STIVARGA

BAYER

regorafenibe

Antineoplásico. Inibidor da proteína quinase.

Apresentações.

Stivarga^® (regorafenibe) é apresentado na forma de comprimido revestido com 40 mg de regorafenibe em cartucho com 3 frascos plásticos contendo 28 comprimidos revestidos cada.
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

Composição.

Cada comprimido de Stivarga^® (regorafenibe) contém 40 mg de regorafenibe (equivalente a 41,49 mg de regorafenibe monoidratado).
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, povidona, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, lecitina, macrogol, álcool polivinílico, talco e dióxido de titânio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Stivarga^® (regorafenibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:
- tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou não ressecáveis, que tenham progredido ou experimentaram intolerância ao tratamento prévio com imatinibe e sunitinibe.
- carcinoma hepatocelular (CHC) que tenham sido previamente tratados com sorafenibe.
- câncer colorretal (CCR) metastático que tenham sido previamente tratados com, ou não sejam considerados candidatos para, as terapias disponíveis. Estas incluem quimioterapia à base de fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF e terapia anti-EGFR.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
- Tumores estromais gastrintestinais (GIST)1
A eficácia clínica e a segurança de Stivarga^® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) previamente tratados com 2 inibidores de tirosina quinase (imatinibe e sunitinibe).

A análise do desfecho primário de eficácia da Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi conduzida após 144 eventos de SLP (avaliação cega central). Também, foram avaliados desfechos secundários, como Tempo até Progressão (TAP) e Sobrevida Global (SG) (análise interina).

No total, 199 pacientes com GIST foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe mais Melhores Cuidados de Suporte ("Best Supportive Care - BSC") (n=133) oralmente uma vez por dia ou placebo mais BSC (n=66) por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 140 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para pacientes recebendo placebo que experimentaram progressão da doença, foi oferecido regorafenibe abertamente (opção "crossover"). Para pacientes recebendo regorafenibe que experimentaram progressão da doença e para os quais, na opinião do investigador, o tratamento com regorafenibe estava proporcionando benefício clínico, foi oferecida a oportunidade de continuar com regorafenibe abertamente.

Dos 199 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 58 anos, 64% eram homens, 68% eram caucasianos e todos os pacientes tinham "Performance Status ECOG" de 0 ou 1, na avaliação basal ("baseline"). O tempo mediano total desde a progressão mais recente ou recaída até a randomização foi de 6 semanas.

Regorafenibe mais BSC resultou em SLP significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com "hazard ratio" de 0,268 [IC 95%; 0,185; 0,388] e a SLP mediana de 4,8 meses vs. 0,9 meses (p < 0,000001) (veja Tabela 1). O risco relativo de progressão da doença ou morte foi reduzido em aproximadamente 73,2% em pacientes tratados com regorafenibe comparado a pacientes tratados com placebo (veja Tabela 1 e Figura 1). O aumento na SLP foi consistente, independente de idade, sexo, região demográfica, linhas de tratamento anteriores e "performance status ECOG".

Adicionalmente, 56 pacientes do grupo placebo mais BSC receberam Stivarga^® (regorafenibe) abertamente após "crossover" seguido de progressão da doença e total de 41 pacientes em tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) continuaram uso após progressão da doença. As medianas secundárias SLP (medida com avaliação do investigador) foram 5,0 e 4,5 meses, respectivamente.

TAP foi significantemente mais longo em pacientes recebendo regorafenibe mais BSC do que em pacientes recebendo placebo mais BSC com "hazard ratio" de 0,248 [IC 95%; 0,170; 0,364], e TAP mediano de 5,4 meses versus 0,9 meses (p < 0.000001) (veja Tabela 1).

No momento da análise primária para SLP, o HR ("hazard ratio") da análise SG indicou tendência para efeito positivo do tratamento (HR = 0,772 [IC 95%; 0,423; 1,408]; p=0,199; SG mediana não alcançada em ambos os braços) apesar do "crossover" de 85% dos pacientes inicialmente randomizados para o braço placebo, após progressão. (veja Tabela 1, Figura 2).



Uma análise atualizada de SG foi realizada após ocorrerem 139 eventos de SG. Não houve diferença estatisticamente significante no nível unilateral 0,025 (valor-p unilateral = 0,180) na SG entre os grupos de tratamento (HR = 0,849, IC 95%: 0,597 a 1,206; SG mediana de 529 dias em ambos os grupos de tratamento). Como a análise de sobrevida global foi confundida pela alta proporção de pacientes no grupo placebo que iniciaram tratamento aberto com regorafenibe após progressão prévia (84,8%), análises exploratórias usando dois métodos diferentes [tempo de falha estrutural preservando o posto (RPSFT) e estimativa dos parâmetros interativos (IPE)] foram realizadas visando corrigir o efeito do cruzamento de pacientes do braço placebo para o braço regorafenibe sobre o resultado da SG. A razão de risco ajustada pelo método RPSFT foi de HR= 0,338, o que representa uma redução de 66,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com o grupo placebo. A razão de risco ajustada pelo método IPE foi de HR= 0,508, o que representa uma redução de 49,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com placebo.
- Carcinoma Hepatocelular (CHC)2
A eficácia clínica e a segurança de Stivarga^® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (RESORCE) em pacientes com carcinoma hepatocelular previamente tratados com sorafenibe.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), Tempo até Progressão (TAP), Taxa de Resposta Objetiva do Tumor (TRO) e a Taxa de Controle da Doença (TCD).

No total, 573 pacientes com CHC foram randomizados 2:1 para receber 160 mg de regorafenibe por via oral uma vez por dia (n=379) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=194) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A dose média diária de regorafenibe recebida foi de 144 mg. Os pacientes foram elegíveis para participar no estudo se eles experimentaram progressão radiológica da doença durante o tratamento com sorafenibe e se eles tinham um status de função hepática Child-Pugh A. Os pacientes que interromperam permanentemente o tratamento com sorafenibe devido à toxicidade relacionada com sorafenibe ou que toleraram menos de 400 mg de sorafenibe uma vez por dia antes da retirada foram excluídos do estudo. A randomização foi realizada dentro de 10 semanas após o último tratamento com sorafenibe. Os pacientes continuaram o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) até a progressão clínica ou radiológica da doença ou toxicidade inaceitável. Entretanto, os pacientes poderiam continuar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) após a progressão, a critério do investigador.

As características da doença de base e demográfica foram semelhantes entre os grupos tratados com Stivarga e placebo, e são mostradas abaixo para todos os 573 pacientes randomizados:
• Idade mediana: 63 anos
• Masculino: 88%
• Caucasiano: 36%, Asiático: 41%
• "Performance status" ECOG 0: 66%, "Performance status" ECOG 1: 34%
• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
• Etiologia incluída Hepatite B (38%), Hepatite C (21%), Esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA, 7%)
• Ausência de invasão vascular macroscópica e disseminação tumoral extra-hepática: 19%
• Classificação BCLC (Clínica de Barcelona- Câncer de Fígado): BCLB estágio B: 13%; BCLC estágio C: 87%
• Procedimentos loco-regional de embolização transarterial (TACE) ou quimioterapia: 61%
• Radioterapia antes do tratamento com regorafenibe: 15%
• Duração mediana do tratamento com sorafenibe: 7,8 meses

A duração mediana do tratamento foi de 3,6 meses com Stivarga^® (regorafenibe) e 1,9 meses com placebo.

A adição de Stivarga^® (regorafenibe) ao BSC resultou em uma sobrevida global significativamente maior comparada com placebo mais BSC com uma razão de risco ("hazard ratio") de 0,62 [IC 95% 0,50; 0,78], p = < 0,0001 pelo teste de "log rank" estratificado e uma SG mediana de 10,6 meses vs 7,8 meses (ver Tabela 2 e Figura 3).

A SG mediana do início de sorafenibe no braço de tratamento Stivarga^® (regorafenibe) foi 26,0 meses [IC 95% 22,6; 28,1] e 19,2 meses [IC 95% 16,0; 22,8] no braço placebo.

A SLP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco ("hazard ratio") de 0,45 [IC 95% 0,37; 0,56], p < 0,0001 pelo teste de "log rank" estratificado, e uma SLP mediana de 3,1 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2 e Figura 4).

O TAP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco ("hazard ratio") de 0,44 [IC 95% 0,36; 0,54], p < 0,0001 pelo teste de "log rank" estratificado, e um TAP mediano de 3,2 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2).

As vantagens de SG, SLP e TAP foram consistentes em todos os subconjuntos analisados.

A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi de 11% para Stivarga^® (regorafenibe) e 4% para pacientes tratados com placebo (p = 0,003650). A taxa de controle da doença (resposta completa, resposta parcial e doença estável mantida durante 6 semanas) foi significativamente maior nos pacientes tratados com Stivarga^® (regorafenibe) (65% vs. 36%; p < 0,000001).

Os valores de qualidade de vida e de utilidade de saúde dos pacientes foram medidos com os questionários FACT-Hepatobiliar (FACT-HEP) e EQ-5D, respectivamente. Não houve diferença clinicamente significativa entre Stivarga^® (regorafenibe) e placebo, medido pelo escore total FACT-HEP, escore index EQ-5D e EQ-5D VAS.

Os resultados para SLP, TAP e taxa de resposta tumoral global foram avaliados utilizando os critérios RECIST modificado (mRECIST) e RECIST 1.1 para CHC. O texto anteriormente descrito mostra os resultados para mRECIST. A Tabela 2 mostra os resultados para ambos os critérios RECIST.



- Câncer colorretal (CCR) metastático 3
A eficácia clínica e a segurança de Stivarga^® (regorafenibe) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CORRECT) em pacientes com câncer colorretal metastático, pré-tratados intensivamente, que apresentaram progressão após falha do tratamento padrão.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), taxa de resposta objetiva do tumor e taxa de controle da doença.

No total, 760 pacientes foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe (4 comprimidos revestidos de Stivarga^® (regorafenibe) contendo 40 mg de regorafenibe cada) via oral uma vez por dia (n=505) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=255) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 147 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Quando ocorreram 432 mortes, foi realizada uma análise interina pré-planejada da eficácia. O estudo foi aberto depois que essa análise interina planejada da SG atingiu o limite de eficácia pré-especificado, mostrando evidência de sobrevida prolongada com Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC comparada ao placebo mais BSC.

Dos 760 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 61 anos, 61% eram homens, 78% eram caucasianos e todos os pacientes tinham "Performance Status (PS) ECOG" de 0 ou 1, na avaliação basal ("baseline"). Pacientes com PS 2 e com desidratação de base ≥1 foram excluídos do estudo pivotal. O local primário da doença foi cólon (65%), reto (29%) ou ambos (6%). A mutação KRAS foi reportada em 57% dos pacientes no início do estudo.

A maioria dos pacientes (52%) receberam 3 ou menos linhas de tratamento prévio para doença metastática. As terapias incluíram tratamento com quimioterapia à base de fluoropirimidina, terapia anti-VEGF, e se KRAS selvagem, terapia anti-EGFR.

A adição de Stivarga^® (regorafenibe) aos BSC resultou em sobrevida significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com "hazard ratio" de 0,774 (p=0,005178 pelo teste de "log rank" estratificado) e SG mediana de 6,4 meses vs. 5,0 meses [IC 95% 0,636, 0,942] (veja Tabela 3 e Figura 5). A SLP foi significantemente mais longa em pacientes recebendo Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC (HR: 0,494, p < 0,000001, veja Tabela 3 e Figura 6).


A SG e os benefícios de SLP foram consistentes independentes da idade, status da mutação KRAS e número de linhas de tratamento anteriores. A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi 1% e 0,4% para os pacientes tratados com Stivarga^® (regorafenibe) e placebo, respectivamente (p=0,188432; unilateral). A taxa de controle da doença (resposta completa ou parcial ou doença estável) foi significantemente maior em pacientes tratados com Stivarga^® (regorafenibe) (41,0% vs. 14,9%; p < 0,000001; unilateral).
Um segundo estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CONCUR) avaliou a eficácia e segurança de Stivarga^® (regorafenibe) em 204 pacientes Asiáticos pré-tratados ( > 90% Ásia Oriental) com câncer colorretal metastático que apresentaram progressão após falha da quimioterapia à base de fluoropirimidinas. Cento e vinte e dois (122) pacientes no estudo CONCUR também foram previamente tratados com terapia anti-VEGF ou anti-EGFR.
O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). A adição de Stivarga^® (regorafenibe) aos BSC resultou em uma sobrevida significativamente mais longa quando comparado com placebo mais BSC, com "hazard ratio" de 0,550 (p = 0,000159 pelo teste de "log rank" estratificado) e SG mediana de 8,8 meses vs. 6,3 meses [IC 95%; 0,395; 0,765]. A SLP foi também significativamente mais longa em pacientes recebendo Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC ("hazard ratio": 0,311; p < 0,000001).
O perfil de segurança de Stivarga^® (regorafenibe) mais BSC no estudo CONCUR foi consistente com o perfil de segurança observado no estudo CORRECT.
Um terceiro estudo fase III b prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico (CONSIGN) foi realizado em pacientes com câncer colorretal metastático cuja doença tenha progredido após o tratamento com terapias padrões, para confirmar a segurança de Stivarga^® (regorafenibe) em uma grande coorte de pacientes (n = 2872). Os critérios de inclusão foram os mesmos que do estudo CORRECT. O perfil de segurança de Stivarga^® (regorafenibe) no estudo CONSIGN foi consistente com os perfis de segurança observados nos estudos CORRECT e CONCUR.
A SLP mediana, avaliada pelos investigadores, foi 2,7 meses (IC 95%; 2,6; 2,7), que foi comparável à eficácia observada nos estudos de fase III anteriores.

Referências bibliográficas
1. Clinical Study Report A59137 GRID Study 14874, dated 21 Jun 2012.
2. Clinical Study Report 15982 RESORCE Study, dated 23 Sep 2016.
3. Clinical Study Reports CORRECT, CONCUR e CONSIG

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
- Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidor da proteína quinase.

- Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O regorafenibe é um agente oral de desativação do tumor que bloqueia potentemente as multi proteínas quinases, inclusive quinases envolvidas na angiogênese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metástase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e imunidade tumoral (CSF1R). Particularmente, regorafenibe inibe KIT mutante, o maior promotor oncogênico em tumores estromais gastrintestinais e consequentemente, bloqueia a proliferação de células tumorais. Em estudos pré-clínicos, regorafenibe demonstrou atividade antitumoral potente em um amplo espectro de modelos tumorais, inclusive em modelos de tumor colorretal, estromal gastrintestinal e hepatocelular, o que é provavelmente mediado por seus efeitos antiangiogênico e antiproliferativo. Adicionalmente, regorafenibe reduziu os níveis de macrófagos associados ao tumor e mostrou efeito antimetastático in vivo. Os principais metabólitos humanos (M-2 e M-5) exibiram eficácia similar comparada ao regorafenibe nos modelos in vitro e in vivo.

- Propriedades farmacocinéticas
- Absorção
O regorafenibe atinge níveis de picos plasmáticos médios de aproximadamente 2,5 mg/L em cerca de 3 a 4 horas após dose oral única de 160 mg, administrado em 4 comprimidos revestidos de 40 mg de regorafenibe cada. A biodisponibilidade relativa média dos comprimidos revestidos comparado à solução oral é de 69-83%.
As concentrações de regorafenibe e de seus principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) foram maiores quando administrados após café da manhã com baixo teor de gordura ("light") do que comparado ao mesmo café da manhã com alto teor de gordura ou jejum. A exposição para regorafenibe foi aumentada em 48% quando administrado com café da manhã com alto teor de gordura e 36% quando administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação ao jejum. As exposições dos metabólitos M-2 e M-5 são maiores quando regorafenibe é administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação à condição de jejum e menores quando administrado em refeição com alto teor de gordura em comparação à condição de jejum.

- Distribuição
Perfis plasmáticos de concentração-tempo de regorafenibe, assim como dos principais metabólitos em circulação, mostram picos múltiplos no intervalo de dose de 24 horas, que são atribuídos à circulação êntero-hepática. A ligação de proteínas in vitro de regorafenibe às proteínas plasmáticas humanas é alta (99,5%). A ligação in vitro das proteínas com M-2 e M-5 é maior (99,8% e 99,95%, respetivamente) do que com regorafenibe. Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos da glicoproteína-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) fraco.

- Metabolismo/Biotransformação
O regorafenibe é metabolizado primariamente no fígado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como pela glicuronidação mediada pelo UGT1A9. Dois metabólitos principais e seis metabólitos menores de regorafenibe têm sido identificados no plasma. Os principais metabólitos circulantes de regorafenibe no plasma humano são M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações similares às de regorafenibe no estado de equilíbrio. O M-2 é também metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glicuronidação mediada pela UGT1A9.
Os metabólitos podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo reabsorção da droga não conjugada e metabólitos (circulação êntero-hepática). A coadministração de uma dose única de regorafenibe após pré-tratamento com neomicina (um agente antimicrobiano pouco absorvido que erradica a microflora gastrintestinal) não teve nenhum efeito significativo sobre a exposição de regorafenibe. Houve uma diminuição na exposição de M-2 e M-5 em 76% e 86%, respectivamente.

- Eliminação
Após administração oral, a meia-vida média de eliminação de regorafenibe e seu metabólito M-2 no plasma variam de 20 a 30 horas em diferentes estudos. A meia-vida de eliminação média do metabólito M-5 é de aproximadamente 60 horas (taxas de 40 a 100 horas).
Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada em 12 dias após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% como composto-mãe, 24% como metabólito) e cerca de 19% da dose excretada na urina como glicuronídeos. Excreção urinária de glicuronídeos diminuiu abaixo de 10% sob condições de estado de equilíbrio. O composto-mãe encontrado nas fezes pode ser derivado da droga não absorvida, degradação intestinal dos glicuronídeos ou redução do metabólito M-2. O M-5 pode ser reduzido a M-4 no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação êntero-hepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6 (ácido carboxílico) nas fezes.

- Linearidade/Não linearidade
A exposição sistêmica de regorafenibe no estado de equilíbrio aumenta proporcionalmente à dose até 60 mg e menos que proporcionalmente para doses maiores que 60 mg. Acúmulo de regorafenibe no estado de equilíbrio resulta em aumento em cerca de duas vezes nas concentrações plasmáticas, que é consistente com a meia-vida de eliminação e a frequência das doses. No estado de equilíbrio, regorafenibe alcança níveis de picos plasmáticos médios em torno de 3,9 mg/L (8,1 micromolar) após administração oral de 160 mg de regorafenibe, e o pico para relação entre as concentrações plasmáticas médias é menor que 2.
Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, exibem acúmulo não linear, que pode ser causado pela recirculação êntero-hepática ou saturação da via UGT1A9. Enquanto que concentrações plasmáticas de M-2 e M-5 após dose única de regorafenibe são muito mais baixas do que aquelas do composto mãe, concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de M-2 e M-5 são comparáveis às de regorafenibe.

- Informações adicionais para populações especiais
• Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética de Stivarga^® (regorafenibe) em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B (leve a moderada) foi similar à farmacocinética em pacientes com função hepática normal. Não há dados para pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (grave). O regorafenibe é eliminado principalmente por via hepática, e a exposição pode estar aumentada nesta população de pacientes.

• Pacientes com insuficiência renal
Dados clínicos disponíveis e modelo farmacocinético baseado na fisiologia indicam exposição em estado de equilíbrio similar de regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal. A farmacocinética de regorafenibe não foi estudada em pacientes com doença renal em fase final. De qualquer maneira, modelo farmacocinético baseado na fisiologia não prediz qualquer mudança relevante na exposição desses pacientes.

• Pacientes idosos
A idade não afetou a farmacocinética de regorafenibe sobre a faixa etária estudada (29-85 anos).

• Gênero
A farmacocinética de regorafenibe não é influenciada pelo sexo/gênero do paciente.

• Diferenças étnicas
A exposição de regorafenibe em diversas populações asiáticas (chineses, japoneses, coreanos) está dentro da mesma taxa encontrada nos caucasianos.

• Eletrofisiologia cardíaca / prolongamento de QT
Nenhum efeito de prolongamento de QTc foi observado após administração de 160 mg de regorafenibe no estado de equilíbrio em um estudo específico para análise de QT em homens e mulheres com câncer.

- Dados pré-clínicos de segurança
- Toxicidade sistêmica
Após dosagens repetidas em camundongos, ratos e cachorros, foram observados efeitos adversos em alguns órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato digestório, coração, glândula tireoide, sistema linfo-hematopoiético, sistema endócrino, sistema reprodutivo e pele. Estes efeitos ocorreram na exposição sistêmica na faixa ou abaixo da exposição humana antecipada (baseado na comparação AUC).
Foram observadas alterações dos dentes e ossos, e efeitos adversos no sistema reprodutivo, que foram mais evidentes em animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

- Genotoxicidade e carcinogenicidade
Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico de regorafenibe.
Não há indicação de potencial genotóxico de regorafenibe testado em amostras padrão in vitro e in vivo em camundongos.

- Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento
Não foram realizados estudos específicos para fertilidade. Contudo, o potencial de regorafenibe para causar efeitos adversos na reprodução de homens e mulheres deve ser considerado, baseado nas mudanças morfológicas nos testículos, ovários e útero observadas em ratos e cachorros após dosagens repetitivas a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). As mudanças observadas foram somente parcialmente reversíveis.
Foi demonstrado efeito de regorafenibe no desenvolvimento intrauterino em coelhos a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). Os principais achados consistiram na má formação do sistema urinário, sistema cardíaco e de grandes vasos, além do esqueleto.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes do medicamento Stivarga^® (regorafenibe).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
- Efeitos hepáticos
Foram observadas frequentemente anormalidades nos testes de função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina) em pacientes tratados com Stivarga^® (regorafenibe). Foram relatadas anormalidades graves no teste da função hepática (Grau 3 a 4) e disfunção hepática com manifestações clínicas (incluindo desfechos fatais) em uma pequena porção de pacientes (veja "Reações Adversas").

É recomendado realizar teste de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) antes de iniciar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) e monitorar cuidadosamente (pelo menos a cada 2 semanas) durante os primeiros 2 meses de tratamento. Depois disso, o monitoramento periódico deverá continuar pelo menos mensalmente e conforme indicação clínica.

O regorafenibe é um inibidor de uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) 1A1 (veja "Interações Medicamentosas"). Pode ocorrer hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) leve em pacientes com síndrome de Gilbert.

Para pacientes com piora dos testes de função hepática considerada relacionada ao tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) (por exemplo, onde nenhuma causa alternativa é evidente, tais como colestase pós-hepática ou progressão da doença) a modificação da dose e a recomendação de monitoramento devem ser seguidas conforme Tabela 5 (veja "Posologia e Modo de Usar" - subitem "Modificação da dose").

É recomendável monitorar cuidadosamente a segurança geral nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (veja "Posologia e Modo de Usar" - subitem "Pacientes com Insuficiência Hepática" e "Propriedades Farmacocinéticas"). Stivarga^® (regorafenibe) não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Stivarga^® (regorafenibe) não foi estudado nesta população e a exposição pode estar aumentada nestes pacientes.

- Infecção
Stivarga^® (regorafenibe) tem sido associado ao aumento de incidência de eventos de infecção, alguns deles fatais (veja "Reações Adversas"). Em casos de piora nos eventos de infecção, a interrupção do tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) deve ser considerada.

-Hemorragia
Stivarga^® (regorafenibe) tem sido associado ao aumento de incidência de eventos hemorrágicos, alguns deles fatais (veja "Reações Adversas"). Contagem sanguínea e parâmetros da coagulação devem ser monitorados em pacientes com predisposição a sangramentos e naqueles tratados com anticoagulantes (por exemplo, varfarina e femprocumona), ou outra medicação concomitante que aumente o risco de sangramento. Em situações de sangramento grave, necessitando intervenção médica urgente, deve-se considerar a descontinuação permanente de Stivarga^® (regorafenibe).

- Perfuração gastrintestinal e fístula
Perfuração gastrintestinal (incluindo desfechos fatais) e fístula foram reportadas em pacientes tratados com Stivarga^® (regorafenibe) (veja "Reações Adversas"). Esses eventos também são conhecidos como complicações relacionadas à doenças comuns em pacientes com doenças malignas intra-abdominais. Em pacientes que desenvolvam perfuração gastrintestinal ou fístula é recomendada a descontinuação de Stivarga^® (regorafenibe). A segurança do reinício da terapia com Stivarga^® (regorafenibe) após perfuração gastrintestinal ou fístula não é conhecida.

- Isquemia cardíaca e infarto
Stivarga^® (regorafenibe) tem sido associado ao aumento da incidência de isquemia do miocárdio e infarto (veja "Reações Adversas").
Pacientes com histórico de doença cardíaca isquêmica devem ser monitorados em relação aos sinais clínicos e sintomas de isquemia do miocárdio. Em pacientes que desenvolveram isquemia cardíaca e/ou infarto, é recomendável interromper o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) até que seja solucionado. A decisão de reiniciar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) deve ser baseada em considerações cuidadosas dos benefícios e riscos potenciais de cada paciente.
Stivarga^® (regorafenibe) deve ser descontinuado permanentemente se não houver solução.
Não foram observadas diferenças entre Stivarga^® (regorafenibe) e placebo na incidência de arritmias cardíacas clinicamente relevantes ou insuficiência cardíaca.

- Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) foi relatada em associação com Stivarga^® (regorafenibe) (veja "Reações Adversas").
Sinais e sintomas de SLPR incluem convulsões, cefaleia, alteração mental, distúrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SLPR requer confirmação por exame de imagem cerebral. Em pacientes desenvolvendo SLPR é recomendada a descontinuação de Stivarga^® (regorafenibe), juntamente com o controle da hipertensão e monitoramento médico de suporte de outros sintomas. A segurança para reinício do tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) em pacientes que experimentaram previamente a SLPR é desconhecida.

- Hipertensão arterial
Stivarga^® (regorafenibe) foi associado com incidência aumentada de hipertensão arterial (veja "Reações Adversas"). A pressão arterial deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe). É recomendado monitorar a pressão arterial e tratar a hipertensão de acordo com a prática médica padrão. Em caso de hipertensão grave ou persistente, a despeito do tratamento médico adequado, Stivarga^® (regorafenibe) deve ser interrompido temporariamente e/ou a dose reduzida a critério do tratamento médico (veja "Posologia e Modo de Usar" - subitem "Modificação da Dose"). Em caso de crise hipertensiva, Stivarga^® (regorafenibe) deve ser descontinuado.

- Dificuldade de cicatrização
Não foi conduzido nenhum estudo formal sobre o efeito de Stivarga^® (regorafenibe) na cicatrização. Entretanto, como medicamentos com propriedades antiangiogênicas podem suprimir ou interferir na cicatrização, recomenda-se a interrupção temporária de Stivarga^® (regorafenibe), como medida de precaução, em pacientes que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte. A experiência clínica referente ao tempo de reinício da terapia após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de retomar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) após intervenção cirúrgica de grande porte deve ser baseada na avaliação clínica da cicatrização adequada.

- Toxicidade dermatológica
Reações cutâneas mão-pé (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) e erupção cutânea (rash) representam as reações adversas dermatológicas mais frequentemente observadas com Stivarga^® (regorafenibe) (veja "Reações Adversas"). Em estudos clínicos, observou-se uma incidência mais elevada de HFSR em pacientes asiáticos (em especial, japoneses) tratados com Stivarga^® (regorafenibe) em comparação com caucasianos (veja "Posologia e Modo de Usar"). Medidas para prevenção de HFSR incluem o controle de calosidades e o uso de palmilhas e luvas para prevenir a pressão por stress das solas e palmas. O manejo da HSFR pode incluir o uso de cremes queratolíticos (por exemplo, cremes a base de ureia, ácido salicílico ou a base de alfa hidroxiácidos aplicados com moderação somente nas áreas afetadas) e cremes hidratantes (aplicados livremente) para alívio sintomático. Deve-se considerar redução de dose e/ou interrupção temporária de Stivarga^® (regorafenibe) em casos graves, e descontinuação permanente de Stivarga^® (regorafenibe) nos casos persistentes (veja "Posologia e Modo de Usar" - subitem "Modificação da Dose").

- Alterações em testes laboratoriais bioquímicos e metabólicos
Stivarga^® (regorafenibe) tem sido associado com incidência aumentada de anormalidades eletrolíticas (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) e anormalidades metabólicas (incluindo aumento do hormônio estimulante da tireoide, lipase e amilase). As anormalidades são geralmente de gravidade leve a moderada, não associadas com manifestações clínicas e, geralmente, não requerem interrupção ou redução da dose. Recomenda-se monitorar os parâmetros bioquímicos e metabólicos durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) e instituir, se necessário, terapia de reposição adequada de acordo com a prática clínica padrão. Devem ser consideradas a interrupção ou redução da dose, ou descontinuação permanente de Stivarga^® (regorafenibe) em casos de anormalidades significativas persistentes ou recorrentes (veja "Posologia e Modo de Usar" - subitem "Modificação da Dose").

- Gravidez, Lactação e Fertilidade
- Contracepção
Mulheres em idade reprodutiva devem ser informadas que regorafenibe pode causar dano fetal.
Mulheres em idade reprodutiva e homens devem garantir contracepção efetiva durante o tratamento e até 8 semanas após completar o tratamento.

- Gravidez
Não há dados sobre o uso de regorafenibe em mulheres grávidas.
Baseado em seu mecanismo de ação, suspeita-se que regorafenibe cause dano fetal quando administrado durante a gravidez.
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (veja "Dados pré-clínicos de segurança").
Stivarga^® (regorafenibe) não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário e após cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o feto.

Categoria D - "Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez".

- Lactação
Não se sabe se regorafenibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano.
Em ratos, regorafenibe ou seus metabólitos são excretados no leite.
O risco para o lactente não pode ser excluído. O regorafenibe pode causar dano no crescimento e desenvolvimento infantil (veja "Dados pré-clínicos de segurança").

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) e por 2 semanas após a última dose.

- Fertilidade
Não há dados sobre o efeito de Stivarga^® (regorafenibe) na fertilidade humana. Resultados de estudos em animais indicam que regorafenibe pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina (veja "Dados pré-clínicos de segurança").

- Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas
Não foi conduzido estudo sobre o efeito de Stivarga^® (regorafenibe) na habilidade de dirigir veículos ou usar máquinas. Se os pacientes experimentarem sintomas que afetem sua capacidade de concentração e reação durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe), eles devem ser orientados a não conduzir veículos ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- Inibidores/Indutores de CYP3A4
Dados in vitro indicam que regorafenibe é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e uridina difosfato glicuronosil transferase UGT1A9.
Administração de cetoconazol (400 mg por 18 dias), um potente inibidor de CYP3A4, com uma dose única de regorafenibe (160 mg no dia 5) resultou em um aumento na exposição média (AUC) de regorafenibe de aproximadamente 33% e uma diminuição na exposição média dos metabólitos ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) de aproximadamente 90%. É recomendável evitar o uso concomitante de inibidores potentes da atividade do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja ("grapefruit"), itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência sobre a exposição em estado de equilíbrio de regorafenibe e seus metabólitos (M-2 e M-5) não foi estudada.
Administração de rifampicina (600 mg por 9 dias), um potente indutor de CYP3A4, com uma dose única de regorafenibe (160 mg no dia 7) resultou em redução na exposição média (AUC) de regorafenibe de aproximadamente 50%, aumento de 3 a 4 vezes na exposição média do metabólito ativo M-5 e nenhuma alteração na exposição do metabólito ativo M-2. Outros indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) também podem aumentar o metabolismo de regorafenibe. Uma vez que a redução das concentrações plasmáticas de regorafenibe pode resultar em diminuição da eficácia, devem ser evitados indutores potentes de CYP3A4, ou deve ser considerada a seleção de um medicamento concomitante alternativo, com nenhum ou mínimo potencial para indução de CYP3A4.

- Inibidores/Indutores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína-P

Dados in vitro indicam que os metabólitos ativos M-2 e M-5 são substratos BCRP e glicoproteína-P. Inibidores e indutores da BCRP e glicoproteína-P podem interferir com

Dizeres legais.

MS-1.7056.0108
Venda sob prescrição médica
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 21/09/2022.