LOPID®

WYETH PHARMA

genfibrozila

Antilipêmico.

Apresentações.

Lopid® comprimidos revestidos de 600 mg em embalagem contendo 24 comprimidos.
Lopid® comprimidos revestidos de 900 mg em embalagem contendo 12 comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de Lopid® 600 mg ou 900 mg contém o equivalente a 600 mg ou 900 mg de genfibrozila, respectivamente. Excipientes: Lopid® 600 mg: dióxido de silício coloidal, amido pré-gelatinizado, polissorbato, hiprolose, estearato de cálcio, celulose microcristalina, hipromelose, macrogol, metilparabeno, propilparabeno, opaspray branco (álcool, dióxido de titânio e hiprolose), opacode azul (esmalte farmacêutico, dióxido de titânio, álcool n-butílico, propilenoglicol, FD&C azul n° 1 alumínio laca, laca farmacêutica em álcool n-butílico, hidróxido de amônio e álcool isopropílico), cera candelila e talco. Lopid® 900 mg: dióxido de silício coloidal, amido pré-gelatinizado-milho, polissorbato, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio e Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, talco e macrogol).

Indicações.

Lopid® (genfibrozila) comprimidos revestidos é um agente regulador de lípides que é indicado para os seguintes casos:
- Prevenção primária da doença arterial coronária e infarto do miocárdio em pacientes com dislipidemia mista e hipertrigliceridemia, classificação de Fredrickson tipos IIb e IV, respectivamente.
- Tratamento de outras dislipidemias, tais como: Fredrickson tipos III e V; dislipidemia associada a diabetes e dislipidemia associada a xantoma.
- Tratamento de pacientes adultos com níveis séricos elevados de triglicérides (hiperlipidemia tipos IV e V) que apresentam risco de pancreatite e que não respondam adequadamente a um determinado esforço dietético para controlá-los.

Resultados de eficácia.

No extenso estudo Helsinki Heart, de prevenção primária, controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, envolvendo indivíduos com não-HDL colesterol acima de 200 mg/dl e sem histórico de doença cardíaca, a genfibrozila reduziu significativamente os triglicérides plasmáticos totais, moderadamente o colesterol total e o LDL-colesterol e elevou o HDL-colesterol de modo significativo. Durante os cinco anos de estudo, o grupo de pacientes que recebeu a genfibrozila apresentou 34% de redução na incidência global de doença arterial coronária - DAC (no 4° e 5° anos de estudo, a redução da doença arterial coronária foi superior a 50%). Houve redução de 37% no infarto do miocárdio não-fatal e de 26% em mortes cardíacas. A diferença global na incidência da doença arterial coronária foi significativamente menor nos pacientes tratados com a genfibrozila em relação aos que receberam placebo (p < 0,02; teste bicaudal).
Referência: Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. New Engl J Med 1987; 317(20):1237-1245.

Caract. farmacológicas.

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação:
o mecanismo de ação da genfibrozila ainda não está totalmente esclarecido. No homem, a genfibrozila inibe a lipólise periférica e diminui a captação hepática de ácidos graxos livres. Também inibe a síntese e eleva o clearance da apolipoproteína B, que é um carregador de VLDL, levando à redução da produção de VLDL. A genfibrozila eleva o nível das sub-frações de HDL2 e HDL3, bem como as apolipoproteínas A-I e A-II. Estudos em animais sugerem que a metabolização e a remoção do colesterol do fígado são aumentadas pela genfibrozila.
A genfibrozila é um agente regulador de lípides que reduz o nível de colesterol total, de LDL-colesterol (lipoproteínas de baixa densidade), VLDL-colesterol (lipoproteínas de densidade muito baixa) e de triglicérides, e eleva o nível de HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidade).
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
a genfibrozila é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. O pico plasmático ocorre entre uma e duas horas, com meia-vida plasmática de 1,5 hora após doses múltiplas. Os níveis plasmáticos são proporcionais às doses, não demonstrando acúmulo após doses múltiplas com o decorrer do tempo de uso. A farmacocinética da genfibrozila é afetada pelo horário das refeições em relação ao horário da administração. Em um estudo, tanto a taxa como a extensão da absorção do fármaco foram significativamente aumentadas quando este foi administrado 0,5 hora antes das refeições. A AUC média foi reduzida em 14 - 44% quando a genfibrozila foi administrada após as refeições, comparada com 0,5 hora antes das refeições. Em um estudo subsequente, obteve-se uma taxa de absorção máxima da genfibrozila quando administrada 0,5 hora antes das refeições, com a Cmáx 50 - 60% maior que quando administrada com as refeições ou no jejum. Neste estudo, não houve efeitos significantes na AUC do momento da administração em relação às refeições (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Distribuição: a genfibrozila está altamente ligada às proteínas plasmáticas e existe potencial para interações de deslocamento com outros fármacos (vide item 5. Advertências e Precauções).
Metabolismo: a genfibrozila sofre oxidação de um grupo metila ligado ao anel, formando sucessivamente os metabólitos hidroximetila e carboxila.
Excreção: cerca de 70% da dose administrada em humanos é excretada na urina, principalmente na forma de glucuronídeos conjugados, menos de 2% da dose é excretada na forma de genfibrozila inalterada e 6% da dose é eliminada nas fezes.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da Fertilidade
: não há estudos adequados e bem controlados em humanos. Estudos prolongados foram conduzidos em ratos com doses de genfibrozila equivalentes a 0,2 e 1,3 vezes a exposição humana (baseados na AUC). A incidência de nódulos hepáticos benignos e carcinomas hepáticos foi significativamente maior em ratos machos recebendo doses elevadas. Em ratas recebendo doses elevadas de genfibrozila, houve um aumento significativo na incidência combinada de neoplasias hepáticas benignas e malignas.
Um estudo comparativo de carcinogenicidade também foi realizado em ratos comparando três fármacos nesta classe: fenofibrato (10 e 60 mg/kg; 0,3 e 1,6 vezes a dose recomendada para humanos), clofibrato (400 mg/kg; 1,6 vezes a dose recomendada para humanos) e genfibrozila (250 mg/kg; 1,7 vezes a dose recomendada para humanos). Os adenomas pancreáticos acinosos foram aumentados em machos e fêmeas tratados com fenofibrato. Observou-se um aumento no carcinoma hepatocelular e adenomas pancreáticos acinosos em machos e nos nódulos neoplásicos hepáticos em fêmeas tratadas com clofibrato. Observou-se também um aumento nos nódulos neoplásicos hepáticos em machos e fêmeas tratados com genfibrozila, enquanto que um aumento nos tumores de células intersticiais testiculares foram observados em machos, com os três fármacos.
Foram conduzidos estudos prolongados em camundongos com doses equivalentes a 0,1 e 0,7 vezes a exposição humana (baseados na AUC). Não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de tumores hepáticos em relação aos controles, mas as doses testadas foram mais baixas que as identificadas como sendo carcinogênicas com outros fibratos. A administração de aproximadamente 2 vezes a dose recomendada para humanos (baseada na área da superfície corpórea) em ratos machos, por 10 semanas, resultou em diminuição da fertilidade relacionada à dose. Estudos subsequentes demonstraram que esse efeito foi revertido após um período de aproximadamente 8 semanas sem o fármaco e não foi transmitido aos descendentes. Fetotoxicidade reduzida se manifestou pela redução do peso de nascimento observada com doses altas.

Contraindicações.

Lopid® é contraindicado a pacientes com disfunção hepática ou disfunção renal grave, problemas na vesícula biliar pré-existentes e no caso de hipersensibilidade à genfibrozila ou a qualquer componente da fórmula.
O uso concomitante de Lopid® com repaglinida também é contraindicado. Não deve ser feito uso concomitante de Lopid® com outros reguladores de lípides, como os inibidores da HMG-CoA redutase (como a sinvastatina, a lovastatina, a atorvastatina e a rosuvastatina).

Advertências e precauções.

Devido aos efeitos tóxicos potenciais observados com o clofibrato (fármaco química e farmacologicamente relacionado à genfibrozila), tais como malignidade, doenças da vesícula biliar, dor abdominal levando à apendicectomia e outras cirurgias abdominais, incidência aumentada de mortalidade não-coronariana e o aumento relativo de 44% na mortalidade por todas as causas durante o período de ensaios clínicos, o benefício potencial de Lopid® (genfibrozila) no tratamento de pacientes com dislipidemia Fredrickson tipo IIa com elevações apenas de LDL-colesterol possivelmente não ultrapassa os riscos. Lopid® também não está indicado para o tratamento de pacientes com níveis baixos de HDL-colesterol quando essa for a única alteração em seu perfil lipídico.
Colelitíase: Lopid® pode aumentar a excreção do colesterol na bile, aumentando o potencial para formação de cálculos biliares. Se houver suspeita de colelitíase, a vesícula biliar deve ser examinada. O tratamento com Lopid® deve ser descontinuado se forem encontrados cálculos biliares. Casos de colelitíase foram relatados com o tratamento com Lopid®.
Inibidores da HMG-CoA redutase: foram relatados casos de miosite grave, com elevação acentuada dos níveis de creatina quinase e mioglobinúria (rabdomiólise) quando Lopid® e inibidores da HMG-CoA redutase, (como a sinvastatina, a lovastatina, a atorvastatina e a rosuvastatina), foram usados concomitantemente. O possível benefício do tratamento concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e Lopid® não supera os riscos de miopatia grave, rabdomiólise e insuficiência renal aguda na maioria dos indivíduos que têm apresentado resposta lipídica insatisfatória quando esses fármacos são usados isoladamente (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Anticoagulantes: o uso concomitante com anticoagulantes deve ser feito com cautela. A dose do anticoagulante deve ser reduzida para manter os níveis desejados do tempo de protrombina. É recomendada a determinação frequente do tempo de protrombina até que o nível da protrombina esteja estabilizado.
Testes Laboratoriais: foram relatados raramente com a administração da genfibrozila valores elevados de testes da função hepática como transaminases hepáticas [AST (TGO) e ALT (TGP)], aumento da fosfatase alcalina, LDH (lactato desidrogenase), creatina quinase (CK) e bilirrubina. Estes aumentos são geralmente reversíveis quando o tratamento com genfibrozila é descontinuado. Portanto, são recomendados exames periódicos da função hepática e o tratamento com Lopid® deve ser descontinuado se as anormalidades persistirem.
Hematopoiético: ocasionalmente podem ser observadas pequenas diminuições nos níveis de hemoglobina, hematócrito e leucócitos no início do tratamento. Entretanto, estes níveis se estabilizam durante a administração prolongada. Foram relatadas raramente anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e hipoplasia da medula óssea. Portanto, é recomendada a determinação hematológica periódica durante os primeiros 12 meses de administração de Lopid®.
Uso durante a Gravidez e a Lactação: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A administração de Lopid® em mulheres grávidas deve ser reservada às pacientes nas quais os benefícios superam claramente os riscos para a paciente ou para o feto.
A segurança em lactantes não está estabelecida. Não se sabe se a genfibrozila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, a paciente deve descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com Lopid®.
A paciente deve ser instruída a informar se ela estiver grávida, amamentando ou com planos de engravidar.
Lopid® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas
: não são conhecidos efeitos que afetem a habilidade de dirigir ou operar máquinas após a utilização deste medicamento.
Uso em Pacientes com Disfunção Hepática: vide item 4. Contraindicações.
Uso em Pacientes com Disfunção Renal: vide item 4. Contraindicações.
Uso em Crianças: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos devem ser seguidas para os pacientes idosos, observando as recomendações específicas para grupos de pacientes descritos nos itens 4. Contraindicações e 5. Advertências e Precauções.

Interações medicamentosas.

Anticoagulantes: deve-se ter cautela ao administrar anticoagulantes juntamente com Lopid®. A dose de anticoagulante deve ser reduzida para manter o tempo de protrombina no nível desejado, a fim de prevenir complicações de sangramento. São aconselháveis determinações frequentes do tempo de protrombina, até ficar definitivamente determinado que os níveis estão estabilizados.
Inibidores da HMG-CoA redutase: foram relatados casos de miosite grave e mioglobinúria (rabdomiólise) quando genfibrozila e outros inibidores da HMG-CoA redutase, (como a sinvastatina, a lovastatina, a atorvastatina e a rosuvastatina), foram empregados concomitantemente (vide item 5. Advertências e Precauções).
Resinas que se ligam aos Ácidos Biliares: quando Lopid® for administrado simultaneamente com fármacos sob a forma de grânulos de resina, tais como colestipol, pode haver redução da biodisponibilidade da genfibrozila. Recomenda-se que os dois fármacos sejam administrados com um intervalo de 2 horas ou mais.
Repaglinida: em voluntários sadios, a co-administração de genfibrozila e repaglinida aumentou a concentração plasmática de repaglinida e prolongou seu efeito hipoglicêmico. A coadministração de genfibrozila e repaglinida aumenta o risco de ocorrer hipoglicemia grave e, portanto, é contraindicada (vide item 4. Contraindicações).

Cuidados de armazenamento.

Lopid® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Lopid® 600 mg - comprimido revestido branco, elíptico, biconvexo, tendo uma divisão parcial, impresso Lopid em um lado e PD 737 do outro em tinta azul.
Lopid® 900 mg: comprimido branco, oblongo, biconvexo e revestido, apresentando linha de quebra parcial em ambos os lados, sem gravação.

Posologia e modo de usar.

Lopid® deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, meia hora antes da refeição.
Os níveis lipídicos devem ser determinados mais que uma vez, a fim de verificar se estão realmente anormais. Antes de instituir o tratamento com Lopid®, devem ser feitas todas as tentativas para controlar os lípides séricos com dieta apropriada, exercício físico, diminuição do consumo de álcool e perda de peso em pacientes obesos, bem como controlar outros problemas médicos, tais como diabetes melito ou hipotireoidismo, que podem contribuir para os níveis lipídicos anormais. O paciente deve continuar com uma dieta baixa em colesterol durante o tratamento com Lopid®. Durante o tratamento, devem ser realizadas determinações periódicas dos lípides plasmáticos. Se a resposta lipídica do paciente mostrar-se inadequada após três meses, o tratamento deve ser interrompido ou deve-se instituir um tratamento coadjuvante.
Posologia
Cada comprimido revestido de Lopid® 600 mg ou 900 mg contém o equivalente a 600 mg ou 900 mg de genfibrozila, respectivamente.
A dose diária recomendada é de 900-1200 mg, não devendo ultrapassar a dose máxima de 1500 mg/dia (2,5 comprimidos de Lopid® 600 mg ou 1,5 comprimidos de Lopid® 900 mg). A dose de 900 mg deve ser administrada como dose única, meia hora antes do jantar. A dose de 1200 mg deve ser dividida em duas tomadas diárias, meia hora antes do desjejum e do jantar (vide item 3. Características Farmacológicas).
Uso em pacientes com disfunção renal, hepática, mulheres grávidas ou em período de amamentação: vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em pacientes idosos e crianças: vide item 5. Advertências e Precauções.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Lopid® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas.

Na fase duplo-cega controlada do estudo Helsinki Heart, 2046 pacientes receberam genfibrozila durante até 5 anos, apresentando as seguintes reações adversas estatisticamente mais frequentes ( > 10%):

As reações adversas relatadas por mais de 1% dos pacientes ( > 1% e < 10%), porém sem diferença significativa entre os dois grupos, foram:

Foram relatadas outras reações adversas que provavelmente podem ter relação causal com o tratamento com genfibrozila:
Reações Adversas Comuns ( > 1% e < 10%)
Sistema Nervoso: cefaleia
Pele e Tecido Subcutâneo: erupção cutânea (rash)
Reações Adversas Raras ( > 0,01 % e < 0,1%)
Hepatobiliar: icterícia colestática
Gastrintestinal: pancreatite
Sistema nervoso: tonturas, sonolência, parestesia, neurite periférica
Psiquiátrico: depressão, diminuição da libido
Olhos: visão turva
Reprodutor e mamário: Impotência
Músculo-esquelético e tecido conectivo: artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, extremidades dolorosas, rabdomiólise
Pele e Tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa, dermatite, prurido, angioedema, urticária
Respiratório, Torácico e Mediastinal: edema de laringe
Sangue e Sistema Linfático: anemia grave, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoplasia da medula óssea (vide "Advertências - Hematopoiético")
Foram relatadas reações adversas adicionais que incluíram fotossensibilidade, alopecia, colecistite e colelitíase (vide item 5. Advertências e Precauções).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

Foram relatados casos de superdose com Lopid®. Os sintomas relatados foram: cãibras abdominais, alterações de enzimas hepáticas, diarreia, aumento da CK, dor muscular e articular, náusea e vômito. Os pacientes recuperaram-se totalmente. Caso ocorra superdose, torna-se necessária a instituição de tratamento sintomático e de suporte.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.0216.0098
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (20/12/2010).

Princípios Ativos de Lopid

Laboratório que produce Lopid