IMFINZI

ASTRAZENECA

durvalumabe

Anticorpo monoclonal. Antineoplásico.

Apresentações.

Solução injetável para infusão intravenosa de 500 mg/10 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 10 mL da solução.
Solução injetável para infusão intravenosa de 120 mg/2,4 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,4 mL da solução.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

Composição.

Cada mL contém 50 mg de IMFINZI. Cada frasco-ampola de 2,4 mL contém 120 mg de durvalumabe. Cada frasco-ampola de 10 mL contém 500 mg de durvalumabe. Excipientes: L-histidina, cloridrato mono-hidratado de L-histidina, a,a-trealose desidratada, polissorbato 80, água para injeção.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Carcinoma Urotelial
IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que:
- tiveram progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platina;
- tiveram progressão da doença em até 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.
Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)
IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) estágio III irressecável, cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica
Carcinoma Urotelial
A autorização de registro para o tratamento de segunda linha para carcinoma urotelial com IMFINZI foi baseada na taxa de resposta objetiva e durabilidade da resposta do Estudo 1108, um estudo de Fase I/II ainda em andamento. A melhora na sobrevida ou nos sintomas relacionados à doença ainda não foram estabelecidas.
A eficácia de IMFINZI foi avaliada na coorte de carcinoma urotelial do Estudo 1108 (NCT01693562), um estudo clínico multicêntrico, multi-coorte, aberto. No Estudo 1108, 182 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático foram inscritos no estudo. Os pacientes tiveram progressão durante ou depois de uma terapia à base de platina, incluindo aqueles pacientes que progrediram dentro dos 12 meses em que receberem terapia na condição neoadjuvante ou adjuvante. Esses pacientes iniciaram a terapia com IMFINZI pelo menos 13 semanas antes da data de corte (DCO). O estudo excluiu pacientes com história de imunodeficiência; condições clínicas que necessitavam de imunossupressão sistêmica (não exceder 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); história de reações adversas imunomediadas graves; metástases no Sistema Nervoso Central não tratadas; HIV; tuberculose ativa, ou infecção pelo vírus da hepatite B ou C. Todos os pacientes receberam IMFINZI 10 mg/kg através de infusão intravenosa a cada duas semanas por até 12 meses ou até o aparecimento de toxicidade inaceitável ou confirmação de progressão da doença. As avaliações do tumor foram realizadas nas Semanas 6, 12 e 16, e então a cada 8 semanas no primeiro ano e a cada 12 semanas a partir de então. Os principais desfechos de eficácia considerados foram a Taxa de Resposta Objetiva (ORR) de acordo com o RECIST v1.1, avaliado pela Revisão Central Cega Independente (BICR) e a Duração da Resposta (DoR).
A mediana da idade foi 67 anos (limites: 34 a 88), 72% eram homens, 64% eram brancos. Sessenta e seis por cento (66%) apresentavam metástase visceral (ossos, fígado ou pulmão), incluindo 34% com metástase hepática. Metástase apenas em linfonodos estava presente em 13% dos pacientes. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes apresentaram status de desempenho ECOG de 1 e 41% dos pacientes apresentaram depuração basal da creatinina < 60 mL/min. O escore de risco de Bellmunt (que inclui o status de desempenho ECOG, hemoglobina basal e metástases hepáticas) foi de 0 em 23%, 1 em 38%, 2 em 29% e 3 em 9% dos pacientes. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentaram progressão da doença após a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante contendo platina, como única linha de terapia prévia. Setenta por cento (70%) dos pacientes receberam cisplatina anterior, 30% apresentaram carboplatina prévia e 35% receberam 2 ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica.
As amostras do tumor foram avaliadas para a expressão de PD-L1 nas células tumorais (TC) e células imunes (IC) utilizando o teste PD-L1 da Ventana (clone SP263). Todos os testes foram realizados prospectivamente em um laboratório central. Dos 182 pacientes, 52% foram classificados como PD-L1 alto (se ICs envolvem > 1% da área do tumor, TC ≥ 25% ou IC ≥ 25%; se ICs envolvem ≤ 1% da área do tumor, TC ≥ 25% ou IC = 100%), 40% como PD-L1 baixo/negativo (não atenderam os critérios para PD-L1 alto) e as amostras de 8% foram inadequadas para avaliação.
A Tabela 1 resume os resultados na coorte de carcinoma urotelial do Estudo 1108. A mediana da duração do acompanhamento para esta coorte foi de 5,6 meses. Dos 37 pacientes que receberam apenas terapia neoadjuvante ou adjuvante antes da entrada no estudo, nove pacientes (24%) responderam.
Do total de 31 pacientes respondedores, 45% tinham respostas em andamento de 6 meses ou mais e 16% tinham resposta em andamento de 12 meses ou mais.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)
A autorização de registro foi baseada no objetivo co-primário de eficácia de Sobrevida Livre de Progressão (PFS) em pacientes tratados com IMFINZI dentro de 7 semanas de quimioradioterapia no Estudo PACIFIC, um estudo de Fase III ainda em andamento. O acompanhamento continua para a Sobrevida Global (OS), que não foi analisada no momento da análise interina do estudo para a PFS.
A eficácia de IMFINZI foi avaliada no estudo PACIFIC (NCT02125461), um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em pacientes com CPNPC estágio III irressecável. Neste estudo que suportou o registro desta indicação, IMFINZI foi administrado em pacientes que apresentaram um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 após terem sido tratados por no mínimo 2 ciclos de quimioterapia à base de platina concomitante à radioterapia, que deveriam ter sido concluídos dentro de 42 dias antes da administração da primeira dose de IMFINZI. O ciclo final de quimioterapia deveria ter terminado antes ou concomitantemente à dose final de radioterapia. A consolidação da quimioterapia após radioterapia não foi permitida, mas a administração de quimioterapia antes da radioterapia foi aceitável.
O estudo excluiu os pacientes que tiveram progressão após a terapia de quimiorradiação concomitante, pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada dentro de 2 anos após o início do estudo ou pacientes com condições médicas que requereram imunossupressão sistêmica. A randomização foi estratificada por gênero, idade ( < 65 anos versus ≥ 65 anos) e tabagismo (fumante versus não fumante). Os pacientes foram randomizados na proporção 2: 1 para receber IMFINZI 10 mg/kg ou placebo por infusão intravenosa a cada 2 semanas por até 12 meses ou até toxicidade inaceitável ou progressão confirmada da doença por RECIST 1.1. As avaliações dos status tumorais foram realizadas a cada 8 semanas. Os desfechos primários do estudo foram a PFS conforme avaliado por BICR de acordo com critério RECIST 1.1 e OS. O desfecho de eficácia secundário incluiu a ORR avaliada por BICR.
Um total de 713 pacientes foram randomizados: 476 pacientes para o braço de IMFINZI e 237 para o braço do placebo. As características da população do estudo foram: idade mediana de 64 anos (faixa de 23 a 90); 70% homens; 69% brancos e 27% asiáticos; 16% atualmente fumantes, 75% ex-fumantes e 9% nunca fumantes; 51% com status de desempenho WHO de 1; 53% com Estágio IIIA e 45% foram Estágio IIIB; 46% com histologia escamosa e 54% com histologia não escamosa. Todos os pacientes receberam radioterapia definitiva conforme o protocolo, dos quais 92% receberam uma dose de radiação total de 54 Gy a 66 Gy; 99% dos pacientes receberam quimioterapia concomitante à base de platina (55% quimioterapia baseada em cisplatina, 42% em carboplatina e 2% alternada entre cisplatina e carboplatina).
A análise interina pré-especificada de PFS com base em 371 eventos (81% do total de eventos planejados) demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS em pacientes randomizados para IMFINZI em comparação com placebo. Os resultados são apresentados na Tabela 2 e na Figura 1. Os dados de OS não estavam maduros no momento da análise interina do PFS.


Referências Bibliográficas
Powles T, O'Donnell PH, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, Hoimes CJ, et al. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a Phase I/II open-label study. JAMA Oncol 2017 Aug 17. Doi:10.1001/jamaoncol.2017.2411.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
A expressão da proteína do ligante-1 da morte celular programada (PD-L1) é uma resposta que ajuda os tumores a evitar sua detecção e eliminação pelo sistema imunológico. PD-L1 pode ser induzido por sinais inflamatórios (p.ex., IFN-gama) e pode ser expresso nas células tumorais e células imunes no microambiente tumoral. PD-L1 bloqueia a função citotóxica e a ativação da célula T através da interação com PD-1 e CD80 (B7.1). Ao se ligar aos seus receptores, PD-L1 reduz a atividade e a proliferação da célula T citotóxica, e a produção de citocinas inflamatórias.
IMFINZI é um anticorpo monoclonal 100% humano de alta afinidade (imunoglobulina G1 kappa [IgG1k]) que bloqueia seletivamente a interação de PD-L1 com PD-1 e CD80 (B7.1) ao mesmo tempo em que deixa intacta a interação de PD-1/PD-L2. IMFINZI não induz citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (do inglês, ADCC). O bloqueio seletivo das interações PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 aumenta a resposta imune antitumoral. Esta resposta antitumoral pode resultar na eliminação das células tumorais.
Em estudos pré-clínicos, o bloqueio de PD-L1 levou ao aumento da ativação da célula T e à diminuição do tamanho do tumor.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de IMFINZI foi estudada em 1902 pacientes com doses variando de 0,1 mg/kg (0,01 vezes a dose recomendada aprovada) a 20 mg/kg (2 vezes a dose recomendada aprovada), administradas uma vez, a cada duas, três ou quatro semanas.
A exposição PK aumentou mais do que proporcionalmente à dose em doses menores que 3 mg/kg (0,3 vezes a dose recomendada aprovada) e proporcionalmente à dose em doses maiores ou iguais a 3 mg/kg a cada duas semanas. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 16 semanas.
Distribuição
A média geométrica (% de coeficiente de variação [CV%]) do volume estacionário da distribuição foi de 5,6 (18%) L.
Eliminação
A depuração de durvalumabe diminui ao longo do tempo, com uma redução máxima média (CV%) dos valores basais de aproximadamente 23% (57%), resultando em uma média geométrica (CV%) no estado estacionário (CLss) de 8,2 mL / h (39%) no dia 365; a diminuição no CLss não é considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%), baseada no CL basal foi de aproximadamente 18 (24%) dias.
Populações Especiais
Nenhum efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética de durvalumabe foi encontrado a depender da idade (19-96 anos), peso corporal (34-149 kg), gênero, níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, PD-L1 solúvel, tipo de tumor, raça, disfunção renal leve (depuração de creatinina (CLcr) 60 a 89 mL/min), disfunção renal moderada (depuração de creatinina (CLcr) 30 a 59 mL/min), disfunção hepática leve (bilirrubina menor ou igual ao limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) maior ou igual ao LSN ou bilirrubina maior que 1,0 a 1,5 vezes o LSN e qualquer AST), ou status ECOG/WHO.
O efeito da disfunção renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) ou disfunção hepática moderada (bilirrubina maior que 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) ou disfunção hepática grave (bilirrubina maior que 3,0 vezes o LSN e qualquer AST) sobre a farmacocinética de durvalumabe é desconhecida.
Idosos
Em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não é necessário qualquer ajuste de dose.
Nenhuma diferença global clinicamente significante na segurança ou eficácia foi observada entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.
Dados pré-clínicos de segurança
Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade
O potencial carcinogênico e genotóxico de durvalumabe não foi avaliado.
Estudos de fertilidade animal não foram realizados com IMFINZI. Em estudos de toxicologia de dose repetida com IMFINZI em macacos cynomolgus sexualmente maduros de até 3 meses de duração, não houve efeitos notáveis sobre os órgãos reprodutores masculinos e femininos.
Toxicologia Reprodutiva
Conforme descrito na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez ao manter a tolerância imunológica materna ao feto, e em modelos de gravidez em camundongo alogênico a interrupção da sinalização PD-L1 mostrou resultar em um aumento na perda fetal (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez).
Toxicologia e/ou farmacologia animal
Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a gravidade de algumas infecções e reforçou respostas inflamatórias. Os camundongos deficientes em PD-1 infectados com M. tuberculosis exibiram uma diminuição acentuada da sobrevida em comparação com controles de tipo selvagem, o que se correlaciona com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nesses animais. Os camundongos deficientes em PD-L1 e PD-1 também mostraram diminuição da sobrevida após a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Não há contraindicações para IMFINZI.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Tabela 3 para recomendações de modificações do tratamento no caso de reações adversas imunomediadas.
Pneumonite Imunomediada
IMFINZI pode causar pneumonite imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides. Foram relatados casos fatais.
Os pacientes devem ser acompanhados para sinais e sintomas de pneumonite. Os pacientes com suspeita de pneumonite devem ser avaliados com imagem radiográfica. Administrar corticosteroides, prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para pneumonite moderada (Grau 2) ou prednisona 1 a 4 mg por kg por dia ou equivalente para pneumonite mais grave (Graus 3 a 4), seguida de redução gradual da dosagem. Interromper ou descontinuar permanentemente IMFINZI com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), a pneumonite ocorreu em 5% dos pacientes, incluindo casos de pneumonite imunomediada de Grau 3 (0,8%), Grau 4 ( < 0,1%) e Grau 5 (0,3%). O tempo mediano de início foi de 1,8 meses (intervalo: 1 dia a 13,9 meses) e o tempo mediano para resolução foi de 4,9 meses (intervalo: 0 dias a 13,7 meses).
A pneumonite levou à descontinuação de IMFINZI em 1,5% dos 1889 pacientes. A pneumonite foi resolvida em 54% dos pacientes. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 3,5% dos 1889 pacientes, sendo que 2,5% necessitaram de doses elevadas de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) e 0,1% necessitaram de infliximabe.
A incidência de pneumonite (incluindo pneumonite por radiação) foi maior em pacientes no estudo PACIFIC que completaram o tratamento com quimiorradiação definitiva dentro de 42 dias antes do início da administração de IMFINZI (34%) em comparação com pacientes em outros estudos clínicos (2,3%) nos quais a radioterapia geralmente não foi administrada imediatamente antes do início da administração de IMFINZI.
No estudo PACIFIC, a incidência de pneumonite de Grau 3 foi de 3,4% e de pneumonite de Grau 5 foi de 1,1% no braço IMFINZI. O tempo mediano de início da pneumonite foi de 1,8 meses e a duração mediana foi de 2,1 meses (intervalo: 3 dias a 18,7 meses). A pneumonite levou à interrupção de IMFINZI em 6% dos pacientes. Pneumonite foi resolvida em 47% dos pacientes que desenvolveram pneumonite. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 21% dos pacientes, com 12% exigindo doses elevadas de corticosteroides e 0,1% que necessitaram infliximabe.
Hepatite Imunomediada
IMFINZI pode causar hepatite imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides. Foram relatados casos fatais.
Os pacientes devem ser acompanhados para sinais e sintomas de hepatite, durante e depois da descontinuação de IMFINZI, incluindo monitoramento de testes clínicos. Administrar corticosteroides, prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente, seguida de redução gradual da dosagem para aumentos de alanina aminotransferase (ALT), AST e/ou bilirrubina total de Grau 2 ou maior. Interromper ou descontinuar permanentemente IMFINZI com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), a hepatite ocorreu em 12% dos pacientes, incluindo casos de hepatite imunomediada de Grau 3 (4,4%), Grau 4 (0,4%) e Grau 5 (0,2%). O tempo mediano de início foi de 1,2 meses (intervalo: 1 dia a 13,6 meses). A hepatite levou à descontinuação de IMFINZI em 0,7% dos 1889 pacientes. A hepatite foi resolvida em 49% dos pacientes. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 2,7% dos pacientes, sendo que 1,7% necessitaram de doses elevadas de corticosteroides e 0,1% necessitaram de micofenolato.
Colite Imunomediada
IMFINZI pode causar colite imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides.
Os pacientes devem ser acompanhados para sinais e sintomas de diarreia e colite. Administrar corticosteroides, prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para colite moderada (Grau 2) ou mais grave (Grau 3-4), seguida de redução gradual da dosagem. Interromper ou descontinuar permanentemente IMFINZI com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), diarreia ou colite ocorreu em 18% dos pacientes, incluindo casos de colite imunomediada de Grau 3 (1%) e Grau 4 (0,1%). O tempo mediano de início foi de 1,4 meses (intervalo: 1 dia a 14 meses). A diarreia ou colite levaram à descontinuação de IMFINZI em 0,4% dos 1889 pacientes. A diarreia ou colite foi resolvida em 78% dos pacientes. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 1,9% dos pacientes, sendo que 1% dos pacientes necessitaram de doses elevadas de corticosteroides e 0,1% necessitaram de outros imunossupressores (por exemplo: infliximabe ou micofenolato).
Endocrinopatias Imunomediadas
IMFINZI pode causar endocrinopatias imunomediadas, incluindo distúrbios da tireoide, insuficiência adrenal, diabetes mellitus tipo 1 e hipofisite/ hipopituitarismo.
Distúrbios da tireoide
Os pacientes devem ter a função tireoideana acompanhada antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI. Iniciar a terapia de reposição hormonal ou gestão médica do hipertireoidismo conforme indicado clinicamente. IMFINZI deve ser mantido em casos de hipotireoidismo e interrompido em casos de hipertireoidismo com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), hipotireoidismo ocorreu em 11% dos pacientes e hipertireoidismo ocorreu em 7% dos pacientes. A tireoidite ocorreu em 0,9% dos pacientes, incluindo tireoidite de Grau 3 ( < 0,1%). O hipotireoidismo foi precedido por tireoidite ou hipertireoidismo em 25% dos pacientes.
Insuficiência Adrenal
Os pacientes devem ser acompanhados para sinais e sintomas de insuficiência adrenal. Administrar prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para insuficiência adrenal de Grau 2 ou mais grave, seguida de redução gradual da dosagem e reposição hormonal conforme indicado clinicamente. Interromper IMFINZI com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes que receberam IMFINZI, insuficiência adrenal ocorreu em 0,7%, incluindo insuficiência adrenal de Grau 3 ( < 0,1%). Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 0,4% dos pacientes, sendo que 0,1% dos pacientes necessitaram de doses elevadas de corticosteroides.
Diabetes Mellitus Tipo 1
Os pacientes devem ser acompanhados para hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Iniciar o tratamento com insulina conforme indicado clinicamente. IMFINZI deve ser interrompido com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes que receberam IMFINZI, diabetes do tipo 1 ocorreu em < 0,1% dos pacientes. O tempo mediano de início foi de 1,4 meses.
Hipofisite
Administrar prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para hipofisite de Grau 2 ou mais grave, seguida de redução gradual da dosagem e reposição hormonal conforme indicado clinicamente. IMFINZI deve ser interrompido com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Hipopituitarismo que levou à insuficiência adrenal e diabetes insípida ocorreu em < 0,1% dos 1889 pacientes que receberam IMFINZI em estudos clínicos.
Nefrite Imunomediada
IMFINZI pode causar nefrite imunomediada, definida pela evidência de disfunção renal, necessitando o uso de corticosteroides. Foram relatados casos fatais.
Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos testes de função renal anteriormente ao início do tratamento e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI. Iniciar prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para nefrite moderada (Grau 2) ou grave (Graus 3-4), seguida de redução gradual da dosagem. IMFINZI deve ser interrompido ou descontinuado permanentemente com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), nefrite (relatada como qualquer um dos seguintes eventos: aumento na creatinina ou ureia, lesão renal aguda, insuficiência renal, diminuição da taxa de filtração glomerular, nefrite tubulointersticial, diminuição da depuração da creatinina, glomerulonefrite e nefrite) ocorreu em 6,3% dos pacientes, incluindo casos de nefrite imunomediada de Grau 3 (1,1%), Grau 4 (0,2%) e Grau 5 (0,1%). O tempo mediano de início foi de 2 meses (intervalo: 1 dia a 14,2 meses). IMFINZI foi descontinuado em 0,3% dos 1889 pacientes. A nefrite foi resolvida em 50% dos pacientes. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 0,6% dos pacientes, sendo que 0,4% necessitaram de doses elevadas de corticosteroides.
Reações Dermatológicas Imunomediadas
IMFINZI pode causar erupção cutânea imunomediada; dermatite bolhosa, síndrome de Stevens Johnson (SJS) /necrólise epidérmica tóxica (TEN) ocorreram em outros produtos da classe de IMFINZI (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Outras Reações Adversas Imunomediadas).
Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos sinais e sintomas da erupção cutânea. Iniciar prednisona 1 a 2 mg por kg por dia ou equivalente para erupção cutânea moderada (Grau 2) ou dermatite permanente por mais de uma semana ou erupção cutânea ou dermatite severa (Graus 3-4), seguida de redução gradual da dosagem. IMFINZI deve ser interrompido ou descontinuado permanentemente com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), 26% dos pacientes desenvolveram erupção cutânea ou dermatite e 0,4% desenvolveram vitiligo. A erupção cutânea ou a dermatite levou à descontinuação de IMFINZI em 0,1% dos 1889 pacientes. A erupção cutânea foi resolvida em 62% dos pacientes. Foram necessários corticosteroides sistêmicos em 2,0% dos pacientes, sendo que 1% dos pacientes necessitou de doses elevadas de corticosteroides.
Outras Reações Adversas Imunomediadas
O IMFINZI pode causar reações adversas imunomediadas graves e fatais. Essas reações imunomediadas podem envolver qualquer sistema de órgãos. Enquanto as reações imunomediadas geralmente se manifestam durante o tratamento com IMFINZI, reações adversas imunomediadas também podem se manifestar após a descontinuação de IMFINZI.
No caso de suspeita de reações adversas imunomediadas de Grau 2, excluir outras causas e iniciar os corticosteroides conforme indicado clinicamente. Para reações adversas graves (Graus 3 ou 4), administre corticosteroides, prednisona 1 a 4 mg por kg por dia ou equivalente, seguida de redução gradual da dosagem. IMFINZI deve ser interrompido ou descontinuado permanentemente, com base na gravidade da reação (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Se uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, avalie para a síndrome de VogtKoyanagi-Harada, a qual foi observada com outros produtos desta classe e pode exigir tratamento com esteroides sistêmicos para reduzir o risco de perda de visão permanente.
As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram em uma incidência de menos de 1% (cada) dos 1889 pacientes que receberam IMFINZI: meningite asséptica, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica imune, miocardite, miosite e toxicidade inflamatória ocular, incluindo uveíte e queratite (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas foram relatadas com outros produtos desta classe: dermatite bolhosa, síndrome de Stevens Johnson (SJS) / necrólise epidérmica tóxica (TEN), pancreatite, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, rabdomiólise, miastenia gravis, linfadenite histiocítica necrotizante, desmielinização, vasculite, anemia hemolítica, irite, encefalite, paresia do nervo facial e abducente, polimialgia reumática, neuropatia autoimune, síndrome de Guillain-Barré e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Infecção
IMFINZI pode causar infecções graves, incluindo casos fatais.
Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos sinais e sintomas de infecção. No caso de infecções de Grau 3 ou superiores, o uso de IMFINZI deve ser interrompido e retomado quando clinicamente estável (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), infecções ocorreram em 43% dos pacientes, incluindo reações de Grau 3 (8%), Grau 4 (1,9%) e Grau 5 (1,0%). Na coorte de carcinoma urotelial no Estudo 1108, a infecção mais comum de Grau 3 ou superior foi infecção do trato urinário, que ocorreu em 4% dos pacientes. No estudo PACIFIC, a infecção mais comum de Grau 3 ou superior foi a pneumonia, que ocorreu em 5% dos pacientes. A incidência global de infecções em pacientes tratados com IMFINZI no estudo PACIFIC (56%) foi maior em comparação com pacientes em outros estudos (38%) em que a radioterapia geralmente não era administrada imediatamente antes do início da administração de IMFINZI.
Reações Relacionadas à Infusão
IMFINZI pode causar reações relacionadas à infusão graves ou potencialmente fatais.
Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão. IMFINZI deve ser interrompido, ter sua dosagem reduzida ou descontinuado permanentemente com base na gravidade (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). No caso de reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2, considere usar pré-medicação nas doses subsequentes.
Nos estudos clínicos em que foram recrutados 1889 pacientes com vários tipos de câncer que receberam IMFINZI (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), reações relacionadas à infusão ocorreram em 2,2% dos pacientes, incluindo reações de Grau 3 (0,3%).
Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas:
Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é pouco provável que IMFINZI afete a capacidade para dirigir e usar máquinas. No entanto, se os pacientes apresentarem reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, eles devem ser aconselhados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.
Gravidez
Não há dados sobre o uso de IMFINZI em mulheres grávidas. Com base no seu mecanismo de ação, IMFINZI tem o potencial de afetar a manutenção da gravidez e pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.
Nos estudos de reprodução em animais, a administração de IMFINZI em macacas cynomolgus prenhes a partir da confirmação da gestação até o parto resultou em aumento do parto prematuro, perda fetal e morte neonatal prematura (vide Dados em animais). A imunoglobulina humana G1 (IgG1) é conhecida por atravessar a barreira placentária; portanto, durvalumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. As mulheres grávidas devem ser informadas sobre o risco potencial para um feto.
Dados em animais
Conforme relatado na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez, mantendo a tolerância imune materna ao feto. Nos modelos de gravidez alogênica em ratos, a interrupção da sinalização de PD-L1 mostrou resultar no aumento de perda fetal. Os efeitos de IMFINZI no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em estudos de reprodução em macacos cynomolgus. IMFINZI foi administrado a partir da confirmação da gravidez até o parto em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de durvalumabe (com base na AUC).
A administração de IMFINZI resultou em partos prematuros, perdas fetais (abortos e natimortos) e aumento das mortes neonatais. Durvalumabe foi detectado no soro infantil no Dia 1 pós-parto, indicando a presença de transferência placentária de durvalumabe. Com base no seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao durvalumabe pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar a resposta imune normal. Distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos deficientes em PD-1.
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Lactação
Resumo do risco
Não existem informações referentes à presença de durvalumabe no leite humano, a absorção e os efeitos sobre o lactente, ou os efeitos na produção do leite. A IgG humana é excretada no leite humano. Durvalumabe esteve presente no leite de macacas cynomolgus em lactação e foi associado à morte neonatal prematura (vide Dados) Em função do potencial risco para os lactentes, aconselha-se que a mulher lactante não amamente durante o tratamento com IMFINZI e por pelo menos 3 meses após a última dose.
Dados
Em macacos cynomolgus em lactação, durvalumabe esteve presente no leite materno em cerca de 0,15% das concentrações séricas maternas após a administração de IMFINZI a partir da confirmação da gravidez até o parto, em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de IMFINZI (com base na AUC). A administração de IMFINZI resultou em morte neonatal prematura.
Fertilidade
Mulheres
Com base no seu mecanismo de ação e em dados de estudos em animais, IMFINZI pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida (vide seção Gravidez). As mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com IMFINZI e durante pelo menos 3 meses após a última dose de IMFINZI.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O durvalumabe é uma imunoglobulina, portanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, sendo desconhecida a interação medicamentosa do durvalumabe. Não se prevê a interação farmacocinética fármaco-fármaco de durvalumabe com outros agentes terapêuticos, dado que o durvalumabe não é eliminado primariamente através de vias hepática e/ou renal, sendo que as vias de eliminação primária são catabolismo de proteínas através do sistema reticuloendotelial ou disposição mediada por alvo. Não se espera que o durvalumabe induza ou iniba as principais vias do citocromo P450 que metabolizam o fármaco.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
IMFINZI deve ser conservado sob refrigeração (2°C a 8°C). Não congelar. Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.
IMFINZI tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
IMFINZI apresenta-se como um frasco de dose única que não contém conservante e não deve ser armazenado depois que o lacre do frasco for perfurado ou depois que o frasco for aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo da solução para infusão
IMFINZI não contém conservante. Administre a solução para infusão imediatamente após a preparação. Se a solução para infusão não for administrada imediatamente, e ela precisar ser armazenada, o tempo total desde a punção do frasco até o início da administração não deve exceder 24 horas em 2°C a 8°C ou 4 horas em temperatura ambiente (15 a 30°).
IMFINZI é uma solução estéril, livre de conservantes, clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela, isenta de partícula solúveis.
IMFINZI 10 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio branco destacável que contém 500 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.
IMFINZI 2,4 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e lacre de alumínio cinza destacável que contém 120 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
Administração por via intravenosa.
Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, consulte a seção sobre INSTRUÇÕES PARA USO, MANUSEIO E DESCARTE.
Posologia
Carcinoma Urotelial
A dose recomendada de IMFINZI é 10 mg/kg administrada como infusão intravenosa durante 60 minutos a cada duas semanas enquanto for observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.
Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)
A dose recomendada de IMFINZI é 10 mg/kg administrada como infusão intravenosa durante 60 minutos a cada duas semanas por um ano ou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Para maiores detalhes sobre a administração de IMFINZI no estudo clínico que dá suporte ao registro, vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA.
O escalonamento ou redução da dose não é recomendado. A suspensão ou descontinuação da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individual.
As orientações de suspensão ou descontinuação da dose de IMFINZI no caso de reações adversas imunomediadas.estão descritas na Tabela 3.
Consulte a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para mais informações de acompanhamento e avaliação.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve ser feita uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir etiologias alternativas. Para outras reações adversas imunomediadas não incluídas na Tabela 3, IMFINZI deve ser descontinuado para as reações adversas de Grau 4. A suspensão de IMFINZI deve ser considerada para as reações adversas imunomediadas de Grau 3, a menos que o julgamento clínico indique a descontinuação. Corticoides sistêmicos devem ser considerados.
Populações especiais de pacientes
Considerando a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Pediatria e adolescentes
A segurança e a eficácia de IMFINZI não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Idosos (≥65 anos)
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥65 anos de idade) (ver seções PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS e PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Disfunção renal
Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI em pacientes com disfunção renal (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Disfunção hepática
Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI em pacientes com disfunção hepática leve. IMFINZI não foi estudado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).
Instruções para uso, manuseio e descarte
Preparação da solução
IMFINZI é fornecido como um frasco de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.
· Inspecione o medicamento visualmente para presença de materiais particulados e descoloração. IMFINZI é uma solução clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela. Descartar o frasco se a solução estiver turva, sem coloração ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.
· Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de IMFINZI e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) que contenha Cloreto de Sódio a 0,9% para Injeção, ou Dextrose a 5% para Injeção. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 15 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
· Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas. ·
· Não reintroduza o frasco após a retirada do medicamento; administrar apenas uma dose por frasco. ·
· Descartar qualquer parte não utilizada deixada no frasco.
Administração
· Administrar a solução para infusão por via intravenosa durante 60 minutos, através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra

Dizeres legais.

MS - 1.1618.0266
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Este texto de bula foi aprovado pela ANVISA em 07/12/2018.