REVATIO*

WYETH PHARMA

sildenafila

Vasodilatador.

USO ADULTO. USO ORAL.

Apresentações.

REVATIO* 20 mg em embalagem contendo 90 comprimidos revestidos.

Composição.

Cada comprimido revestido de REVATIO* contém citrato de sildenafila equivalente a 20 mg de sildenafila base. Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico (anidro), croscarmelose sódica, estearato de magnésio, Opadry® branco (hipromelose, lactose monoidratada, triacetato de glicerol e dióxido de titânio), Opadry® Transparente (hipromelose e triacetato de glicerol).

Informações técnicas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas. A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar. A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do pênis, a PDE5 também está presente na musculatura pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica. Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700 vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca. A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi de 5,3 mmHg. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg. Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular pulmonar. Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma artéria coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco e não comprometeu o fluxo sangüíneo através das artérias coronárias estenosadas. Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não apresenta efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão intra-ocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração macular precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey). Propriedades Farmacocinéticas. Absorção: A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose. Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC em 11%). Distribuição: O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às proteínas não depende das concentrações totais do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco. Metabolismo: A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este metabólito apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, no entanto, a razão do metabólito N-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subseqüente sobre a eficácia é desconhecido. Eliminação: O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada). Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes. Idosos: Os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45 anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%. Insuficiência Renal: Em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal normal. Insuficiência Hepática: Em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx (47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada. Farmacocinética Populacional: Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às funções hepática e renal. Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% - 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 - 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos voluntários sadios. Dados de Segurança Pré-Clínicos. Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade reprodutiva. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 278 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados em um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafila 20 mg, sildenafila 40 mg ou sildenafila 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. A população do estudo consistiu de 68 homens (25%) e 209 mulheres (75%) com idade média de 49 anos (faixa de 18 - 81 anos) e que apresentavam teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos no período basal entre 100 e 450 metros (média: 344 metros). Cento e setenta e cinco pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com HAP, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada com doença do tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Muitos pacientes foram classificados na classe II funcional OMS (107, 39%) ou III (160, 58%); poucos pacientes estavam na classe I (1, 0,4%) ou IV (9, 3%) no pré tratamento. Não foram estudados pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 45% ou fração de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2. A sildenafila (ou placebo) foi adicionada à terapia de base do paciente que poderia ter incluído uma combinação de anticoagulante, digoxina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos ou oxigênio. Não foi permitido o uso de prostaciclina, de análogos da prostaciclina, de antagonistas de receptor da endotelina, nem de suplementação de arginina. Pacientes cuja terapia prévia com bosentana falhou foram excluídos do estudo. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 12 em relação ao basal. Foi observado um aumento estatisticamente significativo na Distância de Caminhada de 6 Minutos nos 3 grupos de dose da sildenafila comparado ao placebo. Os aumentos corrigidos pelo placebo na Distância de Caminhada foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) e 50 metros (p < 0,0001) para a sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila. A melhora da Distância de Caminhada ficou evidente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas Semanas 8 e 12. O principal efeito do tratamento consistentemente mostrado foi a melhora na Distância de Caminhada de 6 Minutos em todos os grupos tratados com sildenafila quando comparado ao grupo placebo, em todas as sub-populações baseadas na demografia, região geográfica, características da doença (em particular efeitos similares entre as classes funcionais da OMS e etiologias) e parâmetros basais (Distância de Caminhada e hemodinâmica). Os pacientes de todos os grupos de dose de sildenafila apresentaram uma redução estatisticamente significativa da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. Os efeitos do tratamento corrigidos para o placebo foram de -2,7 mmHg (p = 0,04); -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p < 0,0001) para sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila. Também foram observadas melhoras na resistência vascular pulmonar, na pressão atrial direita e no débito cardíaco. As alterações de freqüência cardíaca e de pressão arterial sistêmica não foram significativas. A redução da resistência vascular pulmonar foi proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular sistêmica. A incidência de eventos com piora clínica (em particular, hospitalizações decorrentes de hipertensão arterial pulmonar) mostrou uma tendência favorável para os grupos de tratamento com sildenafila. Uma porcentagem maior de pacientes de cada um dos grupos de dose de sildenafila (28%, 36% e 42% dos indivíduos dos grupos de sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente) apresentou uma melhora de pelo menos uma classe funcional OMS no período de 12 semanas em comparação ao placebo (7%). Também foram observadas melhoras nos parâmetros de qualidade de vida, especialmente no desempenho físico e uma tendência favorável foi observada no escore de dispnéia de Borg em pacientes tratados com a sildenafila em comparação ao placebo. A porcentagem de indivíduos que apresentou adição de uma classe de medicamento de base foi maior no grupo placebo (20%) em comparação aos grupos de tratamento ativo (13% para sildenafila 20 mg; 16% para sildenafila 40 mg e 10% para sildenafila 80 mg). Duzentos e cinqüenta e nove pacientes dos 277 pacientes tratados participaram de um estudo de extensão de longo-prazo. Destes, 94% apresentaram sobrevida superior a 1 ano. Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (quando usado em combinação com epoprostenol): Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 267 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) que foi estabilizada com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíam aqueles com HAP primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP após cirurgia de correção de cardiopatia congênita. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou sildenafila (com titulação fixa iniciando com 20 mg, depois 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia) quando utilizado em combinação com epoprostenol intravenoso. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 16 em relação ao basal. Foi observado benefício estatisticamente significante na Distância de Caminhada de 6 Minutos com a sildenafila quando comparada ao placebo. A alteração média na Semana 16 em relação ao período basal foi de 30,1 metros para o grupo tratado com sildenafila e de 4,1 metros para o grupo tratado com placebo, resultando numa diferença ajustada de tratamento de 26,0 metros (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). Os pacientes tratados com sildenafila apresentaram redução estatisticamente significante da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. O efeito médio do tratamento corrigido para o placebo de -3,9 mmHg foi observado em favor da sildenafila (95% IC: -5,7 - 2,1) (p=0,00003). O tempo para piora clínica (definida como morte, transplante de pulmões, hospitalização decorrente de hipertensão arterial pulmonar, iniciação de terapia com bosentana ou mudança para epoprostenol devido à deterioração clínica) foi avaliado para todos os pacientes randomizados e tratados (n = 265) e, foi mais longo de forma estatisticamente significante para pacientes tratados com sildenafila em comparação aos que receberam placebo (p=0,0074).

Indicações.

REVATIO* (citrato de sildenafila) é indicado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar. REVATIO* demonstrou melhorar a capacidade para realização de exercícios e reduzir a pressão arterial pulmonar média.

Contraindicações.

REVATIO* (citrato de sildenafila) é contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à sildenafila ou a qualquer componente da fórmula. Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via de óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e, portanto, a co-administração com doadores de óxido nítrico (como o nitrato de amila) ou nitratos em qualquer forma é contra-indicada.

Advertências.

A sildenafila apresenta propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão arterial (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"). Antes de prescrever a sildenafila, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes que apresentem alguma condição subjacente poderiam ser afetados de forma adversa por estes efeitos vasodilatadores, por exemplo, pacientes com hipotensão de repouso (pressão arterial < 90/50 mmHg), pacientes com depleção hídrica, obstrução grave da via de saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica. Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico transitório com relação temporal ao uso de citrato de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes apresentavam fatores de risco cardiovascular pré-existente. Muitos desses eventos relatados ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e, poucos eventos foram relatados logo após o uso de sildenafila sem atividade sexual. Outros eventos adversos relatados ocorreram horas ou dias após o uso de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de sildenafila, a atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, a combinação desses fatores ou outros fatores. Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma causa da diminuição ou perda da visão, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentavam fatores de riscos como baixa taxa cup to disk, idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e NAION. O médico deve discutir com o paciente o aumento do risco da NAION em indivíduos que já a apresentaram anteriormente. Os pacientes devem ser advertidos a consultarem o médico imediatamente em caso de perda repentina da visão. A administração concomitante de sildenafila e terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide "Interações Medicamentosas"). A fim de minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, pacientes em terapia com alfa-bloqueadores devem estar hemodinamicamente estáveis antes do início do tratamento com a sildenafila. Os médicos devem alertar os pacientes sobre o que fazer no caso de sintomas de hipotensão postural. Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente a condição cardiovascular de pacientes com doença pulmonar venoclusiva. Uma vez que não existem dados clínicos sobre a administração de REVATIO* (citrato de sildenafila) a pacientes com esta doença, não se recomenda a administração de REVATIO* a estes pacientes. A segurança da sildenafila não foi estudada em pacientes com conhecido distúrbios retinianos degenerativos hereditários, como retinite pigmentosa (uma minoria destes pacientes apresenta distúrbios genéticos de fosfodiesterases da retina); portanto, REVATIO* deve ser administrado com cautela nestes pacientes. Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio. Não existem informações de segurança sobre a administração da sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos ou úlcera péptica ativa. Portanto, a sildenafila deve ser administrada a estes pacientes apenas após uma avaliação cuidadosa da relação risco-benefício. A sildenafila deve ser utilizada com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que apresentam condições que podem predispô-los ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia). A incidência de epistaxe foi maior em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária à doença do tecido conjuntivo (sildenafila 12,9%; placebo 0%) do que em pacientes com hipertensão pulmonar primária (sildenafila 3,0%; placebo 2,4%) e foi maior em pacientes tratados com sildenafila que receberam terapia oral concomitante com antagonista da vitamina K (8,8% versus 1,7% que não receberam concomitantemente antagonista da vitamina K). Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados por pequeno número de pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este evento. Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e hipoacusia. Os pacientes devem ser advertidos a consultarem o médico imediatamente em caso de diminuição ou perda repentina da audição. REVATIO* potencializa o efeito hipotensor dos nitratos (vide "Contra-indicações"). Na experiência pós-comercialização com sildenafila para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados na pós-comercialização em associação temporal com o uso da sildenafila. A maioria, porém não todos desses pacientes, apresentavam fatores de risco cardiovascular pré-existentes. Muitos dos eventos que foram relatados ocorreram durante ou logo após a relação sexual e alguns ocorreram logo após o uso da sildenafila sem atividade sexual. Não é possível determinar se estes eventos estão relacionados diretamente a estes fatores de risco ou a outros fatores. A administração concomitante de sildenafila com ritonavir não é recomendada (vide "Interações Medicamentosas"). A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente. Uso durante a Gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados do uso de sildenafila em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (vide "Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-clínicos"). REVATIO* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso durante a Lactação: Não se sabe se a sildenafila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando REVATIO* é administrado à lactante. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas: O efeito de REVATIO* na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi estudado. uso em idosos, crianças e outros grupos de risco. Vide "Posologia".

Interações medicamentosas.

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila. Estudos in vitro: O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance da sildenafila. Estudos in vivo: A análise farmacocinética populacional dos dados dos estudos clínicos indicou uma redução no clearance da sildenafila e/ou um aumento da biodisponibilidade oral da sildenafila quando administrada conjuntamente com substratos da CYP3A4 e com a combinação de substratos da CYP3A4 e beta-bloqueadores. Estes foram os únicos fatores com um impacto estatisticamente significativo sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. A exposição à sildenafila de pacientes recebendo substratos da CYP3A4 e substratos da CYP3A4 mais beta-bloqueadores foram 43% e 66% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes que não receberam estas classes farmacológicas. A exposição à sildenafila foi 5 vezes mais alta com uma dose de 80 mg três vezes ao dia em comparação à exposição a uma dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta faixa de concentração cobre o aumento da exposição à sildenafila observada em estudos especificamente desenhados de interação medicamentosa com inibidores da CYP3A4 como saquinavir e eritromicina (com exceção de inibidores mais potentes da CYP3A4, por ex., cetoconazol, itraconazol, ritonavir). Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a co-administração da sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide "Posologia"). A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios. A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a co-administração da sildenafila com o ritonavir não é aconselhada (vide "Advertências"). A co-administração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg em dose única) resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir. Não é necessário ajuste de dose na co-administração da sildenafila com saquinavir (vide "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional"). Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos maiores. Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a eritromicina, um inibidor específico da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC). Não é necessário ajuste de dose na co-administração da sildenafila com eritromicina (vide "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional"). Em voluntários normais sadios do sexo masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subseqüente da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante. A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando co-administrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios. Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade da sildenafila. A co-administração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não afetou a farmacocinética da sildenafila. O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila. Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos: Estudos in vitro: A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 > 150 mM). Estudos in vivo: Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua co-administração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto, contra-indicada (vide "Contra-indicações"). Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina. Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos freqüentes de pacientes que experimentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope. A administração concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide "Advertências"). Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100 mg) foi co-administrada com anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial foram de magnitude semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"). Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi co-administrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9. A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg). A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL). Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide "Posologia"). A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de inibidores de protease de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4. A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mg e levonorgestrel 150 mg).

Conservação.

REVATIO* (citrato de sildenafila) deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade está indicado na embalagem externa.

Posologia e modo de usar.

Cada comprimido revestido de REVATIO* (citrato de sildenafila) 20 mg contém citrato de sildenafila equivalente a 20 mg de sildenafila base. Os comprimidos revestidos de REVATIO* são brancos, redondos e biconvexos, com sabor e odor característicos. Uso em Adultos: A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados a cada 6 a 8 horas aproximadamente, com ou sem alimentos, por via oral. Uso em Pacientes Idosos: Não são necessários ajustes de dose em pacientes idosos. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min). Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh). REVATIO* não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Uso em Crianças: A segurança e a eficácia da sildenafila ainda não foram estudadas em crianças ( < 18 anos de idade). Uso em Pacientes Utilizando Outros Medicamentos: Não são necessários ajustes de dose na administração concomitante de sildenafila com eritromicina ou saquinavir. A administração concomitante de inibidores mais potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir) com sildenafila não é recomendada (vide "Interações Medicamentosas"). Podem ser necessários ajustes de dose da sildenafila ao se administrar junto com bosentana ou outros indutores da CYP3A4 (vide "Interações Medicamentosas"). Dose Omitida: Caso o paciente esqueça de administrar REVATIO* no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Reações adversas.

No estudo central placebo-controlado de REVATIO* (citrato de sildenafila) em hipertensão arterial pulmonar, foram tratados um total de 207 pacientes com REVATIO* em doses diárias variando de 20 mg a 80 mg, três vezes ao dia e 70 pacientes foram tratados com placebo. A duração do tratamento foi de 12 semanas. Duzentos e cinqüenta e nove indivíduos que completaram o estudo central entraram em um estudo de extensão a longo prazo. Foram estudadas doses de até 80 mg, três vezes ao dia (N = 149 pacientes tratados por pelo menos 1 ano, 101 recebendo 80 mg, três vezes ao dia). A freqüência geral de descontinuação dos pacientes tratados com sildenafila na dose diária recomendada de 20 mg três vezes ao dia foi baixa (2,9%), assim como nos pacientes tratados com placebo (2,9%). No estudo placebo-controlado de REVATIO* como adjuvante ao tratamento com epoprostenol intravenoso, em hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com REVATIO* com doses diárias variando de 20 mg a 80 mg três vezes ao dia e epoprostenol e, 131 pacientes foram tratados com placebo e epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A freqüência geral de descontinuação devido a eventos adversos em pacientes tratados com sildenafila/epoprostenol foi de 5,2% comparado a 10,7% de pacientes tratados com placebo/epoprostenol. As reações adversas a medicamentos mais comumente relatadas (≥ 10%) com REVATIO* no conjunto de dados combinados comparado ao placebo foram cefaléia, rubor, dispepsia, diarréia e dor nos membros. As reações adversas relatadas por ≥ 3% dos pacientes tratados com REVATIO* foram mais freqüentes ( > 1% de diferença) em pacientes recebendo REVATIO* nas doses de 20, 40 ou 80 mg, 3 vezes ao dia no estudo central do que no conjunto de dados combinados de dois estudos placebo-controlados. Vide Tabela 1:

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.

Modo de usar.

MODO DE USAR E CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO. REVATIO* (citrato de sildenafila) deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos. REVATIO* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Superdose.

Em estudos de dose única em voluntários com doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses menores, porém as taxas de incidência e as gravidades aumentaram. Em casos de superdosagem, devem ser adotadas medidas de suporte padrões, conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere o clearance, uma vez que a sildenafila apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e não é eliminada na urina.
VEN

DA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0216.0193.

Princípios Ativos de Revatio

Laboratório que produce Revatio