FRONTAL® XR

WYETH PHARMA

alprazolam

Ansiolítico.

Apresentações.

Frontal® XR 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg em embalagens contendo 30 comprimidos de liberação lenta.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE

Composição.

Cada comprimido de liberação lenta de Frontal® XR 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg contém 0,5 mg, 1,0 mg ou 2,0 mg de alprazolam, respectivamente. Excipientes de Frontal® XR 0,5 mg e 2,0 mg: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e corante FD&C azul n° 2. Excipientes de Frontal® XR 1,0 mg: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

Indicações.

Frontal® XR (alprazolam) é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.
Frontal® XR não deve ser administrado como substituição ao tratamento apropriado de psicose.
Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: tensão, medo, apreensão, intranquilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas.
Frontal® XR também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados à outras condições como a abstinência ao álcool.
Frontal® XR também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja principal característica é crise de ansiedade não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Resultados de eficácia.

Estudos Clínicos
Transtornos de Ansiedade
Frontal® XR foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com um diagnóstico de ansiedade ou ansiedade associada a sintomas de depressão. Frontal® XR foi significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global -gravidade, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global -melhora e Escala de auto avaliação dos sintomas.
Transtorno do Pânico
A eficácia do alprazolam XR no tratamento do transtorno do pânico foi demonstrada em dois estudos placebo controlados de 6 semanas, com dose flexível, critérios DSM-III...os pacientes foram tratados com alprazolam XR com doses entre 1 e 10mg/dia, em tomada única.. Eficácia conforme as mudanças nas medidas de frequência dos ataques de pânico, Escala de Impressão Clínica Global -Clinical Global Impression, e na Escala Geral de Fobia Overall Phobia Scale. De maneira geral, foram sete medidas de eficácia primária nesses estudos, e o alprazolam XR foi superior ao placebo em todas nos dois estudos. A dose média de alprazolam XR na última visita de tratamento foi 4,2 mg/dia no primeiro estudo e 4,6 mg/dia no segundo.
Além disso, dois estudos de 8 semanas, controlados por placebo, em pacientes com transtorno do pânico, envolvendo doses fixas de alprazolam XR de 4 e 6 mg/dia, tomadas uma vez ao dia, não mostraram benefício para cada dose de alprazolam XR.
A eficácia em longo prazo de alprazolam XR no distúrbio de pânico não foi sistematicamente avaliada.
Análise da relação entre os resultados do tratamento e sexo não sugeriu nenhuma resposta diferencial.
Referências
1. SUSMAN, J., KLEE, B. The Role of High-Potency Benzodiazepines in the Treatment of Panic Disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, v. 7, n. 1, p. 5-11, 2005.
2. GLADSJO, J. A.; RAPAPORT, M. H.; MCKINNEY, R.; AUERBACH, M; HAHN,T.; RABIN, A.; OLIVER, T.; HAZEN, A.; JUDD, L. Absence of Neuropsychologic Deficits in Patients Receiving Long-Term Treatment With Alprazolam-XR for Panic Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 21, n. 2, p. 131-138, 2001.
3. VESTER, J. C.; VOLKERTS, E. R. Clinical Pharmacology, Clinical Efficacy, and Behavioral Toxicity of Alprazolam: A Review of the Literature. CNS Drug reviews, v. 10, n. 1, p. 45-76.

Caract. farmacológicas.

Farmacodinâmica
Agentes do sistema nervoso central da classe de 1,4-benzodiazepínicos presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo-específicos em vários locais no sistema nervoso central. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor, relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve de desempenho de tarefas à sedação.
Farmacocinética
Após a administração oral, o alprazolam é facilmente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem em 1h a 2 h após a administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg, foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 h (variando entre 6,3h - 26,9 h) em adultos saudáveis.
Os metabólitos predominantes são o a-hidroxialprazolam e uma benzofenona derivada do alprazolam. A atividade biológica do a-hidroxialprazolam é aproximadamente metade da atividade biológica do alprazolam. O metabólito benzofenona é essencialmente inativo. Os níveis plasmáticos desses metabólitos são extremamente baixos, o que impede a descrição precisa da farmacocinética. Entretanto, suas meias-vidas parecem ter a mesma ordem de magnitude que a do alprazolam. O alprazolam e seus metabólitos são excretados principalmente através da urina. A capacidade do alprazolam de induzir os sistemas de enzimas hepáticas em humanos ainda não foi determinada. Entretanto, essa não é uma propriedade dos benzodiazepínicos em geral. Além disso, o alprazolam não afetou os níveis plasmáticos de protrombina ou varfarina em voluntários do sexo masculino que receberam a varfarina sódica por via oral. In vitro, a ligação do alprazolam às proteínas séricas humanas é de 80%.
Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma variedade de doenças, incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 h (variando de 9,0 - 26,9 h; n=16), comparado a 11,0 h (variando de 6,6 - 15,8 h; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a meia-vida do alprazolam variou de 5,8 - 65,3 h (média de 19,7 h; n=17); quando comparado a 6,3 - 26,9 h em indivíduos sadios (média: 11,4 h; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 h (média de 21,8 h; n=12); quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3 - 15,8 h (média de 10,6 h, n=12). Devido à sua semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja excretado pelo leite materno.
A extensão de absorção do alprazolam (medida pela área sob a curva de concentração versus tempo) produzida pelos comprimidos de liberação lenta (Frontal® 3 mg, administrados a cada 12 h) não é diferente da produzida pelos comprimidos de liberação convencional (1,5 mg administrados 4 vezes ao dia). O quociente de flutuação [(Cmáx -Cmín) / Cmédia] em estado estável de concentrações de alprazolam produzidas pelos comprimidos de liberação lenta não é diferente daquele produzido pelo comprimido simples e o metabolismo e acúmulo do alprazolam obtido com comprimidos de liberação lenta não são diferentes daqueles produzidos pelo comprimido simples, nessas doses. Além disso, as concentrações de alprazolam aumentam proporcionalmente com a dose, até uma dose de 10 mg de comprimido de liberação lenta. Portanto, a farmacocinética do alprazolam é linear nessa faixa de doses. A comparabilidade dos perfis farmacocinéticos em equilíbrio estável das duas formulações prevê atividade farmacodinâmica idêntica para comprimidos de liberação lenta e comprimidos simples.
Dados de segurança pré-clínica
Mutagênese, Carcinogênese, Fertilidade e Efeitos Oculares
O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100 mg/kg, que é uma dose 500 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi mutagênico no ensaio de diluição alcalina/lesão de DNA ou ensaio de Ames.
Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam em ratos que receberam doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 10 mg/dia) e em camundongos que receberam doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima recomendada de 10 mg/kg/dia para seres humanos).
O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg/kg/dia, que são 25 vezes a dose diária máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos.
Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg/kg/dia (15 a 150 vezes a dose humana máxima recomendada diária de 10 mg/dia) por dois anos, uma tendência para um aumento da dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização (machos) foi observada. Estas lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.

Contraindicações.

Frontal® XR é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos, alprazolam ou a qualquer componente da formulação desse produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito agudo.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções.

Gerais
Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com Frontal® XR. Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e utilização em longo prazo, sendo ainda maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.
Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de benzodiazepínicos, inclusive de Frontal® XR. Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma síndrome mais importante, que pode incluir cãibras musculares, cólicas abdominais, vômitos, sudorese, tremores e convulsões. Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do tratamento com alprazolam (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Descontinuação do Tratamento).
Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos primários e secundários e a relatos crescentes de suicídio entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se se ter cautela quando doses mais altas de alprazolam forem utilizadas no tratamento de pacientes com transtornos do pânico, a exemplo do que ocorre no tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou naqueles em que há razões para se presumir planos ou pensamentos suicidas omitidos.
A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas precauções e com a prescrição de doses apropriadas.
Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com depressão.
A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão (vide item 1. Indicações).
Uso durante a Gravidez
Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-natais após tratamento com benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos iniciais com outros membros da classe dos benzodiazepínicos em que a exposição in utero pode estar associada a malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não forneceram evidência clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas aos benzodiazepínicos durante o fim do terceiro trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram tanto a síndrome da criança hipotônica (floppy infant syndrome) quanto sintomas neonatais de abstinência. Se Frontal® XR for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Frontal® XR, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.
Frontal® XR é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto, não se deve amamentar durante a utilização de Frontal® XR.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar outras atividades perigosas até que seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o medicamento.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Interações medicamentosas.

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso central, quando coadministrados com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.
Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no seu metabolismo. Compostos que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450 3A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudo in vitro com alprazolam e estudos clínicos com fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação com alprazolam para uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados disponíveis, recomendase o seguinte:
-a coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é recomendada;
-recomenda-se cautela e consideração de redução de dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;
-também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno, anticoncepcionais orais, diltiazem ou antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;
-as interações envolvendo inibidores da protease de HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo. Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP 3A compensou esta inibição. Essa interação torna necessário um ajuste de dose ou a descontinuação de alprazolam;-aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente em idosos ( > 65 anos de idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem, portanto ser monitorados em relação aos sinais e sintomas relacionados à toxicidade da digoxina.

Cuidados de armazenamento.

Frontal® XR deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Frontal® XR 0,5 mg: comprimido azul redondo convexo, com a inscrição "P&U 57" num dos lados, plano no outro lado.
Frontal® XR 1,0 mg: comprimido branco redondo convexo com a inscrição "P&U 59" num dos lados, plano no outro lado.
Frontal® XR 2 mg: comprimido pentagonal azul com a inscrição "P&U 66" num dos lados, plano no outro lado.

Posologia e modo de usar.

A dose ótima de Frontal® XR deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta individual do paciente. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas deverão ser aumentadas com cautela, a fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com ansiolíticos menores, antidepressivos ou hipnóticos.
Comprimidos de Frontal® XR
Se os comprimidos de Frontal® XR forem administrados uma vez ao dia é preferível que a dose seja administrada pela manhã. Os comprimidos devem ser ingeridos intactos; Eles não devem ser mastigados, esmagados ou quebrados.
As recomendações de dosagem para Frontal® XR são baseadas no perfil farmacocinético comparativo entre indivíduos normais que receberam Frontal® três ou quatro vezes ao dia e aqueles que receberam Frontal® XR duas vezes ao dia.
Uso em Crianças
A segurança e a eficácia de Frontal® XR em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes Idosos ou Debilitados
Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação excessiva ou ataxia (vide quadro).
Duração do Tratamento
Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos ansiosos e por até 8 meses no tratamento dos transtornos de pânico.
Descontinuação do Tratamento
Para descontinuar o tratamento com Frontal® XR, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática médica adequada. É sugerido que a dose diária de Frontal® XR seja reduzida em não mais que 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose ainda mais lenta (vide item 5. Advertências e Precauções).
Dosagem Recomendada

* Se ocorrerem efeitos colaterais a dose deve ser diminuída
Dose Omitida
Caso o paciente se esqueça de utilizar Frontal® XR no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas.

Os efeitos colaterais de Frontal® XR, se presentes, geralmente são observados no início do tratamento e habitualmente desaparecem com a continuidade do tratamento ou diminuição da dose.
Os eventos adversos associados ao tratamento com alprazolam em pacientes participantes de estudos clínicos controlados e em experiências pós-comercialização são os seguintes:
Tabela de Reações Adversas

* Reações Adversas identificadas pós-comercialização
Em muitos dos relatos de casos espontâneos de efeitos comportamentais adversos, os pacientes estavam recebendo outros fármacos de ação no sistema nervoso central concomitantemente e/ou tinham doenças psiquiátricas subjacentes. Pacientes que apresentam um distúrbio de personalidade limítrofe, história prévia de comportamento violento ou agressivo pregresso ou abuso de bebidas alcoólicas ou outras substâncias, podem ser pacientes de risco para esses eventos. Foram relatados casos de irritabilidade, hostilidade e pensamentos invasivos durante a interrupção da administração de alprazolam em pacientes com distúrbio de estresse póstraumático.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose.

As manifestações de superdose do alprazolam são extensões da sua ação farmacológica e incluem sonolência, fala arrastada, comprometimento da coordenação motora, coma e depressão respiratória. Sequelas sérias são raras exceto quando há ingestão concomitante de outros fármacos e/ou etanol.
O tratamento de superdose é principalmente de suporte para a função respiratória e cardiovascular. Como em todos os casos de superdose, a respiração, o pulso e a pressão arterial devem ser monitorados. O valor da diálise não foi determinado. Como em todos os casos de superdose intencional de qualquer fármaco, deve-se ter em mente que múltiplos agentes podem ter sido ingeridos.
O flumazenil pode ser usado como um adjuvante para a administração das funções respiratórias e cardiovasculares associadas a superdose.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.0216.0131
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 02/05/2016.

Princípios Ativos de Frontal Xr

Patologias de Frontal Xr

Laboratório que produce Frontal Xr