PROCORALAN

SERVIER

ivabradina

Antianginoso.

Apresentações.

Embalagem contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos.
USO ORAL
"USO ADULTO"

Composição.

Cada comprimido revestido de 5,0 mg contém: cloridrato de ivabradina (DCB 09549) 5,39 mg, correspondente a 5,0 mg de ivabradina, excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido. Cada comprimido revestido de 7,5mg contém: cloridrato de ivabradina (DCB 09549) 8,085mg correspondente a 7,50 mg de ivabradina excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido. Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, maltodextrina, dióxido de silício, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, glicerol, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

Indicações.

PROCORALAN ^® (cloridrato de ivabradina) é indicado:
a) no tratamento da angina estável de pacientes com ritmo sinusal e frequência cardíaca > 60 bpm., em associação aos beta-bloqueadores, reduzindo sintomas, risco de IAM e mortalidade cardiovascular naqueles com angina limitante.
b) no tratamento sintomático da angina crônica estável nos pacientes com ritmo sinusal normal, que apresentem contraindicação ou intolerância aos beta-bloqueadores.

Resultados de eficácia.

A) Eficácia clínica:
A eficácia antianginosa e anti-isquêmica de PROCORALAN ^® (cloridrato de ivabradina) foi avaliada em quatro estudos randomizados em duplo-cego (dois versus placebo, um versus atenolol e um versus anlodipina). Estes estudos incluíram um total de 3222 pacientes portadores de angina crônica estável, sendo que 2168 pacientes receberam a ivabradina.
Administrada na dose de 5 mg duas vezes ao dia, a eficácia da ivabradina foi demonstrada sobre todos os parâmetros mensurados durante os testes de esforço ao fim de 3 a 4 semanas de tratamento. Sua eficácia foi confirmada na dose de 7,5 mg duas vezes ao dia. Em particular, o benefício adicional em relação à dose de 5 mg duas vezes ao dia foi demonstrada em um estudo clínico versus o produto de referência (atenolol): a duração total do exercício à uma concentração plasmática mínima foi aumentada de aproximadamente 1 minuto, após um mês de tratamento com ivabradina na dose de 5 mg duas vezes ao dia e foi também aumentada em cerca de mais 25 segundos, após 3 meses de tratamento suplementar com ivabradina na dose de 7,5 mg duas vezes ao dia. Neste estudo, a ação antianginosa e antiisquêmica da ivabradina foi confirmada nos pacientes idosos com 65 anos ou mais. Os resultados da eficácia das doses de 5 e 7,5 mg de ivabradina duas vezes ao dia são coerentes entre os estudos tendo em vista os parâmetros mensurados durante os testes de esforço (duração total do exercício, tempo para surgimento da dor anginosa limitante, tempo para surgimento da dor anginosa e tempo para depressão de 1 mm do segmento ST) e foram associados a uma redução de cerca de 70% da frequência das crises de angina. A administração da ivabradina em duas doses por dia assegura a manutenção de uma eficácia uniforme durante 24 horas.
A eficácia da ivabradina manteve-se plenamente durante os 3 ou 4 meses de tratamento dos estudos de eficácia. Nenhum fenômeno de redução do efeito farmacológico (redução da eficácia) durante o tratamento e nenhum efeito rebote após uma interrupção repentina da medicação foram observados. A atividade antianginosa e anti-isquêmica da ivabradina foi associada a uma redução dose-dependente da frequência cardíaca e a uma diminuição significativa do produto "frequência cardíaca x pressão arterial sistólica" em repouso e durante o exercício.
A manutenção da redução da frequência cardíaca foi demonstrada nos pacientes tratados com ivabradina pelo menos durante 1 ano (n = 713). Nenhum efeito adverso foi observado sobre os metabolismos glicídico e lipídico. A eficácia antianginosa e anti-isquêmica da ivabradina também foi demonstrada nos pacientes diabéticos portadores de angina do peito estável (n = 457), com um perfil de segurança semelhante ao da população em geral.
B) Impacto na morbi-mortalidade:
Estudo BEAUTIFUL
Esse estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego, placebo controlado incluiu 10.917 pacientes coronarianos com disfunção ventricular esquerda, acompanhados por 3 anos, que recebiam a terapia padrão recomendada pelas diretrizes, incluindo beta-bloqueadores, mostrou que a associação de PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) reduziu o risco de internação por IAM (infarto agudo do miocárdio) em 30% e a necessidade de revascularização (angioplastia ou cirurgia) em 36%. Além disso, uma análise específica realizada com 1.507 pacientes que apresentavam angina limitante provou que a associação de PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) à terapia padrão, incluindo beta-bloqueadores, reduziu a mortalidade cardiovascular em 24% e o risco de internação por IAM (infarto agudo do miocárdio) em 42%.Esses resultados se tornam ainda mais significativos quando se considera que a maioria dos pacientes (88% dos casos) que receberam PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) no estudo BEAUTIFUL apresentavam previamente histórico de infarto agudo do miocárdio.
Referências Bibliográficas: Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-16. Tardif JC et al. Efficacy of ivabradina, a new selective If inhibitor compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart Journal (2005) 26, 2529-2536. Ruzyllo W et al. Antianginal Efficacy and Safety of Ivabradine Compared with Amlodipine in Patients with Stable Effort Angina Pectoris. Drugs 2007; 67 (3): 393-405. Bescós L et al. Long-Term Safety and Efficacy of Ivabradine in Patients with Chronic Stable Angina. Cardiology 2007; 108: 387-396.

Caract. farmacológicas.

Propriedades farmacodinâmicas:
A ivabradina promove uma adaptação exclusiva da frequência cardíaca, no repouso e no exercício, pela inibição seletiva e específica da corrente marca-passo I_f que controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a frequência cardíaca.
Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal, sem efeito sobre os tempos de condução intra-atrial, átrioventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade miocárdica ou sobre a repolarização ventricular.
A ivabradina pode igualmente interagir com a corrente retiniana I_h que é semelhante à corrente cardíaca I_f. Ela intervém na resolução temporal do sistema visual, reduzindo a resposta da retina aos estímulos luminosos intensos. Na presença de circunstâncias propícias (tais como alterações repentinas da luminosidade), a inibição parcial da corrente I_h pela ivabradina é a causa dos fenômenos luminosos que podem ser percebidos ocasionalmente pelos pacientes. Os fenômenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual, de curta duração, atóxicos e que não causam nenhuma lesão retiniana.
A principal propriedade farmacodinâmica da ivabradina no homem consiste em uma adaptação específica e dose-dependente da frequência cardíaca. A análise da redução da frequência cardíaca com a utilização de doses que vão até 20 mg duas vezes ao dia indica uma tendência para um efeito platô que é consistente com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo de 40 bpm.
Nas posologias usualmente recomendadas, a frequência cardíaca diminui aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isso acarreta uma redução do trabalho cardíaco e do consumo de oxigênio pelo miocárdio.A ivabradina não modifica a condução intracardíaca, a contratilidade (não possui efeito inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular: -nos estudos clínicos de eletrofisiologia, a ivabradina não modificou os tempos de condução átrioventricular ou intraventricular e nem o intervalo QT corrigido;
-nos pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda -FEVE entre 30 e 45 %), a ivabradina não apresentou efeito deletério sobre a FEVE.
Propriedades farmacocinéticas:
Nas condições fisiológicas, a ivabradina é rapidamente liberada dos comprimidos e é muito solúvel em água ( > 10 mg/ml). A ivabradina é apresentada sob a forma do enantiômero S e não foi demonstrada bioconversão in vivo. O derivado Ndemetilado da ivabradina foi identificado como o principal metabólito ativo no homem.
Absorção
A absorção da ivabradina é rápida e quase completa após administração oral, com um pico de concentração plasmática alcançado ao fim de cerca de 1 hora em jejum. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos é próxima de 40%, em função do efeito de primeira passagem intestinal e hepática. Os alimentos retardam a absorção em cerca de 1 hora e aumentam a exposição plasmática de 20 a 30 %. A tomada dos comprimidos durante as refeições é recomendada a fim de diminuir a variabilidade intra-individual à exposição plasmática.
Distribuição
A ligação da ivabradina às proteínas plasmáticas é de cerca de 70 % e o volume de distribuição no estado de equilíbrio é próximo de 100 L. A concentração plasmática máxima após administração crônica da dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia é de cerca de 22 ng/ml (CV = 29 %). No estado de equilíbrio, a concentração plasmática média é de 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformação
A ivabradina é intensamente metabolizada pelo intestino e pelo fígado, através de um processo oxidativo que implica unicamente o citocromo P 450 3A4 (CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado N-demetilado (S18982), cujas taxas plasmáticas são de cerca de 40 % das taxas do composto original. Este metabólito ativo é igualmente metabolizado pelo CYP3A4. A ivabradina possui uma fraca afinidade pelo CYP3A4. Ela não possui nenhum efeito clinicamente significativo de inibição ou de indução do citocromo CYP3A4 e consequentemente não é suscetível de modificar o metabolismo ou as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4. Em contrapartida, os inibidores e os indutores potentes do CYP3A4 são suscetíveis de modificar substancialmente as concentrações plasmáticas de ivabradina.
Eliminação
A ivabradina é eliminada com uma meia-vida plasmática principal de 2 horas (70-75 % da ASC) e uma meia-vida efetiva de 11 horas. O clearance total é de cerca de 400 ml/min e o clearance renal é de cerca de 70 ml/min. A eliminação dos metabólitos é feita, em partes iguais, nas fezes e na urina. Cerca de 4 % de uma dose oral é eliminada sob a forma inalterada na urina.
Linearidade / Não Linearidade
A cinética da ivabradina é linear para as doses orais compreendidas entre 0,5 e 24 mg.
Farmacocinética em situações clínicas especiais:
Idosos:
Nenhuma diferença farmacocinética (ASC e Cmax) foi observada entre o paciente idoso (≥ 65 anos), muito idoso (≥ 75 anos) e a população em geral.
Pacientes com insuficiência renal:
O impacto da insuficiência renal (clearance da creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre a farmacocinética da ivabradina é mínimo, levando em conta a fraca contribuição do clearance renal (cerca de 20 %) na eliminação total da ivabradina e de seu principal metabólito S18982.
Pacientes com insuficiência hepática:
Nos pacientes portadores de uma insuficiência hepática leve (score de Child-Pugh até 7), as taxas da ivabradina livre e de seu principal metabólito ativo são superiores em torno de 20% às taxas dos pacientes que possuem uma função hepática normal. Os dados são insuficientes para tirar conclusões sobre os pacientes com uma insuficiência hepática moderada.
Nenhum dado está disponível para os pacientes portadores de insuficiência hepática grave.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD):
A análise da relação PK/PD mostrou que existe uma relação quase linear entre as concentrações plasmáticas da ivabradina e do S18982 e a redução da frequência cardíaca, para as doses que vão de 15 a 20 mg duas vezes ao dia. Em posologias mais elevadas, a redução da frequência cardíaca não é proporcional à concentração plasmática da ivabradina e tende a alcançar um platô. Uma forte exposição à ivabradina, que pode ser provocada em caso de administração conjunta com os inibidores potentes do CYP3A4, pode ocasionar uma redução excessiva da frequência cardíaca enquanto que este risco é reduzido com os inibidores moderados do CYP3A4.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade sobre a função reprodutora demonstraram a ausência de efeitos sobre a fertilidade no rato de ambos os sexos. Quando as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogênese com exposições próximas às doses terapêuticas, observou-se uma maior incidência de fetos com defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no coelho.
Nos cães tratados pela ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/dia) durante um ano, foram observadas alterações reversíveis da função retiniana, mas que não provocaram nenhum dano nas estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o efeito farmacológico da ivabradina sobre a corrente retiniana I_h ativada pela hiperpolarização, que se apresenta de forma bastante análoga com a corrente marca-passo cardíaca I_f.
Outros estudos de longo prazo com doses repetidas e os estudos de carcinogênese não revelaram nenhuma modificação clinicamente pertinente.

Contraindicações.

PROCORALAN ^® (cloridrato de ivabradina) é contraindicado nos seguintes casos:
-Hipersensibilidade conhecida à ivabradina ou a um dos componentes da fórmula;
-Frequência cardíaca em repouso abaixo de 60 batimentos por minuto antes do tratamento;
-Choque cardiogênico;
-Infarto agudo do miocárdio;
-Hipotensão grave ( < 90/50 mmHg);
-Insuficiência hepática grave;
-Síndrome do nódulo sinusal;
-Bloqueio sino-atrial;
-Pacientes com insuficiência cardíaca, com classificação funcional nas classes NYHA III-IV, pela ausência de dados;
-Pacientes portadores de marca-passo;
-Angina instável;
-Bloqueio átrio-ventricular de 3° grau (BAV III);
-Associação aos inibidores potentes do citocromo P450 3A4, tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), os antibióticos da família dos macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina, telitromicina), os inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) ou a nefazodona;
-Gravidez e/ou amamentação.
"Este medicamento é contraindicado para uso em crianças e adolescentes."
"Este medicamento não dever utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista".
"Devido a presença da lactose, este medicamento é contraindicado em casos de galactosemia, síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase."

Advertências e precauções.

PRECAUÇÕES ESPECIAIS:
Arritmias cardíacas
A ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas. O uso da ivabradina não é recomendado nos pacientes que apresentem uma fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interfiram no funcionamento do nódulo sinusal.
Recomenda-se a monitorização clínica regular da ocorrência de fibrilação atrial (persistente ou paroxística) dos doentes tratados com ivabradina, que deve também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado.
Utilização em pacientes com um bloqueio átrio-ventricular de 2° grau
A ivabradina é desaconselhada nos pacientes portadores de um bloqueio átrio-ventricular de 2° grau (BAV II).
Utilização em pacientes que apresentam bradicardia
A ivabradina não deve ser administrada em pacientes que possuem frequência cardíaca em repouso inferior a 60 bpm antes do início do tratamento.
Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir para menos de 50 bpm ou se o paciente apresentar os sintomas ligados à bradicardia, tais como, tonturas, fadiga ou hipotensão, a posologia deverá ser reduzida ou o tratamento descontinuado.
Associação com outros tratamentos anti-anginosos
A utilização conjunta da ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio que reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamil ou diltiazem, não é recomendada. A associação da ivabradina aos derivados dos nitratos e aos bloqueadores dos canais do cálcio derivados da dihidropiridina, tal como a anlodipino, não apresenta problemas de segurança. A associação da ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio derivados da dihidropiridina não demonstrou qualquer eficácia adicional.
Insuficiência cardíaca crônica
A insuficiência cardíaca deve ser estabilizada com um tratamento apropriado antes de considerar o tratamento com a ivabradina. A administração da ivabradina é contraindicada nos portadores de insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA III-IV, devido a ausência de dados clínicos de eficácia e segurança. Em razão do número limitado de pacientes avaliados, a administração da ivabradina deverá ser feita com cautela em pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática ou com insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA II.
Acidente vascular cerebral (AVC)
Devido a ausência de dados disponíveis, a utilização da ivabradina é desaconselhada na sequência imediata de um AVC.
Função visual
A ivabradina possui uma influência sobre a função retiniana. Atualmente, não existe evidência de efeito tóxico da ivabradina sobre a retina. A interrupção do tratamento deverá ser considerada se houver uma deterioração inesperada da
função visual. A administração da ivabradina deve ser realizada com prudência em pacientes com retinite pigmentar.
"Devido a presença da lactose, este medicamento é contraindicado em casos de galactosemia, síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase."
"Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes."
PRECAUÇÕES PARTICULARES DE USO:
Pacientes hipotensos:
Nos pacientes portadores de hipotensão leve ou moderada, os dados disponíveis são limitados. Consequentemente, a ivabradina deve ser utilizada com cautela nestes pacientes. A ivabradina é contraindicada nos pacientes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg).
Fibrilação atrial -Arritmias cardíacas:
Ao longo do restabelecimento do ritmo sinusal por cardioversão farmacológica, não foi evidenciado risco de bradicardia excessiva nos pacientes tratados com ivabradina. Entretanto, em razão do número limitado de casos documentados, a cardioversão elétrica que não for urgente, deverá ser considerada após 24 horas da última dose de ivabradina.
Pacientes que apresentam um intervalo QT longo congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT:
Deve-se evitar a utilização da ivabradina nos pacientes que apresentam um intervalo QT longo congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT. Se a associação for necessária, um monitoramento cardíaco deverá ser realizado.
Utilização em pacientes portadores de insuficiência hepática moderada:
A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes que apresentam insuficiência hepática moderada.
Utilização em pacientes portadores de insuficiência renal grave:
A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes que apresentam insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 15 ml/min).
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:
Um estudo específico destinado a avaliar a influência da ivabradina sobre a capacidade de condução de automóveis foi realizado em voluntários sãos e nenhuma alteração da capacidade de condução foi evidenciada. A ivabradina não tem qualquer influência sobre a capacidade de condução ou de utilização de máquinas. Entretanto, a ivabradina pode ser responsável pelo surgimento de fenômenos luminosos visuais transitórios, principalmente do tipo fosfenos. O possível surgimento destes fenômenos luminosos deve ser levado em conta durante a condução de veículos ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações súbitas da luminosidade, especialmente quando se dirige à noite.
Gravidez e lactação:
Não existem dados suficientes sobre a utilização da ivabradina em mulheres grávidas. Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados em animais evidenciaram efeitos embriotóxicos e teratogênicos. O risco potencial no ser humano não é conhecido. Portanto, o uso da ivabradina é contraindicado durante a gravidez. Os estudos realizados em animais mostraram que a ivabradina é excretada no leite materno. Portanto, o uso da ivabradina é contraindicado durante a amamentação.
"Este medicamento não dever utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista."

Interações medicamentosas.

Interações farmacodinâmicas
Associações desaconselhadas:
-Medicamentos que prolongam o intervalo QT:
-Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
-Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV).
A utilização concomitante da ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada, pois o prolongamento do intervalo QT pode ser potencializado pela redução da frequência cardíaca. Se a associação for necessária, um monitoramento cardíaco estrito deverá ser realizado.
Interações farmacocinéticas
Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A ivabradina é metabolizada exclusivamente pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo. Foi demonstrado que a ivabradina não tem influência sobre o metabolismo e as concentrações plasmáticas dos outros substratos do CYP3A4 (sejam eles inibidores fracos, moderados ou fortes). Em contrapartida, os inibidores e os indutores do CYP3A4 podem interagir com a ivabradina exercendo uma influência sobre o seu metabolismo e sua farmacocinética de modo clinicamente significativo. Os estudos das interações medicamentosas estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas da ivabradina, enquanto que os indutores as diminuem. O aumento das concentrações plasmáticas da ivabradina pode estar associado a um risco de bradicardia excessiva.
Associações contraindicadas:
A utilização conjunta com fortes inibidores do CYP3A4 tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos da família dos macrolídeos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona é contraindicada. Os fortes inibidores do CYP3A4 como o cetoconazol (200 mg uma vez ao dia) e a josamicina (1 g duas vezes ao dia) aumentam a exposição plasmática média da ivabradina em 7 a 8 vezes.
Associações desaconselhadas:
Inibidores moderados do CYP3A4: os estudos específicos de interação realizados em voluntários sadios e em pacientes demonstraram que a associação da ivabradina com os medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, tais como o diltiazem ou o verapamil, favorece um aumento da exposição à ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes da "Área Sob a Curva" (ASC)) e uma redução adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. A utilização conjunta da ivabradina com estes medicamentos não é recomendada.
Associações que necessitam de precauções de uso:
-Inibidores moderados do CYP3A4: a utilização concomitante da ivabradina com outros inibidores moderados do CYP3A4 (ex: fluconazol) pode ser considerada com uma posologia inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia (i.e. meio comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) e se a frequência cardíaca em repouso for superior a 60 bpm. Deve ser realizada a monitorização da frequência cardíaca.
-Suco de toranja (grapefruit): a exposição à ivabradina aumentou 2 vezes após a co-administração com suco de toranja (grapefruit). Deve-se então reduzir o consumo deste suco durante o tratamento com a ivabradina.
-Indutores do CYP3A4: os indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum) podem diminuir a exposição à ivabradina e sua eficácia. A utilização concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4 necessita de um ajuste na posologia da ivabradina. Foi demonstrado que a associação de 10 mg de ivabradina duas vezes ao dia com o Hypericum perforatum reduz à metade a ASC da ivabradina. O uso do Hypericum perforatum deve ser reduzido durante o tratamento com a ivabradina.
Outras associações: Estudos específicos de interação não demonstraram nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa entre a ivabradina e os seguintes medicamentos: inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da HMG CoA redutase (estatinas), bloqueadores dos canais de cálcio derivados da dihidropiridina (anlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina.
Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo da ivabradina foi observado sobre a farmacocinética da sinvastatina, da anlodipina, da lacidipina, nem sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica da digoxina e da varfarina, e nem sobre a farmacodinâmica da aspirina. Nos estudos clínicos de fase III foram associados regularmente à ivabradina sem o surgimento de problemas de segurança de uso: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, beta-bloqueadores, diuréticos, derivados nitrados de ação curta e prolongada, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários.

Cuidados de armazenamento.

PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.
"Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem."
"Não use medicamento com o prazo de validade vencido."
"Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original."
CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:
PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) de 5 mg é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos de coloração salmão, com formato oblongo, apresentando uma barra de divisão e gravados com « 5 » sobre uma face e
sobre a outra.
PROCORALAN^® (cloridrato de ivabradina) de 7,5 mg é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos de coloração salmão, com formato triangular e gravados com « 7,5 » sobre uma face e sobre a outra.
"Antes de usar, observe o aspecto do medicamento."
"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças."

Posologia e modo de usar.

Tratamento da doença arterial coronariana:
A posologia inicial normalmente recomendada é de 5 mg de ivabradina duas vezes ao dia, de manhã e outra à noite durante as refeições.
Após três a quatro semanas de tratamento, a posologia pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia, em função da resposta terapêutica.
Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir de forma persistente a cerca de 50 batimentos por minuto (bpm), ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deverá ser reduzida incluindo a possibilidade de uma posologia de 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia). O tratamento deverá ser descontinuado caso a frequência cardíaca permaneça inferior à 50 bpm ou se os sintomas ligados a bradicardia persistirem.
Utilização no paciente idoso:
Uma vez que a ivabradina foi estudada em um número limitado de pacientes idosos com 75 anos ou mais, uma posologia
inicial mais baixa deve ser considerada (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) podendo ser aumentada, se necessário.
Utilização em pacientes com insuficiência renal:
Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência renal e um clearance da creatinina acima de 15 mL/min.
Não existem dados disponíveis em pacientes com clearance da creatinina abaixo de 15 mL/min. A ivabradina deverá ser, então, utilizada com precaução nestes pacientes.
Utilização em caso de insuficiência hepática: Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes portadores de insuficiência hepática moderada. A ivabradina é contraindicada nos pacientes portadores de insuficiência hepática grave, pela ausência de estudos desenvolvidos nesta população e em função de um grande aumento previsível da exposição sistêmica.
O tratamento deve ser iniciado de acordo com a prescrição médica, podendo ser mantido por vários anos.

Reações adversas.

A ivabradina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 13500 pacientes.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente relatados com o uso da ivabradina são dose-dependentes e estão relacionados ao efeito farmacológico do medicamento.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados no decorrer dos estudos clínicos:
Reações muito comuns ( > 1/10):
-Alterações visuais: Fenômenos luminosos (fosfenos): relatados por 14,5 % dos pacientes, descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São habitualmente provocados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos aparecem geralmente durante os dois primeiros meses de tratamento. Após este período, eles podem reaparecer de modo sistemático. Os fosfenos foram geralmente descritos como sendo de intensidade leve a moderada. Eles desaparecem com mais frequência no decorrer do tratamento (77,5 % dos casos) ou com a interrupção do tratamento. Menos de 1 % dos pacientes modificaram sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10):
-Alterações visuais: visão turva
-Alterações cardiovasculares: bradicardia (3,3 % dos pacientes, em particular durante os 2 ou 3 primeiros meses de tratamento. 0,5 % dos pacientes apresentaram bradicardia grave com frequência cardíaca inferior ou igual a 40 bpm) bloqueio átrio-ventricular de 1° grau (BAV I) e extra-sístoles ventriculares.
-Alterações gerais: cefaléias (geralmente durante o primeiro mês de tratamento), sensação de tonturas (provavelmente ligadas à bradicardia).
Reações incomuns ( > 1/1.000 e < 1/100):
-Alterações cardiovasculares: palpitações, extra-sístoles supraventriculares. Os seguintes eventos foram relatados durante os estudos clínicos com uma incidência semelhante aquela observada com os medicamentos de comparação e/ou podendo estar ligados à uma patologia subjacente: arritmia sinusal, angina instável, agravamento da angina de peito, fibrilação atrial, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e taquicardia ventricular.
-Alterações gastro-intestinais: náuseas, constipação e diarréia.
-Alterações gerais: vertigens, dispnéia e cãimbras musculares.
-Alterações Biológicas: hiperuricemia, eosinofilia e elevação da creatinemia.
"Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal."

Superdose.

Uma superdosagem pode provocar uma bradicardia grave e prolongada.
A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em local especializado. Em caso de bradicardia com intolerância hemodinâmica, um tratamento sintomático com um beta estimulante por via intravenosa, por exemplo a isoprenalina, poderá ser considerado. Um marca-passo transvenoso provisório poderá ser utilizado, caso seja necessário.
"Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder."

Dizeres legais.

MS N° 1.1278.0071
"VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA."
Fonte Bulário Eletrônico da Anvisa 02/10/12.