NEBIDO^®

BAYER

testosterona

Hormonoterapia.

Apresentações.

Cartucho contendo 1 ampola de vidro com 4 mL de solução injetável estéril
Uso Adulto

Composição.

Cada mL de solução injetável contém: 250 mg de undecilato de testosterona (1000 mg de undecilato de testosterona em 4 mL de solução injetável). Excipientes: benzoato de benzila, óleo de rícino.

Indicações.

Reposição de testosterona em hipogonadismo masculino primário e secundário.

Resultados de eficácia.

A eficácia de Nebido^® (undecilato de testosterona), como com qualquer outro tratamento com testosterona para hipogonadismo masculino, foi testada dosando-se os níveis séricos de testosterona durante o tratamento. Em um estudo clínico, de 97 pacientes que receberam a quarta injeção utilizando o intervalo fixo de administração de 12 semanas, 94% apresentaram concentração média de testosterona total sérica (Cavg) dentro da faixa de normalidade, mensurada durante o período de injeção de 12 semanas após a quarta injeção. Com um programa de manutenção individualizado, com injeções administradas a cada 10 a 14 semanas (vide item "Posologia"), esta porcentagem pode ser aumentada.

Caract. farmacológicas.

• Farmacodinâmica
O undecilato de testosterona é um éster do androgênio testosterona que ocorre naturalmente. A forma ativa, testosterona, é formada pela quebra da cadeia lateral.
A testosterona é o androgênio mais importante no sexo masculino, sintetizado principalmente nos testículos e, em menor proporção, no córtex adrenal.
A testosterona é responsável pela expressão das características masculinas durante o desenvolvimento fetal, início da infância e puberdade e, posteriormente, para manutenção do fenótipo masculino e funções androgênio-dependentes (por exemplo, espermatogênese, glândulas sexuais secundárias).
A secreção insuficiente de testosterona resulta em hipogonadismo masculino caracterizado por baixas concentrações séricas de testosterona. Os sinais e sintomas associados ao hipogonadismo masculino incluem, mas não se limitam a, disfunção erétil e diminuição da libido, fadiga, depressão assim como ausência das características sexuais secundárias, seu desenvolvimento incompleto, ou sua regressão, aumento do risco de osteoporose, aumento de gordura visceral e diminuição da massa corporal magra e força muscular. Androgênios exógenos são administrados para melhorar os níveis deficientes de testosterona endógena e os sinais e sintomas relacionados.
Dependendo do órgão-alvo, o espectro de atividade da testosterona é principalmente androgênico (por exemplo, próstata, vesículas seminais, epidídimo) ou anabólico (proteínas) nos músculos, ossos, rins, fígado e na hematopoiese.
Os efeitos da testosterona em alguns órgãos manifestam-se após conversão periférica da testosterona a estradiol, que então liga-se aos receptores de estrogênio no núcleo de células-alvo, como por exemplo da hipófise, do tecido adiposo, do cérebro, dos ossos e das células testiculares de Leydig.
Em homens com hipogonadismo, os androgênios diminuem a massa de gordura corporal, aumentam a massa corporal magra e força muscular e previnem a perda óssea. Os androgênios podem melhorar a função sexual e também exercer efeitos psicotrópicos positivos devido à melhora do humor.
• Farmacocinética
Absorção:
Nebido^® (undecilato de testosterona) é uma solução de depósito, administrada por via intramuscular e, desta forma, evita o metabolismo de primeira passagem. Após a administração intramuscular do undecilato de testosterona, na forma de solução oleosa, a substância ativa é gradualmente liberada a partir do depósito e é quase que completamente metabolizada por estearases séricas, formando testosterona e ácido undecanóico. No dia subsequente à administração, já se pode verificar o aumento dos níveis séricos de testosterona, acima dos valores basais anteriores ao tratamento.
Distribuição:
Em dois estudos independentes, a média das concentrações máximas de testosterona de 24 e 45 nmol/L foram obtidas em cerca de 14 e 7 dias, respectivamente, após administração intramuscular única de 1000 mg de undecilato de testosterona em homens com hipogonadismo. Os níveis pós-pico de testosterona diminuíram com meia-vida estimada de cerca de 53 dias.
Aproximadamente 98% da testosterona sérica circulante nos homens encontra-se ligada a SHBG e albumina. Apenas a fração livre da testosterona é considerada como biologicamente ativa. Após infusão intravenosa de testosterona em homens idosos, determinou-se volume aparente de distribuição de aproximadamente 1,0 L/kg.
Metabolismo:
A testosterona, que é gerada pela metabolização do éster undecilato de testosterona, é metabolizada e excretada da mesma forma que a testosterona endógena. O ácido undecanóico é metabolizado por beta-oxidação, da mesma forma que outros ácidos carboxílicos alifáticos.
Eliminação:
A testosterona passa por extensivo metabolismo hepático e extrahepático. Após administração de testosterona marcada radioativamente, cerca de 90% da radioatividade aparece na urina como conjugados de ácidos glicurônico e sulfúrico e 6% aparece nas fezes após circulação êntero-hepática. Metabólicos presentes na urina incluem androsterona e etiocolanolona.
Condições no estado de equilíbrio:
Após injeções intramusculares repetidas de 1000 mg de undecilato de testosterona administradas em homens portadores de hipogonadismo, usando intervalo de 10 semanas entre duas administrações, obteve-se a condição de estado de equilíbrio entre a terceira e a quinta administração. Valores médios de C_máx e C_mín de testosterona no estado de equilíbrio foram cerca de 42 e 17 nmol/L, respectivamente.
Os níveis séricos pós-pico de testosterona diminuíram com uma meia-vida de cerca de 90 dias, que corresponde à taxa de liberação a partir do depósito.
• Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Como ocorre com hormônios esteróides em geral, a toxicidade aguda da testosterona é muito baixa.
Toxicidade crônica
Durante estudos de toxicidade sistêmica em espécies de roedores ou não roedores, não foi observado nenhum efeito que possa indicar risco inesperado para o homem, após administração repetida de undecilato ou do éster de enantato de testosterona.
Potencial mutagênico e tumorigênico
Investigações in vivo e in vitro de efeitos mutagênicos do undecilato de testosterona bem como de estudos somente com testosterona, não indicaram potencial mutagênico.
Estudos em roedores indicaram um efeito da testosterona ou de seus ésteres em promover o desenvolvimento de tumores hormônio-dependentes. Em geral, deve-se considerar que esteróides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos hormônio-dependentes.
Toxicidade reprodutiva
Estudos de fertilidade em roedores e primatas demonstraram que o tratamento com testosterona pode prejudicar a fertilidade pela supressão da espermatogênese de forma dose-dependente. Além disso, nenhum efeito embrioletal ou teratogênico foi observado na prole de ratos machos tratados com testosterona. A administração de Nebido^® (undecilato de testosterona) pode causar virilização de fetos femininos em determinados estágios de desenvolvimento. No entanto, as investigações em efeitos embriotóxicos, em particular nos teratogênicos, demonstraram a não indicação de prejuízos futuros no desenvolvimento de órgãos.
Tolerabilidade local
Um estudo de tolerabilidade local em porcos, realizado após administração intramuscular, mostrou que Nebido^® (undecilato de testosterona) não aumenta os efeitos de irritação já causados pelo solvente.

Contraindicações.

Carcinomas androgênio-dependentes de próstata ou de glândula mamária do homem.
Hipercalcemia que acompanha tumores malignos.
Tumores hepáticos atuais ou antecedentes dos mesmos.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um de seus excipientes.
O uso de Nebido^® (undecilato de testosterona) é contraindicado em mulheres.

Advertências e precauções.

Pacientes idosos tratados com androgênios podem apresentar risco mais elevado de desenvolvimento de hiperplasia prostática. Embora não existam indicações claras de que os androgênios realmente promovam carcinoma prostático, eles podem intensificar o crescimento de algum carcinoma prostático existente. Portanto, deve-se excluir a possibilidade de existência de câncer de próstata antes do início do tratamento com medicamentos que contenham testosterona, especialmente em pacientes idosos. Como precaução, recomendam-se exames regulares da próstata.
Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados periodicamente em pacientes que estejam em tratamento prolongado com androgênios para detectar casos de policitemia (vide item "Reações adversas").
Casos de tumores hepáticos benignos e malignos têm sido observados em pacientes que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos. Se ocorrer dor intensa no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal em homens que utilizam Nebido^® (undecilato de testosterona), a possibilidade de um tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial.
Deve-se ter precaução em pacientes predispostos a edema, pois o tratamento com andrógenos pode resultar no aumento da retenção de sódio (vide item "Reações Adversas").
Até o momento não foram realizados ensaios clínicos com Nebido^® (undecilato de testosterona) em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Em crianças, a testosterona, além de promover masculinização, pode causar crescimento acelerado, maturação óssea e fechamento prematuro da epífise, desta forma, reduzindo a altura final. Deve-se esperar a ocorrência de acne vulgar.
Apnéia do sono preexistente pode ser potencializada.
Os androgênios não são adequados para promoção de desenvolvimento muscular em indivíduos sadios ou para aumento de habilidade física.
Assim como todas as soluções oleosas, Nebido^® (undecilato de testosterona) deve ser injetado exclusivamente por via intramuscular e de forma muito lenta. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode, em casos raros, levar a sinais e sintomas como tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura, parestesia ou síncope. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção e são reversíveis. O tratamento é, geralmente, de suporte como, por exemplo, pela administração de oxigênio suplementar.
Foram reportadas suspeitas de reações anafiláticas após injeção de Nebido^® (undecilato de testosterona).
• Fertilidade
A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a espermatogênese (vide item "Reações adversas" e "Dados de segurança pré-clínicos").
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Vide informações nos itens Advertências" e "Posologia".
Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas:
Nenhum efeito foi observado.
Interações medicamentosas:
• Fármacos que afetam a testosterona
- Barbituratos e outros indutores enzimáticos
Podem ocorrer interações com fármacos que induzem enzimas microssomais, o que pode resultar no aumento da depuração da testosterona.
• Efeitos dos androgênios em outros fármacos
- Oxifembutazona
Foi observado aumento de níveis séricos de oxifembutazona.
- Anticoagulantes orais
Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de anticoagulantes orais, levando à possível necessidade de ajuste da dose. Independente deste fato, as limitações de uso de injeções intramusculares em pacientes com alteração adquirida ou congênita da coagulação sanguínea devem ser sempre levadas em consideração como uma regra geral.
- Hipoglicemiantes
Os androgênios podem intensificar o efeito hipoglicemiante da insulina. Portanto, pode ser necessária a diminuição da dose do agente hipoglicemiante.

Cuidados de armazenamento.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Posologia e modo de usar.

• Instruções de uso/ manipulação:
O conteúdo da ampola deve ser injetado por via intramuscular imediatamente após aberta.
Existe uma área marcada, logo abaixo do ponto colorido na ampola, eliminando a necessidade de serrá-la. Antes de abrir a ampola, assegure-se que toda solução da parte superior escoe para parte inferior. Utilize as duas mãos para abrir a ampola. Enquanto segura a parte inferior da ampola com uma das mãos, utilize a outra mão para quebrar a parte superior da ampola na direção oposta àquele ponto colorido marcado na ampola.

Posologia:
• Método de administração
Solução para injeção.
Nebido^® (undecilato de testosterona) é uma solução oleosa límpida amarelada.
• Regime de dose
Nebido^® (undecilato de testosterona) - uma ampola corresponde a 1000 mg de undecilato de testosterona - deve ser administrado a cada 10 a 14 semanas. Injeções administradas com esta frequência são capazes de manter níveis suficientes de testosterona, sem levar ao acúmulo.
A dosagem da testosterona sérica, como uma das formas de monitorização do tratamento, só deve ser realizada após se atingir o estado de equilíbrio, o que usualmente passa a ocorrer a partir da quarta administração do produto.
As injeções devem ser administradas muito lentamente. Nebido^® (undecilato de testosterona) deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular. Deve-se adotar precaução especial para evitar injeção intravasal (vide "Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto" para evitar ferimento quando a ampola for aberta).
• Início do tratamento
Antes do início do tratamento, os níveis séricos de testosterona devem ser dosados. O intervalo entre a primeira e a segunda injeção pode ser reduzido a um mínimo de 6 semanas. Com esta dose, os níveis do estado de equilíbrio são alcançados rapidamente.
• Individualização do tratamento
É aconselhável medir os níveis séricos de testosterona, ocasionalmente, no final de um intervalo entre as injeções. Níveis séricos inferiores aos valores considerados normais indicam necessidade de um intervalo menor entre as injeções. No caso de níveis séricos elevados, deve-se considerar um aumento do intervalo entre a administração de duas injeções. O intervalo entre a administração das injeções deve permanecer dentro da faixa recomendada de 10 a 14 semanas.
• Informações adicionais para populações especiais
- Crianças e adolescentes
Nebido^® (undecilato de testosterona) não é indicado para o uso em crianças e adolescentes e não foi avaliado clinicamente em pacientes masculinos com idade inferior a 18 anos (vide item "Advertências").
- Pacientes idosos
Dados limitados não sugerem a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos (vide item "Advertências").
- Pacientes com disfunção hepática
Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção hepática. O uso de Nebido^® (undecilato de testosterona) é contraindicado em pacientes com presença ou histórico de tumor hepático (vide item "Contraindicações").
- Pacientes com disfunção renal
Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção renal

Reações adversas.

Em relação às reações adversas associadas ao uso de androgênios, vide também o item "Advertências".
As reações adversas mais frequentemente reportadas durante o tratamento com Nebido^® (undecilato de testosterona) são acne e dor no local da injeção.
A Tabela 1 abaixo mostra as reações adversas classificadas por sistema corpóreo MedDRA (MedDRA SOCs, versão 10.1)* reportadas com Nebido^® (undecilato de testosterona). As frequências são baseadas em dados de estudos clínicos e definidas como frequente (≥ 1/100 a < 1/10) e pouco frequente (≥ 1/1000 a < 1/100). As reações adversas foram reportadas em 6 estudos clínicos (n=422) e consideradas ao menos como de possível causalidade relacionada ao Nebido^® (undecilato de testosterona).

Microembolismo pulmonar devido a soluções oleosas pode, em casos raros, levar a sinais e sintomas como tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura, parestesia ou síncope. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção e são reversíveis. Casos suspeitos de apresentar microembolismo pulmonar devido a soluções oleosas foram raramente reportados em estudos clínicos (em ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 injeções), bem como na experiência pós-comercialização (vide item "Advertências").
Foram reportadas suspeitas de reações anafiláticas após injeção de Nebido^® (undecilato de testosterona).
Além das reações adversas mencionadas acima, nervosismo, hostilidade, apnéia do sono, várias reações cutâneas, incluindo seborréia, aumento da frequência de ereções e, em casos muito raros, icterícia foram reportados no tratamento com preparações contendo testosterona.
Terapia com preparações com altas doses de testosterona comumente interrompe ou reduz reversivelmente a espermatogênese, assim reduzindo o tamanho dos testículos; terapia de reposição de testosterona para hipogonadismo pode, em casos raros, causar ereções dolorosas persistentes (priapismo). As administrações de longa duração ou em altas doses de testosterona ocasionalmente aumentam a ocorrência de retenção de água e edema.
"Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico."

Superdose.

Após ocorrência de superdose não é necessário adotar nenhuma medida terapêutica especial além da interrupção do tratamento ou redução da dose terapêutica.

Dizeres legais.

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com a retenção de receita.
MS-1.7056.0061