redutase HMG-CoA lovastatina e sinvastatina são altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo. Assim, o uso concomitante de Telzir^® e ritonavir com sinvastatina ou lovastatina não é recomendado, devido a aumento no risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Também é necessário ter cautela se Telzir^® e ritonavir forem usados concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor proporção pela CYP3A4. Nesse caso, uma dose reduzida de atorvastatina deve ser considerada. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, recomenda-se pravastatina ou fluvastatina (ver Interações Medicamentosas).
O uso concomitante de Telzir^® com ritonavir e propionato de fluticasona, ou quaisquer outros glicocorticoides que sejam metabolizados pela CYP3A4, não é recomendado, a menos que o benefício potencial do tratamento justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal (ver Interações Medicamentosas).
Embora as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo de bepridil não tenham sido elucidadas, as vias metabólicas principais responsáveis pelo metabolismo de bepridil são mediadas pelo sistema de enzimas CYP450. Como amprenavir e ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A4, a isoenzima do CYP450 que com mais frequência é responsável pelo metabolismo de drogas, e porque a exposição plasmática aumentada a bepridil pode aumentar o risco de arritmia, ameaçando a vida, aconselha-se cautela quando fosamprenavir e bepridil forem coadministrados.
Interações medicamentosas graves ou que representam risco à vida podem ocorrer entre amprenavir e amiodarona, lidocaína (sistêmica), antidepressivos tricíclicos, quinidina e varfarina. O monitoramento das concentrações (com a varfarina, monitorar o Índice Internacional de Normalização - INR) desses agentes é recomendado, porque isso pode minimizar o risco de problemas potenciais de segurança com o uso concomitante.
O uso concomitante de inibidores PDE5 (por exemplo, sildenafila) para o tratamento de disfunção erétil, em pacientes sob tratamento com a combinação de Telzir^®/ritonavir não é recomendado. É esperado um substancial aumento das concentrações de inibidores de PDE5 quando coadministrados com Telzir^® e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados aos inibidores de PDE5, incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e priapismo (ver Interações Medicamentosas).
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina. Quando ritonavir é coadministrado, espera-se um grande aumento nas concentrações de rifabutina. A redução da dose de rifabutina em pelo menos 75% da dose usual é recomendada quando administrado com Telzir^® e ritonavir. Os pacientes devem ser clinicamente monitorados (ver Interações Medicamentosas).
O uso concomitante da combinação de Telzir^®/ritonavir e de produtos contendo Hypericum perforatum (também conhecido como erva de São João) não é recomendado. Estudo farmacocinético com indinavir indica que o Hypericum perforatum pode reduzir as concentrações séricas de amprenavir ou ritonavir quando administrado concomitantemente (ver Interações Medicamentosas). Como pode haver um risco maior de elevações da transaminase hepática e alterações nos níveis hormonais a partir do uso concomitante de Telzir^®/ritonavir e contraceptivos orais, é recomendado o uso de métodos de contracepção não-hormonais, para mulheres em idade fértil (ver Interações Medicamentosas).
Não existem dados disponíveis sobre a coadministração de Telzir^®/ ritonavir com estrógenos e progestogênios utilizados em terapias de reposição hormonal. A eficácia e segurança dessas terapias com o uso concomitante de Telzir^® e ritonavir não foram estabelecidas. Ritonavir, além de ser um potente inibidor da CYP3A4, é também inibidor da CYP2D6 e indutor da CYP1A2, CYP2C9 e glicuronosil transferase. Telzir^® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com outras drogas que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estejam associados com resultados graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações). As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir^® e ritonavir.
Rash/reações cutâneas:
A maioria dos pacientes com rash leve ou moderado pode continuar o tratamento com Telzir^®. Anti-histamínicos apropriados (ex: dicloridrato de cetirizina) podem reduzir o prurido e acelerar o desaparecimento do rash. Reações cutâneas graves e representando risco à vida, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas em menos de 1% dos participantes recrutados no programa de desenvolvimento clínico. Telzir^® deve ser permanentemente descontinuado em caso de rash grave ou em caso de rash de intensidade moderada associado a sintomas sistêmicos ou mucosos (ver Reações Adversas).
Pacientes hemofílicos:
Houve relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses em pacientes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, o fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reiniciado (caso houvesse sido descontinuado). Uma relação causal foi suscitada, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, pacientes hemofílicos devem estar cientes da possibilidade de sangramento aumentado.
Hiperglicemia:
O aparecimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente foi relatado em pacientes recebendo tratamento antirretroviral, incluindo inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram de introdução ou ajuste da dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e esses eventos não foi estabelecida.
Elevação de lipídios:
O tratamento com Telzir^® /ritonavir resulta no aumento da concentração de triglicerídeos e colesterol. Exames laboratoriais para triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes do inicio da terapia com Telzir^® e em intervalos periódicos após o inicio do tratamento. Transtornos lipídicos devem receber tratamento clínico apropriado.
Redistribuição da gordura corporal:
O tratamento antirretroviral

Interações medicamentosas.

Quando Telzir^® e ritonavir são coadministrados, o perfil metabólico da interação de ritonavir pode predominar, já que o ritonavir é um inibidor CYP3A4 mais potente. As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir^® e ritonavir.
Estudos de interação realizados apenas em adultos.
O ritonavir é um potente inibidor da isoforma CYP3A do citocromo P450, inibindo também a CYP2D6 e induzindo a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9 e a glicuronosil transferase. O fosamprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente do que o ritonavir. Estudos farmacocinéticos específicos de interações medicamentosas foram conduzidos entre fosamprenavir/ritonavir e outros produtos medicinais. Além disso, longos estudos de interação foram conduzidos entre amprenavir, o metabólito ativo de fosamprenavir, e outros produtos medicinais. Uma vez que o fosamprenavir é rapidamente convertido para amprenavir no epitélio intestinal, e porque o fosamprenavir produz exposições plasmáticas de amprenavir comparáveis às formulações de amprenavir e expõe uma farmacocinética de amprenavir comparável quando coadministrado com ritonavir, como em formulações de amprenavir, os estudos de interações medicamentosas conduzidos com este último podem ser extrapolados para o fosamprenavir.
Interações envolvendo CYP3A4
O amprenavir, metabólito ativo de fosamprenavir, e o ritonavir são metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4. Portanto, fármacos que partilham essa via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 podem modificar a farmacocinética de amprenavir e ritonavir. De maneira similar, a administração de fosamprenavir em combinação com ritonavir pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que partilham essa via metabólica (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).
Interações envolvendo CYP2D6
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Portanto, Telzir^® em combinação com ritonavir pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de produtos medicinais que são primariamente metabolizados pela CYP2D6 (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).
Associações contraindicadas (ver Contraindicações)
Telzir^® em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com outras drogas com estreito índice terapêutico, que sejam substratos da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos medicinais e criar o potencial para eventos adversos graves ou que representem risco à vida, tais como arritmia cardíaca (com uso concomitante, por exemplo, com astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (uso concomitante com triazolam, midazolam, por exemplo) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (coadministração com ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) -(ver Contraindicações). Outros medicamentos que, devido ao papel da CYP3A4 no metabolismo de amprenavir e ritonavir, podem potencialmente interagir são discutidos ao final desta seção, sob o subtítulo Outros produtos medicinais.
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Telzir^® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com produtos medicinais que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estão associados a resultados graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações). Telzir^® não deve ser administrado concomitantemente ao sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (para uso do sildenafila em pacientes com disfunção erétil (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A associação sildenafila -Telzir^® aumenta o risco de eventos adversos (ver Contraindicações).
A rifampicina reduz a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente 82%. Telzir^® e ritonavir não podem ser administrados concomitantemente com rifampicina, devido às grandes reduções previstas nas concentrações plasmáticas de amprenavir (ver Contraindicações).
• Associações adicionais, precauções para uso).
Agentes antirretrovirais
• Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos
efavirenz:
A administração concomitante de efavirenz (600 mg uma vez ao dia) com o esquema de fosamprenavir e ritonavir uma vez ao dia (fosamprenavir 1400 mg e ritonavir 200 mg) reduziu a AUC plasmática de amprenavir em 13% e a C_mín em 36%. Um aumento na dose de ritonavir para 300 mg uma vez ao dia manteve as concentrações plasmáticas de amprenavir. Quando efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi coadministrado com o esquema de fosamprenavir e ritonavir duas vezes ao dia (fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg) as concentrações plasmáticas de amprenavir não foram significativamente alteradas.
nevirapina:
A AUC e a C_mín de amprenavir diminuíram em 11% e 19%, respectivamente, e a C_máx manteve-se inalterada, quando fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com nevirapina (200 mg duas vezes ao dia). A AUC, a C_máx e a C_mín de nevirapina aumentaram em 14%, 13% e 22%, respectivamente. Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração de nevirapina e fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia). O regime diário de fosamprenavir com ritonavir não foi estudado.
delavirdina:
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração da combinação de fosamprenavir/ritonavir e delavirdina.
• Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos / nucleotídeos
Nenhum ajuste da dose é considerado necessário quando os seguintes agentes antirretrovirais são coadministrados com fosamprenavir: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir e tenofovir.
• Inibidores da protease
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para o uso de fosamprenavir e ritonavir em combinação com outros inibidores da protease. Os dados de interação disponíveis são apresentados nas seções a seguir.
lopinavir/ritonavir:
A C_máx, a AUC e a C_mín de lopinavir aumentaram em 30%, 37% e 52%, respectivamente quando a combinação de lopinavir/ritonavir (400 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mín de amprenavir diminuíram em 58%, 63% e 65% respectivamente.
A C_máx, a AUC e a C_mín de lopinavir permaneceram inalteradas (em comparação com os valores observados quando a combinação de lopinavir/ritonavir 400 mg /100 mg foi administrada duas vezes ao dia por duas semanas) quando a combinação lopinavir/ritonavir (533 mg /133 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mín de amprenavir diminuíram em 13%, 26% e 42%, respectivamente, em comparação com os valores obtidos com fosamprenavir / ritonavir, 700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas.
Doses apropriadas da combinação, com relação à segurança e eficácia, ainda não foram estabelecidas.
indinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com indinavir (800 mg três vezes ao dia, em jejum). A C_máx, a AUC e a C_mín de amprenavir no estado de equilíbrio aumentaram em 18%, 33% e 25%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, a C_máx, a AUC e a C_mín de indinavir no estado de equilíbrio diminuíram em 22%, 38% e 27%, respectivamente.
saquinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com saquinavir (800 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). A C_máx, a AUC e a C_mín de amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 37%, 32% e 14%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores para a C_máx, a AUC e a C_mín de saquinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 21% e diminuíram em 19% e 48%, respectivamente.
nelfinavir:
O amprenavir (750 ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com nelfinavir (750 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). Os valores para C_máx e C_mín de amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 14% e aumentaram em 189%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores da C_máx, AUC e C_mín de nelfinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 12%, 15% e 14%, respectivamente.
atazanavir:
A coadministração de Telzir^® (700 mg duas vezes ao dia) com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) mais atazanavir (300 mg uma vez ao dia) durante 10 dias não teve efeito na farmacocinética plasmática do amprenavir no estado de equilíbrio. A AUC(_0-t) plasmática de atazanavir foi reduzida em 22%, a C_máx em 24% e a Ct permaneceu inalterado quando comparado aos valores obtidos com a administração de atazanavir (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia).
Inibidores de integrase
raltegravir:
Uma redução de amprenavir C_min de 19-33% e raltegravir C_min de 36-54% foi observada após a coadministração de Telzir^®/ritonavir 700mg/100mg duas vezes ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. Uma redução de amprenavir C_min de 17-50% e raltegravir C_min de 25-41% foi observada após a coadministração de Telzir^®/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico dessas reduções é desconhecido.
Antagonista do receptor CCR5
maraviroque:
Uma redução na C _12h de amprenavir de 36% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia com maraviroque 300 mg duas vezes ao dia. Uma redução na C _24h de amprenavir de 15% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia com maraviroque 300 mg uma vez ao dia. Estudos clínicos mostraram a comparação de eficácia entre fosamprenavir/ritonavir com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia e outro reforçado com inibidor de protease com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia. Quando se administra maraviroque com fosamprenavir/ritonavir, sua exposição aumenta aproximadamente 2 vezes. Se fosamprenavir/ritonavir é coadministrado com maraviroque, a dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia. Nenhum ajuste de doses é necessário para fosamprenavir com ritonavir.
Produtos Medicinais antihepatite C
telaprevir:
A administração concomitante de Telzir^® com ritonavir e telaprevir resulta numa redução estável na exposição de amprenavir e telaprevir. O mecanismo da interação é desconhecido. A administração concomitante de Telzir^® com ritonavir e telaprevir não é recomendada.
Antibióticos/antifúngicos
claritromicina:
O ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas de claritromicina. A redução da dose de claritromicina deve ser considerada quando esta é coadministrada com fosamprenavir e ritonavir em pacientes com insuficiência renal.
eritromicina:
Nenhum estudo farmacocinético foi conduzido com Telzir^® em combinação com eritromicina. No entanto, os níveis plasmáticos dos dois produtos medicinais podem ser aumentados com a coadministração.
cetoconazol/itraconazol:
O amprenavir e o ritonavir aumentam as concentrações plasmáticas de cetoconazol e prevê-se que aumentem as concentrações de itraconazol. Doses altas de cetoconazol e itraconazol (acima de 200 mg/dia) não são recomendadas para coadministração com fosamprenavir e ritonavir sem que se avalie a relação risco/benefício e o aumento do monitoramento dos eventos adversos devido ao cetoconazol e itraconazol.
rifampicina:
A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. A administração concomitante com amprenavir resultou em redução da Cmín e da AUC de amprenavir em 92% e 82%, respectivamente. A rifampicina não pode ser usada concomitantemente com a combinação de fosamprenavir/ritonavir (ver Contraindicações).
rifabutina:
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina e em um aumento na incidência de eventos adversos relacionados à rifabutina. Quando o ritonavir é coadministrado, pode ocorrer grande aumento nas concentrações de rifabutina. Uma redução na dose deste último fármaco de pelo menos 75% da dose recomendada é aconselhável quando coadministrado com fosamprenavir e ritonavir. Pode ser necessário reduzir ainda mais a dose (ver Advertências e Precauções).
Outros produtos medicinais
Antiácidos:
A AUC e a C_máx de amprenavir foram reduzidas em 18% e 35%, respectivamente, enquanto a C_mín (C12) aumentou em 14%, quando uma dose única de 1400 mg de fosamprenavir foi coadministrada com uma dose única de 30 mL de suspensão de antiácido (equivalentes a 2,75 g de hidróxido de alumínio e 1,8 g de hidróxido de magnésio). Nenhum ajuste da dose para os respectivos fármacos é necessário quando são administrados concomitantemente.
Antagonista dos receptores H2 de histamina:
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de antagonistas dos receptores H2 de histamina (por exemplo, ranitidina e cimetidina). A administração concomitante de ranitidina (dose única de 300 mg) com fosamprenavir (dose única de 1400 mg) diminuiu a AUC plasmática de amprenavir em 30% e a C_máx em 51%, enquanto a C_mín (C12) de amprenavir permaneceu inalterada. Nenhum ajuste da dose para os respectivos produtos medicinais é necessário quando administrados concomitantemente.
Para algumas substâncias que podem causar reações adversas graves ou que representem risco à vida, tais como amiodarona, quinidina, lidocaína (por via sistêmica), antidepressivos tricíclicos e varfarina (monitorar INR), o monitoramento das concentrações plasmáticas está disponível. Para esses produtos medicinais, o monitoramento das concentrações pode reduzir o potencial para problemas de segurança com o uso concomitante de fosamprenavir e ritonavir
Inibidores de bombas de prótons:
A coadministração de esomeprazol (20 mg uma vez ao dia) com fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) em combinação com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) por 14 dias não altera a AUC plasmática, a C_máx ou a C_mín do amprenavir, assim como não altera a AUC plasmática ou a C_máx do esomeprazol, com retardo de uma hora no t_máx. Nenhum ajuste na dose para os respectivos fármacos é necessário quando administrados concomitantemente.
alfuzosina:
As concentrações séricas podem ser aumentadas, o que poderia elevar o risco de hipotensão.
Agentes anticonvulsivantes:
fenitoína:
A AUC e a C_mín de amprenavir tiveram aumento de 20% e 19%, respectivamente, sem alteração da C_máx quando Telzir^® (700 mg duas vezes ao dia) mais ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com fenitoína (300 mg uma vez ao dia). A AUC, C_máx e C_mín da fenitoína apresentaram diminuições de 22%, 20% e 29%, respectivamente. Dessa forma, se Telzir^® mais ritonavir forem administrados em combinação com fenitoína, não se faz necessária nenhuma alteração no esquema de dosagem de Telzir^®/ritonavir. Entretanto, recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas da fenitoína e o respectivo aumento de dose, conforme o caso. O esquema Telzir^®/ritonavir uma vez ao dia não foi estudado.
Outros anticonvulsivantes:
A administração concomitante de outros agentes anticonvulsivantes conhecidos como indutores enzimáticos (fenobarbital, carbamazepina) não foi estudada, porém pode levar a uma redução nas concentrações plasmáticas de amprenavir.
benzodiazepínicos:
alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam - as concentrações séricas podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade (ver Contraindicações).
Bloqueadores dos canais de cálcio:
alodipina, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino e verapamil - as concentrações séricas desses medicamentos podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade e toxicidade.
dexametasona:
Pode induzir a CYP3A4 e reduzir as concentrações plasmáticas de amprenavir.
Inibidores de PDE 5:
Com base nos dados para ritonavir e outros inibidores da protease, prevê-se que as concentrações plasmáticas de inibidores de PDE5 (por exemplo, sildenafila) aumentem substancialmente com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Isso pode resultar em aumento na incidência de eventos adversos associados com inibidores de PDE5. O uso concomitante de inibidores de PDE 5 para o tratamento da disfunção erétil ou hipertensão arterial pulmonar não é recomendado (ver Advertências e Precauções). O uso de Telzir^® é contraindicado em pacientes sob tratamento com sildenafila para hipertensão arterial pulmonar (ver Contraindicações).
propionato de fluticasona (interação com ritonavir):
Em estudos clínicos nos quais ritonavir cápsulas de 100 mg foi coadministrado, duas vezes ao dia, com 200 microgramasde propionato de fluticasona intranasal (uma vez ao dia) por sete dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis intrínsecos de cortisol apresentaram decréscimo de aproximadamente 86%. Riscos maiores de efeitos sistêmicos são esperados quando o propionato de fluticasona é administrado por via inalatória oral.
Efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, têm sido relatados em pacientes fazendo uso de ritonavir e propionato de fluticasona inalatório ou intranasal. Essa interação também é esperada com outros corticosteroides metabolizados via P450 3A (ver Advertências e Precauções).
Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos.
halofantrina:
As concentrações plasmáticas da halofantrina podem ser aumentadas quando coadministrada com fosamprenavir e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados com a halofantrina, como arritmia cardíaca. O uso concomitante não é recomendado (ver Advertências e Precauções).
Inibidores de redutase HMG-CoA:
Prevê-se que os inibidores de redutase HMG-CoA altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo, tais como lovastatina e sinvastatina, tenham concentrações plasmáticas significativamente aumentadas com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Como as concentrações aumentadas dos inibidores de redutase HMG-CoA podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses fármacos com fosamprenavir e ritonavir não é recomendada. A C_máx, a AUC e a C_mín da atorvastatina aumentaram em 184%, 153% e 73% respectivamente quando a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia por quatro dias) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia, por duas semanas). A C_máx, a AUC e a C_mín de amprenavir permaneceram inalteradas.
Quando utilizada com fosamprenavir e ritonavir, atorvastatina em doses não superiores que 20 mg/dia, deve ser administrada com monitoração cuidadosa para sua toxicidade. O metabolismo de pravastatina e fluvastatina não é dependente da CYP3A4 e não são previstas interações com inibidores da protease. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, a pravastatina ou a fluvastatina são recomendadas (ver Advertências e Precauções).
Imunossupressores:
As concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem ser aumentadas quando coadministrados com fosamprenavir e ritonavir. Portanto, um monitoramento frequente da concentração terapêutica é recomendado até que os níveis estejam estabilizados.
metadona:
A coadministração de Telzir^® 700 mg e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia com metadona uma vez ao dia (≤ 200 mg) durante 14 dias reduziu a AUC(_0-t) e a C_máx do enantiômero ativo da R-metadona em 18% e 21%, respectivamente. A fração livre da R-metadona aumentou com duas horas (12,4% vs. 8,5%) e com seis horas (11,5% vs. 9,3%), porém as concentrações plasmáticas da R-metadona (ativa) livre com duas e seis horas não foram alteradas de forma significativa. Com base na comparação histórica, a metadona não parece alterar os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no plasma. Com base nesses dados, não se faz necessário nenhum ajuste de dose quando Telzir^® mais ritonavir são coadministrados com metadona.
paroxetina:
A coadministração com fosamprenavir e ritonavir pode diminuir, significativamente, a concentração plasmática de paroxetina. Qualquer ajuste na dose de paroxetina deve ser direcionado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).
Esteroides:
A coadministração de Telzir^®/ritonavir (700 mg/100 mg, duas vezes ao dia), com Brevinor (etinil estradiol (EE) 0,035 mg/noristerona (NE) 0,5 mg) uma vez ao dia provoca diminuição da AUC(_0-t) plasmática e da C_máx de EE em 37% e 28%, respectivamente. Da mesma forma, também leva ao decréscimo da AUC(0-t) plasmática, C_máx e Ct de NE em 34%, 38% e 26%, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir plasmáticos no estado de equilíbrio não foram significativamente afetados pela administração concomitante com Brevinor. Entretanto, os valores da AUC(_0-t) e da C_máx para o ritonavir foram 45% e 63% maiores, respectivamente, quando comparados a estudos anteriores realizados com mulheres usando Telzir^®/ritonavir somente. Além da exposição diminuída a contraceptivos hormonais, o uso concomitante de Telzir^®/ritonavir e Brevinor resultou em aumento significativo da transaminase hepática em alguns indivíduos saudáveis. Desse modo, métodos de contracepção não-hormonais são recomendados para mulheres em idade fértil (ver Advertências e Precauções).
Erva de São João:
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante da preparação de erva de São João (Hypericum perforatum) -(ver Advertências e Precauções).

Cuidados de armazenamento.

Cuidados de conservação
Telzir^® deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C. O prazo de validade de Telzir^® comprimidos 700 mg é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Comprimidos revestidos, de cor rosa, formato de cápsula e biconvexos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

Um médico experiente no tratamento da infecção por HIV deve iniciar o tratamento.
Todos os esquemas devem ser administrados em combinação com outros agentes antirretrovirais.
A administração uma vez ao dia de Telzir^® + ritonavir não é recomendada em pacientes já submetidos a tratamento anterior com inibidores da protease.
Não é recomendada a combinação de Telzir^® com ritonavir em doses maiores que as habituais (ver Advertências e Precauções). As doses recomendadas de Telzir^® + ritonavir são descritas a seguir. Telzir^® é administrado por via oral.
Adultos (a partir de 18 anos de idade)
Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem alimentos.
Telzir^® está também disponível como suspensão oral para uso em adultos incapazes de engolir comprimidos.
Pacientes não submetidos a tratamento anterior:
• Telzir^® 1400 mg uma vez ao dia + ritonavir 100 mg uma vez ao dia, OU
• Telzir^® 700 mg duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Pacientes já submetidos a tratamento com inibidores da protease:
• Telzir^® 700 mg duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Pacientes pediátricos e adolescentes (de 2 a 17 anos de idade)
Telzir^® em suspensão oral é a opção recomendada para uma dosagem mais precisa para crianças com base no peso corporal.
O esquema de dosagem com comprimidos de Telzir^® 700mg duas vezes ao dia, usado em adultos, associado a 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia (para pacientes nunca antes tratados ou já tratados com inibidores de protease), pode ser usado em crianças (a partir de 6 anos de idade) e adolescentes, desde que tenham peso mínimo de 39 kg e que consigam engolir o comprimido inteiro. Ritonavir em cápsulas de 100 mg pode ser usado em crianças e adolescentes tratados com Telzir^® suspensão oral com peso mínimo de 33 kg e que consigam engolir a cápsula inteira.
Crianças (abaixo de 2 anos de idade)
A segurança e a eficácia do Telzir^® associado a ritonavir ainda não foram determinados nesta população de pacientes.
Idosos
A farmacocinética de Telzir^® em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade (ver Características Farmacológicas).
Insuficiência renal
Nenhum ajuste inicial da dose de Telzir^® é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal (ver Características Farmacológicas).
Insuficiência hepática
O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático.
Para adultos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh: 5-6) Telzir^® deve ser usado com cautela em uma dose reduzida de 700 mg de Telzir^® duas vezes ao dia associado a 100 mg de ritonavir uma vez ao dia.
Para adultos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh: 7-9) Telzir^® deve ser usado com cautela em uma dose reduzida de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia associado a 100 mg de ritonavir uma vez ao dia. Considerando que não é possível conseguir esta última dose de Telzir^® usando a formulação em comprimidos, estes pacientes devem ser tratados com Telzir^® suspensão oral.
Telzir^® associado a ritonavir é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh: 10-15) (ver Contraindicações).
Não se pode fazer nenhuma recomendação de dose para crianças (de 2 até 12 anos de idade) e adolescentes (de 12 a 17 anos de idade) com insuficiência hepática.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas.

A segurança de Telzir^® em combinação com ritonavir foi estudada em adultos em estudos clínicos controlados (n= 534), em combinação com vários outros agentes antirretrovirais. Os efeitos indesejáveis relatados com mais frequência ( > 5% dos indivíduos adultos tratados) foram eventos gastrintestinais (náusea,diarreia, dor abdominal, flatulência e vômito) e dor de cabeça.
A maioria dos efeitos indesejáveis relacionados à associação Telzir^®/ritonavir foi de intensidade leve a moderada, aparecendo no início da terapia e raramente limitando o tratamento. Para muitos desses eventos, não está claro se estão relacionados à combinação Telzir^®/ritonavir, ao tratamento concomitante usado no controle da infecção por HIV ou à doença. A maioria dos eventos adversos abaixo ocorreram em dois grandes estudos clínicos em adultos. Estão incluídos os eventos adversos clínicos mais frequentemente relatados em relação às medicações do estudo, de intensidade pelo menos moderada (Grau 2 ou acima) e que ocorreram em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com a associação Telzir^®/ritonavir.
Reações muito comuns ( > 1/10): hipercolesterolemia.
Reações comuns ( > /100 e < 1/10):
-hipertrigliceridemia (ver Advertências e Precauções);
-cefaleia;
-parestesia oral;
-diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, flatulência;
-fadiga;
-rash -Durante o tratamento podem ocorrer erupções cutâneas eritematosas ou máculo-papulares, com ou sem prurido. A maioria dos casos de rash geralmente se resolve espontaneamente, sem necessidade de descontinuação do tratamento com a associação de Telzir^®//ritonavir. O tratamento com Telzir^®//ritonavir associados deve ser suspenso definitivamente no caso de rash grave ou no caso de rash de intensidade leve ou moderada associado a sinais sistêmicos ou de mucosite (ver Advertências e precauções).
Reações incomuns ( > 1/1.000 e < 1/100): infarto do miocárdio, cálculo renal.
Reações raras ( > /10.000 e < 1/1.000): Síndrome de Stevens Johnson, angioedema.
O perfil de eventos adversos foi similar tanto em estudos envolvendo pacientes não submetidos a antirretrovirais anteriormente (APV30002, n=322) quanto com pacientes já tratados com IP (uma ou duas vezes ao dia, APV30003 n=105 e n=107, respectivamente), com exceção de flatulência, que ocorreu numa frequência ≥ 2% no estudo APV30003 (indivíduos tratados com IP, fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia).
Em pacientes não submetidos a antirretrovirais anteriormente (APV30002) recebendo Telzir^®/ ritonavir em combinação com abacavir e lamivudina, foi comumente relatada hipersensibilidade ao tratamento. Todos os casos foram relatados como possivelmente relacionados ao abacavir. Nos casos de relatos de hipersensibilidade ao tratamento, o abacavir foi descontinuado e substituído por antirretrovirais alternativos. Apenas alguns pacientes deixaram o estudo devido a esses eventos.
Crianças e adolescentes: o perfil de eventos adversos em crianças e adolescentes baseia-se em dados de segurança integrados de dois estudos (APV29005 e APV20003) em que 126 indivíduos de 2 a 18 anos de idade infectados com HIV-1 foram tratados com Telzir^® associado a ritonavir com tratamento de base com inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa (ver Resultados de Eficácia). O perfil de segurança global em crianças e adolescentes foi comparável ao observado em adultos.
Em alguns pacientes, uma redistribuição da gordura corporal, incluindo redução na gordura periférica subcutânea, aumento na gordura intra-abdominal, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura retrocervical foram relatados com esquemas de antirretrovirais contendo um inibidor da protease. Anormalidades metabólicas, incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência insulínica e hiperglicemia, também foram relatadas com esquemas contendo inibidores da protease.
O aparecimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbações de diabetes mellitus pré-existente foram relatados em pacientes recebendo antirretrovirais inibidores da protease (ver Advertências e Precauções). Aumento de CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise foram relatados com inibidores da protease, mais especificamente em associação com análogos nucleosídeos.
Houve relatos de aumento do sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos recebendo antirretrovirais inibidores da protease (ver Advertências e Precauções).
As anormalidades laboratoriais (Grau 3 ou 4) potencialmente relacionadas com Telzir^® em combinação com ritonavir e relatadas em 2% ou mais dos indivíduos adultos incluem: aumento de ALT (8%, APV30002; 5%, APV30003); AST (6%, APV30002; 4%, APV30003); lípase sérica (6%, APV30002; 4%, APV30003) e triglicerídeos (6%, APV30002; 6%, APV30003).
Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

Não há antídoto conhecido para Telzir^®. Não se sabe se a diálise peritoneal ou a hemodiálise podem eliminar o amprenavir (ver Advertências e Precauções). Se ocorrer superdosagem, os pacientes devem ser monitorados para verificação de evidências de toxicidade (ver Reações Adversas) e o tratamento de suporte padrão deve ser aplicado conforme necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS: 1.0107.0248
MINISTÉRIO DA SAÚDE
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
ATENÇÃO - O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO

TELZIR

GLAXOSMITHKLINE

Suspensão oral

fosamprenavir cálcico

Antiviral.

Apresentações.

Suspensão oral apresentada em embalagem contendo um frasco de 225 mL e uma seringa dosadora.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 ANOS

Composição.

Cada 1 mLde Telzir^® suspensão oral contém: fosamprenavir 50 mg (equivalentes a 61,0 mg de fosamprenavir cálcico) excipientes* q.s.p. 1 mL
*propilenoglicol, hipromelose, sucralose, paraidroxibenzoato de metila, paraidroxibenzoato de propila, polissorbato 80, cloreto de cálcio diidratado, sabor artificial de uva, sabor natural de menta, água purificada.

Indicações.

Telzir^®, em combinação com baixas doses de ritonavir, é indicado para o tratamento de pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) para uso com outros agentes antirretrovirais.

Resultados de eficácia.

No estudo SOLO, o uso de Telzir^® 1400 mg + ritonavir 200 mg uma vez ao dia, associado a abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, por 48 semanas, em pacientes sem tratamento prévio para o HIV, foi capaz de reduzir a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 69% e para < 50 cópias/mL em 55% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 203 células/mL. Os resultados obtidos foram independentes da contagem basal de CD4+ e da carga viral basal. No mesmo estudo, o grupo comparativo fez uso de nelfinavir 1250 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia. A redução da carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL ocorreu em 68% e para < 50 cópias/mL em 53% dos pacientes. A contagem de células CD4+ teve aumento mediano de 207 células/mL.¹
No estudo KLEAN, pacientes sem tratamento prévio para a infecção pelo HIV que fizeram uso de Telzir^® 700 mg + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia por 48 semanas, associado a dois ITRNs duas vezes ao dia, tiveram reduzida a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL (73%) e para < 50 cópias/mL (66%). Telzir^® demonstrou ser não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg também associada a dois ITRNs, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 400 cópias/mL em 71% e para < 50 cópias/mL em 65% dos pacientes.²
Em pacientes com tratamento prévio com inibidores de protease, Telzir^® 700 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia por 24 semanas reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log10) em 42% dos pacientes, e se mostrou não inferior à combinação lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg + abacavir 300 mg + lamivudina 150 mg duas vezes ao dia, que reduziu a carga viral de HIV-1 RNA para < 50 cópias/mL (1,7 log₁₀) em 40% dos pacientes.³
1 -GATHE, J.C. et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS, 18(11): 1529-1537, 2004.
2 -ERON, J. et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 368(9534): 476-82, 2006.
3 - ARV

Caract. farmacológicas.

Propriedades farmacodinâmicas
O fosamprenavir é uma pró-droga de amprenavir. É o sal monocálcico do éster de fosfato de amprenavir, sendo hidrolisado para fosfato inorgânico e para o metabólito ativo, amprenavir, a medida que é absorvido pelo epitélio intestinal. O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídeo da protease de HIV. O fármaco bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral. O fosamprenavir demonstrou ter pouca ou nenhuma atividade antiviral ou propriedades de inibição de enzimas in vitro. Considera-se que qualquer inibição observada com fosamprenavir nesses estudos é causada por quantidades mínimas de amprenavir.
Mecanismo de ação
O fosamprenavir requer metabolismo in vivo para gerar o componente ativo, amprenavir. Na ausência de metabolismo in vivo, o fosamprenavir tem atividade insignificante em ensaios enzimáticos e antivirais in vitro e, portanto, esses ensaios são conduzidos usando-se amprenavir. O amprenavir é um inibidor competitivo da protease de HIV. Bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral.
O amprenavir é um inibidor potente e seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. Em cenários experimentais isolados, a sinergia foi demonstrada in vitro em combinação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e o inibidor da protease saquinavir. O composto demonstrou ter efeito aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.
A coadministração de ritonavir com fosamprenavir (dose de fosamprenavir/ritonavir de 700 mg/100 mg duas vezes ao dia ou 1400 mg/200mg uma vez ao dia) aumenta a Área sob Curva (AUC) plasmática de amprenavir em aproximadamente duas vezes, e a Ct_,ss em quatro a seis vezes, em comparação com os valores obtidos quando o fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia) é administrado sem o ritonavir. Ambos esquemas de combinação de fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia e 1400 mg/200 mg uma vez ao dia) mantêm as concentrações plasmáticas de amprenavir acima dos valores IC₅₀ médios contra o HIV, tanto para pacientes não previamente tratados (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,146 micrograma/mL) quanto para os pacientes já intensamente experimentados em inibidores de proteases (média da IC₅₀ ajustada de ligação a proteínas = 0,90 micrograma/mL).
Resistência in vitro
Experimentos de passagem serial demonstraram que a mutação I50V da protease é fundamental para o desenvolvimento de resistência ao amprenavir in vitro, com a variante tríplice I50V+M46I/L+I47V resultando em aumento superior a 10 vezes da IC₅₀ para o amprenavir. Esse perfil de resistência de mutação tríplice não foi observado com outros inibidores da protease, seja em estudos in vitro, seja no ambiente clínico. As variantes resistentes in vitro ao amprenavir permaneceram suscetíveis a saquinavir, indinavir e nelfinavir, mas mostraram redução de três a cinco vezes na suscetibilidade ao ritonavir. O mutante tríplice I50V+M46I/L+I47V foi instável durante a passagem in vitro na presença de saquinavir, com perda da mutação I47V. O desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou em nova sensibilização ao amprenavir. A passagem do mutante tríplice pelo indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na seleção de mutações adicionais de protease, levando à dupla resistência. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente selecionada durante o tratamento com amprenavir. Dados recentes adicionais de experimentos de passagem in vitro também identificaram a seleção pelo amprenavir das mutações de protease I54M e V32I+I47V.
Resistência in vivo: indivíduos não expostos anteriormente a inibidores da protease
O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente daquele observado com outros inibidores da protease. De maneira consistente com os primeiros experimentos in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento, em muitos casos, está associado com a mutação I50V. No entanto, constatou-se que os três mecanismos alternativos observados durante experimentos de passagem in vitro também resultaram no desenvolvimento de resistência durante o uso do amprenavir na clínica. O desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento pode envolver as mutações I50V ou I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V. Cada um dos quatro padrões genéticos pode ser acompanhado por mutações secundárias adicionais, principalmente M46I/L, e produzir vírus com suscetibilidade reduzida ao amprenavir e uma certa resistência cruzada ao ritonavir, mas a suscetibilidade aos fármacos indinavir, nelfinavir e saquinavir é mantida.
A tabela a seguir resume as mutações associadas com o desenvolvimento de redução de suscetibilidade fenotípica ao amprenavir em indivíduos tratados com este fármaco.

Em indivíduos não submetidos a tratamento anterior, foram observadas diferenças significativas entre os pacientes que receberam a combinação fosamprenavir/ritonavir, os que receberam fosamprenavir sem ritonavir e aqueles que receberam nelfinavir, com relação ao aparecimento de resistência aos fármacos inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN). Não houve evidências (0%) de seleção por fosamprenavir/ritonavir das mutações de proteases (PRO) primárias ou secundárias associadas com o desenvolvimento de resistência a amprenavir ou ritonavir.
Por outro lado, na população viral do estudo APV30002 que adquiriu as mutações PRO primárias D30N ou L90M, a proporção de resistência ao nelfinavir entre os indivíduos tratados com este fármaco foi de 31% (17/54). Houve diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à seleção de mutações PRO primárias ou secundárias (p < 0,001).
A resistência a ITRN resultante do tratamento foi significativamente menos frequente entre indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (4/32, 13%) em comparação com os participantes tratados com nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0,001).
A incidência de mutações de PRO resultantes do tratamento associadas com a resistência a amprenavir foi significativamente mais baixa em indivíduos que receberam fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia (0%), em comparação com fosamprenavir duas vezes ao dia sem ritonavir (17%).
O aparecimento de resistência a ITRN resultante do tratamento também foi significativamente menos frequente em indivíduos tratados com fosamprenavir / ritonavir, em comparação com fosamprenavir como monoterapia (4/32, 13% vs. 16/29, 55%).
Embora a seleção de mutações de protease não tenha sido observada em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com terapia antirretroviral (TAR) e que receberam fosamprenavir reforçado com ritonavir em dose baixa, presume-se, caso o fosamprenavir resulte na seleção de mutações, que estas sejam as mesmas selecionadas pelo amprenavir (I50V, I54L/M, V32I+/-I47V ou I84V).
Até o momento, as seguintes mutações foram observadas com fosamprenavir administrado a indivíduos não submetidos a tratamento anterior com TAR, sem o reforço de ritonavir em dose baixa: I54L/M, V32I+I47V e M46I.
Resistência in vivo: indivíduos expostos a inibidores da protease
Muitas variantes de IP-resistentes in vitro, assim como 322 de 433 (74%) variantes clínicas de IP-resistentes a múltiplos inibidores de protease,foram suscetíveis ao amprenavir. A principal mutação de protease associada com resistência cruzada ao amprenavir após um tratamento ineficiente com outros inibidores de protease foi I84V, em particular quando as mutações L10I/V/F estavam presentes. Em uma população exposta a IP não se pode afirmar que as mutações que surjam durante a terapia sejam sempre atribuíveis ao esquema do estudo. Existe a possibilidade de as mutações estarem presentes ou armazenadas como uma minoria de espécies após um esquema prévio de IP e que o início de esquemas subsequentes resultem no seu reaparecimento, em particular nas semanas iniciais após a introdução do esquema. Entretanto, mutações que surgiram após a oitava semana com fosamprenavir/ritonavir em indivíduos expostos previamente a IP no estudo APV30003 foram, de modo geral, substituições associadas com o aparecimento de resistência ao amprenavir.
Em termos de suscetibilidade fenotípica no estudo APV30003, a comparação do valor basal indicou que a incidência de resistência cruzada fenotípica (≥ 2,5 vezes a resistência -VR) conferida em consequência de exposição prévia a IP, foi menor com amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% e nelfinavir 55%).
Análises conduzidas a fim de determinar limiares fenotípicos revelaram que as proporções em indivíduos tratados com fosamprenavir /ritonavir (com ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao amprenavir em valores basais) que alcançaram ≥ 0,7 log₁₀ cópias /mL e ≥ 1,0 log10 cópias /mL de redução do HIV-1 RNA no plasma na semana 24 foi de 50% e 40% respectivamente, comparados com 25% e 17% para indivíduos tratados com lopinavir /ritonavir (com valor basal ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao lopinavir). O fosamprenavir/ritonavir pode, consequentemente, oferecer uma resposta melhorada comparada ao lopinavir/ritonavir nos indivíduos com a resistência fenotípica aumentada. É improvável que ocorra resistência cruzada entre o amprenavir e inibidores de transcriptase reversa devido a alvos enzimáticos diferentes.
O fosamprenavir não é recomendado para uso como monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.
Propriedades farmacocinéticas
Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado a amprenavir e fosfato inorgânico antes da circulação sistêmica. A conversão de fosamprenavir para amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio dos intestinos.
O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por meio da inibição do CYP3A4, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do amprenavir.
As propriedades farmacocinéticas do amprenavir após a coadministração de fosamprenavir e ritonavir têm sido avaliadas em adultos sadios e pacientes infectados com o HIV e nenhuma diferença relevante foi observada entre esses dois grupos.
Para aumentar a palatabilidade e melhorar a adesão no caso de crianças e adolescentes recomenda-se administrar as doses de Telzir^® suspensão oral junto com alimentos. As recomendações de dose para esta população foram baseadas em estudos pediátricos em que o Telzir^® suspensão oral foi administrado juntamente com alimentos e, portanto, levam em consideração os efeitos observados dos alimentos (ver Posologia).
Absorção
Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia e ritonavir 200 mg uma vez ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) da concentração plasmática máxima (C_máx) de amprenavir, no estado de equilíbrio, de 7,24 (6,32-8,28) mg/mL ocorrendo aproximadamente duas (0,8-5,0) horas após a administração (t_máx). A concentração plasmática geométrica (C_mín) de amprenavir no estado de equilíbrio foi de 1,45 (1,16-1,81) mg/mL e a AUC_24,ss foi de 69,4 (59,7-80,8) h*mg/mL.
Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) de concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio de 6,08 (5,38-6,86) mg/mL ocorrendo aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) horas após a administração (t_máx). A média geométrica da concentração plasmática de amprenavir no estado de equilíbrio (C_mín) foi de 2,12 (1,77-2,54) mg/mL e a AUC24,ss foi de 79,2 (69,0-90,6) h*mg/mL. Telzir^® comprimidos ou suspensão oral, ambos administrados em jejum, apresentaram valores equivalentes de AUC plasmático de amprenavir, e a suspensão oral apresentou C_máx plasmático de amprenavir 14% maior quando comparada aos comprimidos.
A biodisponibilidade absoluta de fosamprenavir em seres humanos não foi estabelecida.
A administração de Telzir^® suspensão oral com uma refeição rica em gorduras reduziu a AUC do amprenavir no plasma em, aproximadamente, 28%, e a C_máx, em, aproximadamente, 46%, em comparação com a administração dessa formulação em jejum. Para pacientes adultos, a suspensão oral de Telzir^® deve ser tomada sem alimentos e com o estômago vazio. Para crianças e adolescentes, a suspensão oral de Telzir^® deve ser tomada juntamente com alimentos. As recomendações de dose para este grupo levam em consideração os efeitos observados dos alimentos (ver Posologia).
Distribuição
O volume de distribuição aparente de amprenavir após a administração de fosamprenavir é de aproximadamente 430 litros (6 litros/kg, assumindo-se um peso corporal de 70 kg), sugerindo um grande volume de distribuição, com o amprenavir penetrando livremente os tecidos além da circulação sistêmica. Este valor diminui em aproximadamente 40% quando o fosamprenavir é coadministrado com o ritonavir, mais provavelmente devido a um aumento na biodisponibilidade de amprenavir.
O amprenavir exibe ligação a proteínas de aproximadamente 90%. O fármaco liga-se a glicoproteínas ácidas alfa1 (AAG) e albumina, mas possui afinidade mais alta com AAG.
Metabolismo
Após a administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado para amprenavir e fosfato inorgânico, já que é absorvido através do epitélio dos intestinos. O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 13% excretados inalterados na urina. A principal via de metabolismo é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450. O metabolismo de amprenavir é inibido pelo ritonavir, via inibição de CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir. O amprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente. Portanto, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos de CYP3A4 têm de ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com fosamprenavir e ritonavir (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
Eliminação
Após a administração de fosamprenavir, a meia-vida de amprenavir é de 7,7 horas. A meia-vida plasmática de amprenavir é aumentada quando fosamprenavir é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação de amprenavir é por meio de metabolismo hepático, com menos de 1% excretado inalterado na urina. Os metabólitos contribuem para, aproximadamente, 14% da dose administrada de amprenavir na urina, e aproximadamente 75% nas fezes.
Populações especiais de pacientes
Crianças e adolescentes
Os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir em crianças (2 anos de idade e acima) e adolescentes são semelhantes aos observados em adultos. Foram administradas doses de Telzir^® (suspensão oral ou comprimidos) associado a ritonavir (suspensão oral ou cápsulas) em pacientes pediátricos. Os estudos sobre esquemas de dosagem basearam-se em idade/peso. Na tabela abaixo são apresentados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir no estado de equilíbrio médio por esquema de dosagem e grupo etário nesta população. Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos tratados com Telzir^® e ritonavir duas vezes ao dia:

Idosos
A farmacocinética de Telzir^® quando administrado em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar as disfunções hepática, renal ou cardíaca potenciais, doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.
Insuficiência renal
Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. A eliminação renal não é a principal via de eliminação de amprenavir ou ritonavir. O impacto da insuficiência renal sobre a eliminação de amprenavir e ritonavir deve ser mínimo. Portanto, nenhum ajuste da dose da combinação de fosamprenavir/ritonavir é considerado necessário.
Insuficiência hepática
O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir plasmático em um estudo de doses repetidas em indivíduos adultos infectados com HIV-1 com insuficiência hepática leve ou moderada tratados com Telzir^® associado a ritonavir em comparação com indivíduos controle pareados com função hepática normal.
Para indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5-6), recomenda-se um esquema de dosagem de 700 mg de Telzir^® duas vezes ao dia com uma frequência de dosagem reduzida de 100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia) com base em uma C_máx do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (17%), uma AUC (_0-t) do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (22 %), e valores de Ct semelhantes em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema padrão de 700 mg/100 mg de Telzir^®/ritonavir duas vezes ao dia.
Para indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9) recomenda-se um esquema de dosagem de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia com uma frequência de dosagem reduzida de100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia). Embora a previsão seja de que o esquema de dosagem de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resulte em valores de Ct do amprenavir total no plasma aproximadamente 35 % mais baixos, os valores de Ct do amprenavir plasmático livre serão aproximadamente 67 % mais altos do que os observados em indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia.
Para indivíduos com insuficiência hepática moderada, o esquema de dosagem de 700 mg de Telzir^® uma vez ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resultou em C_méd do amprenavir plasmático 24 % mais baixa, Ct 65% mais baixa e Ct do amprenavir livre aproximadamente 42 % mais baixa em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, com um esquema de dosagem com comprimidos de Telzir^® em indivíduos com insuficiência hepática moderada não seria possível obter parâmetros farmacocinéticos para o amprenavir plasmático comparáveis aos do esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de Telzir^®/ritonavir duas vezes ao dia em indivíduos com função hepática normal.
Telzir^® associado a ritonavir é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (ver Contraindicações).

Contraindicações.

Telzir^® não é indicado em casos de hipersensibilidade conhecida a fosamprenavir, amprenavir e ritonavir ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.
Pacientes com insuficiência hepática grave
Telzir^® em combinação com ritonavir não pode ser administrado concomitantemente com produtos medicinais com estreita janela terapêutica que sejam substratos do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos e em potenciais eventos adversos graves ou que ameacem a vida, tais como arritmia cardíaca (por exemplo, com uso concomitante de astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (exemplos, triazolam, midazolam), vasoespasmo periférico ou isquemia (exemplos, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (ver Interações Medicamentosas).
Telzir^® não deve ser administrado concomitantemente ao sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (para uso do sildenafila em pacientes com disfunção erétil (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas). A associação sildenafila
-Telzir^® aumenta o risco de eventos adversos.
O ritonavir também inibe a CYP2D6 in vitro e in vivo, mas em menor extensão que a CYP3A4. Telzir^® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com produtos medicinais altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que, em elevadas concentrações plasmáticas, estejam associados com eventos adversos graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (Para outros detalhes, consulte as informações completas para prescrição de ritonavir).
Telzir^® em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com rifampicina, devido a prováveis reduções acentuadas nas concentrações plasmáticas de amprenavir (ver Interações Medicamentosas).

Advertências e precauções.

Os pacientes devem ser informados de que Telzir^® em combinação com ritonavir, ou qualquer outro tratamento antirretroviral existente, não cura a infecção por HIV. Eles ainda podem apresentar infecções oportunistas e outras complicações decorrentes da infecção por HIV. Os estudos clínicos não demonstraram que os tratamentos antirretrovirais existentes previnam o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou por sangue, incluindo a combinação de Telzir^®/ritonavir. As precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.
Telzir^® contém um componente de sulfonamida. O potencial para sensibilidade cruzada entre fármacos da classe das sulfonamidas e Telzir^® é desconhecido. Nos estudos principais com Telzir^®, não se evidenciou maior risco de erupções cutâneas em pacientes com histórico de alergia a sulfonamidas que receberam Telzir^® em comparação com aqueles que receberam Telzir^® e não tinham alergia a sulfonamidas. Ainda assim, a combinação de Telzir^®/ritonavir, deve ser usada com cautela em pacientes com uma alergia conhecida a sulfonamidas. Telzir^® suspensão oral contém propil e metil para-hidroxibenzoato. Esse produtos podem causar reações alérgicas em alguns indivíduos.
Essa reação pode ser tardia.
Ainda não foram totalmente determinados os parâmetros farmacocinéticos, a segurança e a eficácia de Telzir^® em crianças com menos de 2 anos de idade.
O uso de Telzir^® com ritonavir em doses maiores que a usual resulta em aumento nos níveis de transaminases em alguns pacientes e seu uso nessas doses não é recomendado.
Disfunção hepática/renal
O amprenavir e o ritonavir são metabolizados principalmente pelo fígado. A combinação Telzir^®/ritonavir deve ser usada com cautela e em doses reduzidas em adultos com insuficiência hepática leve, moderada (ver Posologia), não devendo ser usada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver Contraindicações). Os pacientes com hepatite B ou C ou elevações marcantes nas transaminases antes do tratamento podem correr maior risco de apresentar aumento das transaminases. Exames laboratoriais apropriados devem ser conduzidos previamente e em intervalos regulares, durante o tratamento.
Uma vez que o clearance renal de amprenavir e ritonavir é insignificante, não são esperadas concentrações plasmáticas aumentadas em pacientes com insuficiência renal. Como o amprenavir e o ritonavir exibem alta ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a hemodiálise ou a diálise peritoneal eliminem os fármacos de maneira significativa.
Outras drogas - interações potenciais
O amprenavir, metabólito ativo de Telzir^®, e o ritonavir, são inibidores da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). Consequentemente, a combinação de Telzir^® com ritonavir não deve ser administrada simultaneamente com medicações que tenham um índice terapêutico restrito e sejam substratos da CYP3A4, pois pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos dessas substâncias. Também há outros agentes que podem resultar em interações medicamentosas graves ou que ameacem a vida. Portanto, aconselha-se cautela sempre que a combinação Telzir^®/ritonavir for coadministrada com outras drogas indutoras, inibidoras ou substratos da CYP3A4 (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
A coadministração de Telzir^® e ritonavir com halofantrina não é recomendada. As concentrações de halofantrina podem ser elevadas, aumentando potencialmente o risco de eventos adversos graves, como arritmia cardíaca (ver Interações Medicamentosas).
Inibidores de protease do vírus da hepatite C (HCV)
Os inibidores de protease do HCV possuem uma estrutura similar aos inibidores de protease do HIV e existem evidências que sugerem que eles possuem a mesma via metabólica. A coadministração de Telzir^® com ritonavir e telaprevir resulta em uma exposição reduzida para amprenavir e telaprevir, com a possibilidade de concentrações sub-terapêuticas. A coadministração de Telzir^® com ritonavir e telaprevir não é recomendada (ver Interações Medicamentosas).
Uma interação farmacocinética foi relatada entre boceprevir e alguns inibidores de protease de HIV em combinação com ritonavir, primeiramente para diminuir a concentração dos inibidores de protease HIV e, em alguns casos, para diminuir as concentrações de boceprevir. No entanto, a coadministração de Telzir^® com ritonavir e boceprevir não foi estudada. No entanto, uma interação similar é provável, portanto a coadministração não é recomendada.
Os inibidores de redutase HMG-CoA lovastatina e sinvastatina são altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo. Assim, o uso concomitante de Telzir^® e ritonavir com sinvastatina ou lovastatina não é recomendado, devido a aumento no risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Também é necessário ter cautela se Telzir^® e ritonavir forem usados concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor proporção pela CYP3A4. Nesse caso, uma dose reduzida de atorvastatina deve ser considerada. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, recomenda-se pravastatina ou fluvastatina (ver Interações Medicamentosas). O uso concomitante de Telzir^® com ritonavir e propionato de fluticasona ou quaisquer outros glicocorticoides que sejam metabolizados pela CYP3A4 não é recomendado, a menos que o benefício potencial do tratamento justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal (ver Interações Medicamentosas).
Embora as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo de bepridil não tenham sido elucidadas, as vias metabólicas principais responsáveis pelo metabolismo de bepridil são mediadas pelo sistema de enzimas CYP450. Como amprenavir e ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A4, a isoenzima do CYP450 que com mais frequência é responsável pelo metabolismo de drogas, e porque a exposição plasmática aumentada a bepridil pode aumentar o risco de arritmia, ameaçando a vida, aconselha-se cautela quando Telzir^® e bepridil forem coadministrados.
Interações medicamentosas graves ou que representam risco à vida podem ocorrer entre amprenavir e amiodarona, lidocaína (sistêmica), antidepressivos tricíclicos, quinidina e varfarina. O monitoramento das concentrações (varfarina - monitorar o Índice Internacional de Normalização - INR) desses agentes é recomendado, porque isso pode minimizar o risco de problemas potenciais de segurança com o uso concomitante.
O uso concomitante de inibidores PDE5 (por exemplo, sildenafila) para o tratamento de disfunção erétil em pacientes sob tratamento com a combinação de Telzir^®/ritonavir não é recomendado. É esperado um substancial aumento das concentrações de inibidores de PDE5 quando coadministrados com Telzir^® e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados aos inibidores de PDE5, incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e priapismo (ver Interações Medicamentosas).
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina. Quando ritonavir é coadministrado, espera-se um grande aumento nas concentrações de rifabutina. A redução da dose de rifabutina de pelo menos 75% da dose usual é recomendada quando administrada com Telzir^® e ritonavir. Os pacientes devem ser clinicamente monitorados (ver Interações Medicamentosas).
O uso concomitante da combinação de Telzir^®/ritonavir e de produtos contendo Hypericum perforatum (também conhecido como erva de São João) não é recomendado. Estudo farmacocinético com indinavir indica que o Hypericum perforatum pode reduzir as concentrações séricas de amprenavir ou ritonavir quando administrado concomitantemente (ver Interações Medicamentosas). Como pode haver risco maior de elevações da transaminase hepática e alterações nos níveis hormonais a partir do uso concomitante de Telzir^®/ritonavir e contraceptivos orais, é recomendado o uso de métodos de contracepção não-hormonais, para mulheres em idade fértil (ver Interações Medicamentosas).
Não existem dados disponíveis sobre a coadministração de Telzir^®/ritonavir com estrógenos e progestogênios utilizados em terapias de reposição hormonal. A eficácia e segurança dessas terapias com o uso concomitante de Telzir^® e ritonavir não foram estabelecidas. Ritonavir, além de ser um potente inibidor da CYP3A4, é também inibidor da CYP2D6 e indutor da CYP1A2, CYP2C9 e glicuronosil transferase. Telzir^® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com outras drogas que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estejam associados com resultados graves ou que representem risco à vida. Esses produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações). As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir^® e ritonavir.
Rash/reações cutâneas
A maioria dos pacientes com rash leve ou moderado pode continuar o tratamento com Telzir^®. Anti-histamínicos apropriados (por exemplo, dicloridrato de cetirizina) podem reduzir o prurido e acelerar o desaparecimento do rash. Reações cutâneas graves e representando risco à vida, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, foram relatadas em menos de 1% dos participantes recrutados no programa de desenvolvimento clínico. Telzir^® deve ser permanentemente descontinuado em caso de rash grave ou rash de intensidade moderada associado a sintomas sistêmicos ou mucosos (ver Reações Adversas).
Pacientes hemofílicos
Houve relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartroses (sangramento intra-articular), em pacientes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, o fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease continuou ou foi reiniciado (caso tivesse sido descontinuado). Uma relação causal foi suscitada, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, pacientes hemofílicos devem ser informados da possibilidade de sangramento aumentado.
Hiperglicemia
Surgimento de diabetes, aumento da taxa de açúcar no sangue (hiperglicemia) ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente foram relatados em pacientes recebendo tratamento antirretroviral, incluindo inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram de introdução ou ajuste da dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para o tratamento desses eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e esses eventos não foi estabelecida.
Elevação de lipídios
O tratamento com Telzir^®/ritonavir resulta no aumento da concentração de triglicerídeos e colesterol. Exames laboratoriais para triglicerídeos e colesterol devem ser realizados antes do inicio da terapia com Telzir^® e em intervalos periódicos após o inicio do tratamento. Transtornos lipídicos devem receber tratamento clínico apropriado.
Redistribuição da gordura corporal
O tratamento antirretroviral combinado, incluindo esquemas contendo um inibidor da protease, está associado com a redistribuição/acúmulo da gordura corporal em alguns pacientes. Uma relação causal não foi estabelecida.
Síndrome de Reconstituição Imune
Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune grave na ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV), podem surgir reação inflamatória e infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando transtornos clínicos graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TARV. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados sem demora, e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário.
Telzir^® suspensão oral contém propil e metil parahidroxibenzoato. Esses produtos podem causar reação alérgica em alguns indivíduos. Essa reação pode ser retardada. Distúrbios autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é mais variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.
Gravidez e lactação
Em fêmeas de ratos e coelhos grávidas, não houve efeitos significativos sobre o desenvolvimento embriofetal. A exposição plasmática sistêmica (AUC) ao amprenavir nesses estudos foi similar (ratos) ou mais baixa (coelhos) do que a exposição em pacientes em estudos clínicos com Telzir^®. Em vista da baixa exposição em coelhos, a toxicidade potencial de Telzir^® para o desenvolvimento embriofetal não foi inteiramente determinada.
Devido à possibilidade de transmissão do HIV pelo leite materno, a amamentação é contraindicada.
Telzir^® só deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios justificarem o risco potencial para o feto.
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas.

Quando Telzir^® e ritonavir são coadministrados, o perfil metabólico da interação de ritonavir pode predominar, já que ritonavir é um inibidor CYP3A4 mais potente. As informações completas para prescrição de ritonavir devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento com Telzir^® e ritonavir.
Estudos de

Cuidados de armazenamento.

Cuidados de armazenamento
Manter o medicamento em sua embalagem original e em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C. Não congelar. O prazo de validade de Telzir^® solução oral é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado por até 28 dias.
Após aberto, válido por até 28 dias.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Suspensão branca ou quase branca com odor característico de chiclete.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Posologia e modo de usar.

Um médico experiente no tratamento da infecção por HIV deve iniciar o tratamento.
Todos os esquemas devem ser administrados em combinação com outros agentes antirretrovirais.
A administração uma vez ao dia de Telzir^® + ritonavir não é recomendada em pacientes já submetidos a tratamento anterior com inibidores da protease.
Não é recomendada a combinação de Telzir^® com ritonavir em doses maiores que as habituais (ver Advertências e Precauções). As doses recomendadas de Telzir^® + ritonavir são descritas a seguir.
Modo de uso
Telzir^® é administrado por via oral.
Instruções de uso da suspensão oral:
Agitar o frasco por 20 segundos antes do primeiro uso. Agitar o frasco antes dos usos subsequentes.
Deve-se usar a seringa de dosagem oral fornecida na embalagem para retirar a dose individual com precisão.
1. Agitar com força o frasco antes de usar.
2. Retirar a tampa do frasco.
3. Empurrar o adaptador de plástico no interior do frasco, enquanto estiver segurando bem o frasco.
4. Inserir firmemente a seringa no adaptador.
5. Inverter o frasco.
6. Puxar o êmbolo da seringa até retirar a quantidade correta de produto.
7. Retornar o frasco para a posição normal e retirar a seringa do adaptador.
8. Administrar a dose na boca, colocando a ponta da seringa contra a parte interior da bochecha. Pressionar o êmbolo vagarosamente, de forma a dar tempo de engolir. Um jato forçado da seringa no fundo da garganta pode provocar engasgamento.
9. Repetir a dose conforme necessário.
10. Recolocar a tampa no frasco e apertar.
11. Após o uso, a seringa não deve ser deixada no frasco e deve ser lavada cuidadosamente em água limpa.
Posologia
Adultos (a partir de 18 anos de idade):
A suspensão oral em adultos deve ser administrada sem alimentos e com o estômago vazio. Agitar o frasco antes de usar.
Telzir^® está também disponível como comprimidos revestidos de 700 mg.
Pacientes não submetidos a tratamento anterior:
Telzir^® 28 mL (1400 mg) uma vez ao dia + ritonavir 100 mg uma vez ao dia, OU
Telzir^® 14 mL (700 mg) duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Pacientes já submetidos a tratamento com inibidores da protease:
Telzir^® 14 mL (700 mg) duas vezes ao dia + ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
Crianças e adolescentes (de 2 a 17 anos de idade):
Telzir^® em suspensão oral é a opção recomendada para uma dosagem mais precisa para crianças com base no peso corporal.
Para crianças e adolescentes, a suspensão oral deve ser tomada com alimentos. Agitar o frasco antes de usar.
As doses recomendadas de Telzir^® suspensão oral associado a ritonavir são as seguintes:

Crianças (menos de 2 anos de idade):
Ainda não foi determinada a segurança e a eficácia do Telzir^® associado a ritonavir nessa população de pacientes.
Idosos:
A farmacocinética de fosamprenavir em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade (ver Características Farmacológicas).
Insuficiência renal:
Nenhum ajuste inicial da dose de Telzir^® é necessário em pacientes com insuficiência renal (ver Características Farmacológicas).
Insuficiência hepática:
O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático.
Para adultos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh: 5-6) Telzir^® deve ser usado com cautela em um esquema de 700 mg de Telzir^® duas vezes ao dia associado a 100 mg de ritonavir uma vez ao dia.
Para adultos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh: 7-9) Telzir^® deve ser usado com cautela em uma dose reduzida de 450 mg de Telzir^® duas vezes ao dia associada a 100 mg de ritonavir uma vez ao dia. Considerando que não é possível conseguir esta dose de Telzir^® usando comprimidos, esses pacientes devem ser tratados com Telzir^® suspensão oral.
Telzir^® associado a ritonavir é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh: 10-15) (ver Contraindicações).
Não se pode fazer nenhuma recomendação de dose para crianças (de 2 até 12 anos de idade) e adolescentes (de 12 a 17 anos de idade) com insuficiência hepática.

Reações adversas.

A segurança de Telzir^® em combinação com ritonavir foi estudada em adultos em estudos clínicos controlados (n= 534), em combinação com vários outros agentes antirretrovirais. Os efeitos indesejáveis relatados com mais frequência ( > 5% dos indivíduos adultos tratados) foram reações gastrintestinais (náusea, diarreia, dor abdominal, flatulência e vômito) e dor de cabeça. A maioria dos efeitos indesejáveis relacionados à associação Telzir^®/ritonavir foi de intensidade leve a moderada, aparecendo no início da terapia e raramente limitando o tratamento. Para muitos desses eventos, não está claro se estão relacionados à combinação Telzir^®/ritonavir, ao tratamento concomitante usado no controle da infecção por HIV ou à doença.
A maioria dos eventos adversos relacionados abaixo ocorreram em dois grandes estudos clínicos em adultos. Estão incluídos os eventos adversos clínicos mais frequentemente relatados em relação às medicações do estudo, de intensidade pelo menos moderada (Grau 2 ou acima) e que ocorreram em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com a associação fosamprenavir/ritonavir.
Reação muito comum ( > 1/10): hipercolesterolemia.
Reações comuns ( > /100 e < 1/10): hipertrigliceridemia (ver Advertências e Precauções); cefaleia; parestesia oral; diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, flatulência; fadiga;
rash cutâneo*
*Durante o tratamento podem ocorrer erupções cutâneas eritematosas ou máculo-papulares, com ou sem prurido. A maioria dos casos de rash geralmente se resolve espontaneamente, sem necessidade de descontinuação do tratamento com a associação de Telzir^®/ritonavir. O tratamento com Telzir^®/ritonavir associados deve ser suspenso definitivamente no caso de rash grave ou no caso de rash de intensidade leve ou moderada associado a sinais sistêmicos ou de mucosite (ver Advertências e precauções).
Reações incomuns ( > 1/1.000 e < 1/100): infarto do miocárdio, cálculo renal.
Reações raras ( > /10.000 e < 1/1.000): Síndrome de Stevens Johnson, angioedema.
O perfil de eventos adversos foi similar tanto em estudos envolvendo pacientes não submetidos a antirretrovirais anteriormente (APV30002, n=322) quanto com pacientes já tratados com IP (uma ou duas vezes ao dia, APV30003 n=105 e n=107, respectivamente), com exceção de flatulência, que ocorreu numa frequência ≥ 2% no estudo APV30003 (indivíduos tratados com IP, fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia).
Em pacientes não submetidos a antirretrovirais anteriormente (APV30002) recebendo Telzir^®/ritonavir em combinação com abacavir e lamivudina, foi comumente relatada hipersensibilidade ao tratamento. Todos os casos foram relatados como possivelmente relacionados ao abacavir. Nos casos de relatos de hipersensibilidade ao tratamento, abacavir foi descontinuado e substituído por antirretrovirais alternativos. Apenas alguns pacientes deixaram o estudo devido a esses eventos.
Crianças e adolescentes: o perfil de eventos adversos em crianças e adolescentes baseia-se em dados de segurança integrados de dois estudos (APV29005 e APV20003) em que 126 indivíduos de 2 a 18 anos de idade infectados com HIV-1 foram tratados com Telzir^® associado a ritonavir com tratamento de base com inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa (ver Resultados de Eficácia). O perfil de segurança global em crianças e adolescentes foi comparável ao observado em adultos.
Em alguns pacientes, uma redistribuição da gordura corporal, incluindo redução na gordura periférica subcutânea, aumento na gordura intra-abdominal, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura retrocervical foram relatados com esquemas de antirretrovirais contendo um inibidor da protease. Anormalidades metabólicas, incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência insulínica e hiperglicemia, também foram relatadas com esquemas contendo inibidores da protease.
O surgimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente foram relatados em pacientes recebendo antirretrovirais inibidores da protease (ver Advertências e Precauções). Aumento de CPK(creatinina fosfoquinase), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise foram relatados com inibidores da protease, mais especificamente em associação com análogos nucleosídeos.
Houve relatos de aumento do sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos recebendo inibidores da protease antirretrovirais (ver Advertências e Precauções).
As anormalidades laboratoriais (Graus 3 ou 4) potencialmente relacionadas a Telzir^® em combinação com ritonavir e relatadas em 2% ou mais dos indivíduos adultos, incluem: aumento de ALT (8%, APV30002; 5%, APV30003); AST (6%, APV30002; 4%, APV30003); lipase sérica (6%, APV30002; 4%, APV30003) e triglicerídeos (6%, APV30002; 6%, APV30003).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA -, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

Não há antídoto conhecido para Telzir^®. Não se sabe se a diálise peritoneal ou a hemodiálise podem eliminar o amprenavir (ver Advertências e Precauções). Se ocorrer superdosagem, os pacientes devem ser monitorados para verificação de evidências de toxicidade (ver Reações Adversas), e o tratamento de suporte padrão deve ser aplicado conforme necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS: 1.0107.0248
MINISTÉRIO DA SAÚDE
USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAVENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
ATENÇÃO - O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO