IMJUDO

ASTRAZENECA

tremelimumabe

Anticorpo monoclonal.

Apresentações.

Solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 1,25 mL ou 15mL da solução.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Cada mL da solução para diluição para infusão contém 20 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 1,25 mL contém 25 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 15 mL contém 300 mg de tremelimumabe.
Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose diidratada, edetato dissódico diidratado, polissorbato 80, água para injeção.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
IMJUDO em combinação com durvalumabe está indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudo HIMALAYA - CHC
A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.
O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados. Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.
A randomização foi estratificada por invasão macrovascular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs. 1).
O estudo HIMALAYA randomizou 1171 pacientes em 1:1:1 para receber:
• D: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas
• STRIDE: administração única de tremelimumabe 300 mg e durvalumabe 1500 mg; seguida da administração de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas
• S: Sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia
O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido a todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de IMJUDO 300 mg após o quinto ciclo de durvalumabe. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam durvalumabe após progressão, a sobrevida global (SG) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com IMJUDO, a SG mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).
Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas pelos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.
O desfecho primário foi a SG. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.
As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade < 65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).
O estudo demonstrou uma melhora estatistica e clinicamente significativa na SG no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 1 e Figura 1.


Resultados relatados pelo paciente
Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18). No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.
Atraso no tempo até deterioração dos sintomas, função e estado global de saúde/QoL
O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 meses, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p < 0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).
Alteração desde o valor basal nos sintomas relatados pelos pacientes (modelo misto para medidas repetidas)
O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, -13,84 e valor p: < 0,0001).
Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.
CHC - Estudo 22
A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.
O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepatite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.
O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com durvalumabe, puderam retomar o tratamento com IMJUDO 300 mg.
Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.
O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram SG, ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se basearam nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.
Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade < 65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5,3%), outros (0%), escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de Child-Pugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).
Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 2.

Referências Bibliográficas
Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022; 1 (8).
D4190C00022, Interim Clinical Study Report, a Phase I/II, randomized, open-label, multi-center, multi-part,international study examining the safety, tolerability, and clinical activity of durvalumab and tremelimumab administered as monotherapy, or durvalumab in combination with tremelimumab or bevacizumab in patients with advanced HCC

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
A proteína CTLA-4 é expressa primariamente na superfície de linfócitos T. A interação da CTLA-4 com seus ligantes, CD80 e CD86, limita a ativação de células T efetoras, por meio de vários possíveis mecanismos, porém primariamente pela limitação de sinalização coestimulante por meio de CD28.
Tremelimumabe é um anticorpo IgG2 totalmente humano, seletivo, que bloqueia a interação de CTLA-4 com CD80 e CD86, aumentando assim a ativação e proliferação de células T, resultando em aumento da diversidade de células T e potencialização da atividade imune antitumoral.
A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe atua para potencializar a ativação e função de células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral.
O efeito de STRIDE nas quantidades de células T citotóxicas CD8+ proliferativas foi avaliado no Estudo 22 em pacientes com CHC irressecável, que utilizou um teste CD8+Ki67+. No Dia 15, foi observado um aumento acentuado de populações de células T CD8+ em proliferação no braço STRIDE em comparação ao braço de monoterapia com durvalumabe. Pacientes que receberam STRIDE também apresentaram uma Taxa de Resposta Objetiva (ORR) aumentada em comparação a outros braços de tratamento, e pacientes responsivos em todos os braços apresentaram células T CD8+ citotóxicas proliferativas medianas mais elevadas em comparação a pacientes não responsivos.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética (PK) de tremelimumabe foi avaliada para IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, além de IMJUDO em combinação com durvalumabe.
A farmacocinética de tremelimumabe foi estudada em pacientes com tumores sólidos em doses de 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas como monoterapia, ou como dose inicial única de 300 mg. A exposição PK aumentou de modo proporcional à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 12 semanas. Com base em análise de PK populacional que incluiu pacientes que receberam monoterapia com tremelimumabe ou em combinação com durvalumabe com ou sem quimioterapia na variação de dose de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) foi 5,97 L. O clearance (CL) de tremelimumabe foi reduzido com o tempo em combinação com durvalumabe e quimioterapia, resultando em uma média geométrica de clearance (CLSS) em estado de equilíbrio de 0,202 L/dia no Dia 365; a redução no CLss não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%) foi de aproximadamente 20,4 (34,7) dias. Não houve diferença clinicamente significativa entre a PK de tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe ou em combinação com durvalumabe e quimioterapia.
Populações especiais
Os critérios de idade (22-97 anos), peso corporal (34-149 kg), sexo, status positivo de anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, tipo de tumor, raça, comprometimento renal leve (clearance de creatinina [CRCl] de 60 a 89 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina [CRCl] 30 a 59 mL/min), comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST), comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou escala ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumabe.
O efeito da insuficiência renal grave (CRCl 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumabe é desconhecido.
Idosos
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE, 173 tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.
Imunogenicidade
Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade com tremelimumabe. A imunogenicidade de tremelimumabe se baseia em dados agrupados em 2075 pacientes tratados com IMJUDO 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois pacientes (12,1%) apresentaram teste positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não afetou a farmacocinética de tremelimumabe e não houve efeito aparente na eficácia e segurança.
No estudo HIMALAYA, dos 182 pacientes tratados com STRIDE e avaliáveis quanto à presença de ADAs contra tremelimumabe, 20 (11,0%) testaram positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 4,4% (8/182) dos pacientes do estudo. A presença de ADAs não causou um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.
Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente.
Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra tremelimumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade e mutagenicidade
O potencial carcinogênico e genotóxico de tremelimumabe não foi avaliado.
Toxicologia de reprodução
Não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumabe. Em estudos de reprodução, a administração de tremelimumabe em macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou efeitos de perdas de gestação, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.
Toxicologia e/ou farmacologia em animais
No estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus, a administração intravenosa semanal de tremelimumabe foi associada à incidência relacionada à dose de diarreia persistente e erupção cutânea, escaras e feridas abertas, que foram dose-limitantes. Estes sinais clínicos também foram associados à redução do apetite e peso corporal e edema de linfonodos periféricos. Os achados histopatológicos correlacionados aos sinais clínicos observados incluíram inflamação crônica reversível no ceco e cólon e infiltração de células mononucleares em uma ampla variedade de tecidos, incluindo a pele e tecidos linfoide, com incidência e severidade relacionadas à dose.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Não há contraindicações estabelecidas para utilização de IMJUDO.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Tabela 4 para recomendações de modificações de tratamento e tratamento de reações adversas imunomediadas.
Pneumonite imunomediada
Pneumonite imunomediada ou doença pulmonar intersticial, doenças que requerem o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreram em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deverá ser confirmada com imagem radiográfica, e outras doenças infecciosas e relacionados à doença devem ser excluídas e tratadas conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Hepatite imunomediada
Hepatite imunomediada, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante o tratamento com IMJUDO em combinação com durvalumabe. A hepatite imunomediada deverá ser tratada conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Colite imunomediada
Colite imunomediada ou diarreia, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Foram relatadas perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de colite/diarreia e perfuração intestinal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Endocrinopatias imunomediadas
Hipotireoidismo imunomediado/hipertireoidismo/tireoidite
Hipotireoidismo imunomediado, hipertireoidismo ou tireoidite ocorreram em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a testes de função tireoidiana anormais antes e periodicamente durante o tratamento e tratados conforme recomendação na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Insuficiência adrenal imunomediada
Insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de insuficiência adrenal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado
Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado, que pode se apresentar com cetoacidose diabética, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de diabetes mellitus tipo 1 e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado
Hipofisite ou hipopituitarismo imunomediado ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de hipofisite ou hipopituitarismo e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Nefrite imunomediada
Nefrite imunomediada, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto a testes de função renal anormais antes e periodicamente durante o tratamento com IMJUDO e tratados conforme recomendação na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Erupção cutânea imunomediada
Erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide), que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Miocardite imunomediada
Miocardite imunomediada, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de miocardite imunomediada e tratados conforme recomendado na secção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Outras reações adversas imunomediadas
Devido ao mecanismo de ação de IMJUDO e durvalumabe, outras possíveis reações adversas imunomediadas podem ocorrer em pacientes que receberem essa combinação. As seguintes reações adversas imunomediadas foram observadas: miastenia grave, miosite, polimiosite, trombocitopenia imune, pancreatite e encefalite (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.
Reações relacionadas à infusão
Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Foram relatadas reações graves relacionadas à infusão em pacientes que receberam IMJUDO
em combinação com durvalumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que tremelimumabe afete a capacidade de dirigir e operar máquinas. Contudo, se os pacientes apresentarem reações adversas que afetem sua capacidade de se concentrar e reagir, deverão ser aconselhados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.
Uso durante a gravidez e lactação
Gravidez
Não há dados sobre o uso de tremelimumabe em gestantes. Com base em seu mecanismo de ação, tremelimumabe possui o potencial de afetar a manutenção da gestação e poderá causar dano fetal quando administrado a uma gestante.
Em estudos de reprodução animal, a administração de tremelimumabe a macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou a quaisquer efeitos na manutenção da gestação ou desenvolvimento embriofetal (vide seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). A IgG2 humana é conhecida por atravessar abarreira placentária. Tremelimumabe não é recomendado durante a gestação e em mulheres férteis que não utilizam contracepção eficaz durante o tratamento e por no mínimo 3 meses após a última dose.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não há informações relacionadas à presença de tremelimumabe no leite humano, absorção e efeitos no lactente ou efeitos na produção de leite. A IgG2 humana é excretada no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas com tremelimumabe em lactentes, lactantes são aconselhadas a não amamentar durante o tratamento e por no mínimo 3 meses após a última dose.
Fertilidade
Não há dados sobre os possíveis efeitos de tremelimumabe na fertilidade em humanos.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Tremelimumabe é uma imunoglobulina, e as vias de eliminação primárias de tremelimumabe são catabolismo proteico via sistema reticuloendotelial ou disposição mediada pelo alvo; portanto, não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética medicamentosa (PK) com tremelimumabe, uma vez que não se espera interações medicamentosas metabólicas. A nteração farmacocinética medicamentosa de tremelimumabe em combinação com durvalumabe foi avaliada no estudo HIMALAYA e nenhum achado clinicamente significativo foi identificado.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
IMJUDO deve ser conservado sob refrigeração (2°C a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frasco-ampola dentro da embalagem original para proteger da luz.
IMJUDO tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após o preparo da solução diluída para infusão
IMJUDO não contém conservante. Administre a solução diluída para infusão imediatamente após a preparação. Se a solução diluída para infusão não for administrada imediatamente, e ela precisar ser armazenada, as condições e tempo de armazenamento em uso e antes do uso são de responsabilidade do usuário não devem ser superiores a 24 horas, tanto se armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C); quanto sob temperatura ambiente (até 30°C).
IMJUDO está disponível em duas apresentações:
1,25 mL de solução concentrada em um frasco-ampola de vidro tipo I com tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio destacável violeta, que contém 25 mg de tremelimumabe. Embalagem contendo 1 frasco de dose única.
15 mL de solução concentrada um frasco-ampola de vidro tipo I com tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio destacável azul, que contém 300 mg de tremelimumabe. Embalagem contendo 1 frasco de dose única.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
IMJUDO é administrado por infusão intravenosa durante 1 hora.
Posologia
A dose recomendada de IMJUDO é apresentada na Tabela 3.

Não se recomenda redução ou escalonamento de dose durante o tratamento com IMJUDO em combinação com durvalumabe. A suspensão ou descontinuação do tratamento poderá ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.
Reações adversas imunomediadas que exijam modificação do tratamento e tratamentos específicos são resumidas na Tabela 4. Para informações adicionais de monitoramento e avaliação, consulte a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, uma avaliação adequada deve ser realizada para confirmar a etiologia ou excluir etiologias alternativas.
Em caso de reações adversas não imunomediadas, suspender IMJUDO e/ou durvalumabe para reações adversas Graus 2 e Grau 3 até Grau menor ou igual a 1 ou retorno ao basal. IMJUDO e durvalumabe deverão ser descontinuados em caso de reações adversas Grau 4 (com exceção de anormalidades laboratoriais Grau 4, quando a decisão de descontinuação deve ser baseada nos sinais e sintomas clínicos acompanhados de avaliação clínica).

Populações especiais de pacientes
Pela análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Pacientes pediátricos e adolescentes
A segurança e eficácia de IMJUDO não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Idosos (≥ 65 anos)
Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) (vide seções PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS e PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Insuficiência Renal
Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO em pacientes com insuficiência renal. IMJUDO não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Insuficiência Hepática
Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. IMJUDO não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Instruções para uso, manuseio e descarte
Preparação da solução
IMJUDO é fornecido em um frasco-ampola de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.
• Inspecione o medicamento visualmente para a presença de materiais particulados e descoloração. IMJUDO é uma solução límpida a discretamente opalescente, incolor a levemente amarelada. Descarte o frasco se a solução estiver turva, descolorida ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.
• Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de IMJUDO e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) contendo Cloreto de Sódio para injeção a 0,9% ou Dextrose para injeção a 5%. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 0,1 mg/mL e 10 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
• Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
• Não perfure novamente o frasco após a retirada do medicamento.
• Descarte qualquer porção não utilizada deixada no frasco.
Administração
• Administre a solução para infusão por via intravenosa durante 1 hora através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.
• Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.
Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.
Incompatibilidades
Nenhuma incompatibilidade foi observada entre IMJUDO e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinila ou poliolefina.
Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados na seção
Instruções para uso, manuseio e descarte.
Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

9. REAÇÕES ADVERSAS
A segurança da administração única de tremelimumabe e durvalumabe (STRIDE) é baseada em dados de 462 pacientes do estudo HIMALAYA e Estudo 22 (agrupamento CHC irressceável, CHC).
Lista tabulada de reações adversas
A Tabela 5 lista a incidência das reações adversas em pacientes tratados com STRIDE no grupo CHC. As reações adversas ao medicamento (RAM) são listadas de acordo com a classe de sistemas e órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas e órgãos, as reações adversas são apresentadas em frequência decrescente. Dentro de cada agrupamento de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada RAM é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000); não determinada (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

A segurança da administração única de tremelimumabe e durvalumabe (STRIDE) é baseada em dados de 462 pacientes do grupo CHC (CHC irressecável) e foi condizente com o perfil de segurança conhecido de IMJUDO + durvalumabe.
Descrição de reações adversas selecionadas
Os dados abaixo trazem informações sobre reações adversas significativas para IMJUDO (75 mg a cada 4 semanas) em combinação com durvalumabe no grupo STRIDE para CHC (n=462).
As diretrizes de tratamento para estas reações adversas são descritas nas seções 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.
Pneumonite imunomediada
Houve pneumonite imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%), 1 paciente com Grau 5 fatal (0,2%). O tempo mediano para início foi de 29 dias (variação: 5-774 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 5 dos 6 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Um paciente também recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. Houve resolução em 3 pacientes.
Hepatite imunomediada
Houve hepatite imunomediada em 34 (7,4%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 20 pacientes com Grau 3 (4,3%), 1 paciente com Grau 4 (0,2%) e 3 pacientes com Grau 5 fatal (0,6%). O tempo mediano para início foi de 29 dias (variação: 13-313 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 32 dos 34 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Nove pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 10 pacientes. Houve resolução em 13 pacientes.
Colite imunomediada
Houve colite imunomediada ou diarreia em 31 (6,7%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 17 pacientes com Grau 3 (3,7%). O tempo mediano para início foi de 23 dias (variação: 2-479 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 28 dos 31 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Quatro pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 5 pacientes. Houve resolução em 29 pacientes.
Não foi observada perfuração intestinal em pacientes que receberam STRIDE.
Endocrinopatias imunomediadas - Hipotireoidismo imunomediado
Houve hipotireoidismo imunomediado em 46 (10,0%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo mediano para início foi de 85 dias (variação:26-763 dias). Um paciente recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador do canal de cálcio ou betabloqueador). Houve resolução em 6 pacientes. Hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 4 pacientes.
Endocrinopatias imunomediadas - Hipertireoidismo imunomediado
Houve hipertireoidismo imunomediado em 21 (4,5%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%). O tempo mediano para início foi de 30 dias (variação: 13-60 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Vinte pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador do canal de cálcio ou betabloqueador). Um paciente descontinuou o tratamento devido a hipertireoidismo. Houve resolução em 17 pacientes.
Tireoidite imunomediada
Houve tireoidite imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo mediano para início foi de 56 dias (variação: 7-84 dias). Dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e um deles recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador de canal de cálcio ou betabloqueador. Houve resolução em 2 pacientes.
Insuficiência adrenal imunomediada
Houve insuficiência adrenal imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%). O tempo mediano para início foi de 64 dias (variação: 43-504 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 1 dos 6 pacientes recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Houve resolução em 2 pacientes.
Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado
Não foi observado diabetes mellitus tipo 1 imunomediado em pacientes que receberam STRIDE.
Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado
Houve hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 5 (1,1%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo mediano até o início para os eventos foi de 149 dias (variação: 27-242 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 1 dos 4 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Três pacientes também necessitaram de terapia endócrina. Houve resolução em 2 pacientes.
Nefrite imunomediada
Houve nefrite imunomediada em 4 (0,9%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 2 pacientes com Grau 3 (0,4%). O tempo mediano para início foi de 53 dias (variação: 26-242 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 3 dos 4 receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. Houve resolução em 3 pacientes.
Erupção cutânea imunomediada
Houve erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) em 26 (5,6%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 9 pacientes com Grau 3 (1,9%) e 1 paciente com Grau 4 (0,2%). O tempo mediano para início foi de 25 dias (variação: 2-933 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 14 dos 26 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Um paciente recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. Houve resolução em 19 pacientes.
Reações relacionadas à infusão
Houve reações relacionadas à infusão em 7 (1,5%) pacientes que receberam STRIDE.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.1618.0298
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 22/05/2023