DAYVIGO
EISAI
lemborexante
Indutor do sono.
Apresentações.
Cada embalagem contém 28 comprimidos revestidos de 5 mg.
USO ADULTO
USO ORAL
Composição.
DAYVIGO® 5 mg: Cada comprimido revestido contém: 5 mg de lemborexante
Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
DAYVIGO® é indicado para o tratamento da insônia, caracterizada por dificuldades no início do sono ou manutenção do sono.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
DAYVIGO® foi avaliado em dois ensaios clínicos em pacientes com insônia caracterizada por dificuldades no início e/ou manutenção do sono (Estudo 303 e Estudo 304).
O Estudo 303 foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 6 meses, em pacientes adultos com 18 anos ou mais que atendiam aos critérios do DSM-5 (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) para transtorno de insônia. Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 325), DAYVIGO® 5 mg (n = 323) ou DAYVIGO® 10 mg (n = 323) uma vez à noite. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média do valor basal até o final do tratamento aos 6 meses para a latência de início do sono (SOL) relatada pelo paciente (subjetiva), transformada em log, definida como os minutos estimados desde o momento em que o paciente tentou dormir até o início do sono. Os desfechos secundários de eficácia pré-especificados para a manutenção do sono foram a alteração do valor basal até ao final do tratamento aos 6 meses para a eficiência do sono relatada pelo paciente (sSE) e para a vigília após o início do sono relatada pelo paciente (sWASO). sSE é definido como a proporção de tempo gasto dormindo por tempo na cama. sWASO é definido como o tempo de vigília desde o início do sono até a hora de acordar. Os desfechos primários e secundários de eficácia pré-especificados foram medidos pelo diário do sono.
As características demográficas dos pacientes no Estudo 303 foram semelhantes nos braços de tratamento. Os pacientes tinham uma idade média de 55 anos (variação de 18 a 88) e eram 68% do sexo feminino, 72% brancos, 8% negros ou afro-americanos, 17% japoneses e 3,5% outros; 28% eram idosos (≥ 65 anos).
O exame dos subgrupos por idade, raça e sexo não sugeriu diferenças na resposta ao DAYVIGO®. No Estudo 303, DAYVIGO® 5 mg e 10 mg demonstraram superioridade estatisticamente significativa na medida de eficácia primária, sSOL, em comparação com o placebo (Tabela 1). DAYVIGO® 5 mg e 10 mg também mostraram superioridade estatisticamente significativa em sSE e sWASO.
O Estudo 304 foi um ensaio clínico de 1 mês, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por ativo, multicêntrico e de grupos paralelos em pacientes adultos do sexo feminino com 55 anos ou mais e pacientes do sexo masculino com 65 anos ou mais que atenderam aos critérios DSM-5 para transtorno de insônia. Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 208), DAYVIGO® 5 mg (n = 266) ou 10 mg (n = 269) ou comparador ativo (n = 263) uma vez à noite.
O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na latência transformada em log para sono persistente (LPS) do valor basal até o final do tratamento (Dias 29/30), conforme medido por monitoramento de polissonografia (PSG) durante a noite. LPS foi definido como o número de minutos desde as luzes apagadas até os primeiros 10 minutos consecutivos sem vigília. Os objetivos de eficácia secundários pré-especificados no Estudo 304 foram a alteração média do valor basal até ao final do tratamento (Dias 29/30) na eficiência do sono (SE) e na vigília após o início do sono (WASO) medida por PSG.
As características demográficas e basais dos pacientes no Estudo 304 foram semelhantes nos braços de tratamento. Os pacientes tinham uma idade média de 63 anos (variação de 55 a 88) e eram 86% do sexo feminino, 72% brancos, 25% negros ou afro-americanos e 2% outros; 45% eram idosos (≥65 anos).
No Estudo 304, DAYVIGO® 5 mg e 10 mg demonstraram superioridade estatisticamente significativa na medida de eficácia primária, LPS, em comparação com o placebo (Tabela 2). DAYVIGO® 5 mg e 10 mg demonstraram melhora estatisticamente significativa em SE e WASO em comparação ao placebo.
Os efeitos de DAYVIGO® no início do tratamento foram geralmente consistentes com pontos de tempo posteriores.
Referências Bibliográficas
1. Rosenberg R, Murphy P, Zammit G, et al. Comparação de lemborexante com placebo e hemitartarato de zolpidem de liberação prolongada para o tratamento de idosos com transtorno de insônia: Estudo clínico randomizado de Fase 3. JAMA Netw Open. 2019; 2 (12): e1918254.
2. Kärppä M, Yardley J, Pinner K, et al. Eficácia e tolerabilidade a longo prazo do lemborexante em comparação com placebo em adultos com transtorno de insônia: Resultados do estudo clínico randomizado de Fase 3 - SUNRISE 2 - Sleep. 2020;zsaa123. doi:10.1093/sleep/zsaa123
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
3.1 Mecanismo de Ação
O lemborexante é um antagonista competitivo de ambos os receptores de orexina, OX1R e OX2R, com maior afinidade pelo OX2R. Pertence à classe farmacológica dos antagonistas dos receptores da orexina. O sistema de sinalização do neuropeptídeo orexina é um promotor central da vigília. Pensa-se que o bloqueio da ligação dos neuropeptídeos promotores da vigília, orexina A e orexina B, aos receptores OX1R e OX2R suprime o estado de vigília.
3.2 Farmacodinâmica
O lemborexante liga-se aos receptores de orexina OX1R e OX2R e atua como um antagonista competitivo (valores IC50 de 6,1 nM e 2,6 nM, respectivamente). Um metabólito principal do lemborexante, M10, fisiologicamente inativo, liga-se com afinidade comparável à do medicamento aos receptores de orexina OX1R e OX2R (valores IC50 de 4,2 nM e 2,9 nM), respectivamente.
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito do lemborexante no intervalo QTc utilizando uma análise de alta precisão foi medido em estudos de doses múltiplas em indivíduos saudáveis que receberam doses diárias de até 75 mg. A relação concentração-resposta foi analisada usando um modelo linear de efeitos mistos. O efeito QTc previsto pelo modelo na concentração mais alta observada foi de 1,1 ms (IC 90%: -3,49 a 5,78), indicando que um efeito de prolongamento do QTc > 10 ms pode ser excluído na dose 7,5 vezes da dose máxima recomendada. Assim, o lemborexante não prolonga o intervalo QTc em doses clinicamente relevantes.
3.3 Farmacocinética
Após doses únicas de 2,5 a 75 mg de lemborexante, a média geométrica de Cmáx (pico de concentração máxima) e ASC(0-24h) (área sob a curva) aumentaram ligeiramente menos do que proporcionalmente à dose. A extensão do acúmulo de lemborexante no estado de equilíbrio é de 1,5 a 3 vezes nesse intervalo de dose.
Absorção
Em pacientes saudáveis, o perfil farmacocinético do lemborexante foi examinado após doses únicas de até 200 mg e após administração única diária de até 75 mg por 14 dias. O lemborexante é absorvido rapidamente, com um tempo para atingir o pico de concentração (tmax) de aproximadamente 1 a 3 horas. A extensão do acúmulo de lemborexante no estado de equilíbrio é de 1,5 a 2 vezes no intervalo de doses. A meia-vida efetiva de 5 mg e 10 mg é de 17 e 19 horas, respectivamente. A concentração plasmática 9 horas após a administração é de aproximadamente 10% a 13% da Cmax.
A ingestão de lemborexante com uma refeição rica em gordura resultou em uma diminuição na taxa de absorção, como demonstrado por uma diminuição de 23% na Cmax e um atraso na tmax de 2 horas e um aumento de 18% na ASC da exposição total.
O tempo para o início do sono pode demorar, se administrado logo após ou com uma refeição.
Distribuição
O volume de distribuição do lemborexante é de 1970 L. A ligação proteica do lemborexante em amostras clínicas é de aproximadamente 94%. A razão concentração sanguínea/plasma de lemborexante é 0,65.
A ligação in vitro do lemborexante e seu principal metabólito circulante, M10 (N-óxido de lemborexante) às proteínas plasmáticas humanas variou de 87,4% a 88,7% e 91,5% a 92,0%, respectivamente, em concentrações de 100 a 1000 ng/mL. Nessas concentrações in vitro, o lemborexante estava ligado principalmente à albumina sérica humana, lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de alta densidade. As razões das concentrações no sangue/plasma de lemborexante e de M10 in vitro foram de 0,610 a 0,656 e 0,562 a 0,616, respectivamente, em concentrações de 100 a 1000 ng/mL.
Metabolismo
O lemborexante é principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP3A5. M10 é o principal metabólito circulante (12% do original). A contribuição deste metabólito para a atividade farmacológica do lemborexante é considerada mínima.
Eliminação
A principal via de eliminação é através das fezes, com 57,4% da dose radiomarcada recuperada nas fezes e 29,1% na urina. A porcentagem de lemborexante excretado inalterado na urina é desprezível ( < 1% da dose). A meia-vida efetiva de 5 mg e 10 mg de lemborexante é de 17 e 19 horas, respectivamente.
Populações Especiais
Idade, Sexo, Raça/Etnia e IMC
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do lemborexante com relação à idade, sexo, raça/etnia ou índice de massa corporal.
Pacientes Idosos
Com base na análise farmacocinética da população em pacientes que receberam 5 ou 10 mg de lemborexante uma vez ao dia, a depuração aparente foi 26% menor em idosos ( > 65 anos de idade). Contudo, este efeito não foi clinicamente relevante.
Do número total de pacientes tratados com DAYVIGO® (n = 1418) em estudos controlados da Fase 3, 491 pacientes tinham 65 anos ou mais e 87 pacientes tinham 75 anos ou mais. No geral, os resultados de eficácia para pacientes com idade < 65 anos foram semelhantes em comparação com pacientes com idade ≥ 65 anos. Em uma análise conjunta do Estudo 303 (os primeiros 30 dias) e do Estudo 304, a incidência de sonolência em pacientes ≥ 65 anos com DAYVIGO® 10 mg foi maior (9,8%) em comparação com 7,7% em pacientes < 65 anos. A incidência de sonolência com DAYVIGO® 5 mg foi semelhante nos pacientes com idade ≥ 65 anos (4,9%) e < 65 anos (5,1%). A incidência de sonolência nos pacientes tratados com placebo foi de 2% ou menos, independentemente da idade.
Pacientes Pediátricos
Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do lemborexante em pacientes pediátricos (Vide Item 8. Posologia e Modo de usar).
Pacientes com Comprometimento Renal
O comprometimento renal grave (depuração da creatinina urinária ≤30 mL/min/1,73m2) aumentou a exposição ao lemborexante (ASC) em 1,5 vezes, mas não teve efeito na Cmax. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal (Vide Item 8. Posologia e Modo de usar).
Pacientes com Comprometimento Hepático
O lemborexante não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático grave. O uso nesta população não é recomendado.
A insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B) aumentou a ASC e a Cmáx de lemborexante em 1,5 vezes. A meia-vida terminal foi aumentada apenas em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Não foi observada relação entre esses achados e a função hepática (Vide Item 8. Posologia e Modo de usar).
As exposições ao lemborexante em pacientes com insuficiência hepática e renal estão resumidas na Figura 1.
Estudos de interação medicamentosa
Efeitos de outras drogas no lemborexante
Os efeitos de outros fármacos na farmacocinética do lemborexante (10 mg) são apresentados na Figura 2 como alteração em relação ao lemborexante sozinho (teste/referência). Utilizando um modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK), é previsto um efeito fraco quando inibidores fracos de CYP3A (por exemplo, fluoxetina) são coadministrados com lemborexante (aumento de exposição inferior a duas vezes, quando comparado ao uso de lemborexante sem administração concomitante de inibidores fracos de CYP3A). A administração concomitante de inibidores moderados (por exemplo, fluconazol) ou fortes (por exemplo, itraconazol) do CYP3A aumentou significativamente a exposição ao lemborexante. Os indutores do CYP3A (por exemplo, rifampicina) diminuíram significativamente a exposição ao lemborexante (Vide Item 6. Interações Medicamentosas).
O consumo isolado de álcool prejudicou a estabilidade postural medida pela oscilação corporal. Não houve evidência de um efeito aditivo no comprometimento da estabilidade postural quando o lemborexante foi coadministrado com álcool; O lemborexante não afetou a estabilidade postural quando administrado isoladamente. Foi observado um efeito aditivo negativo no desempenho cognitivo até 6 horas após a dose, quando coadministrado 10 mg de lemborexante com uma dose única de álcool (0,6 g/kg para mulheres e 0,7 g/kg para homens) (Vide Itens 5. Advertências e Precauções e 6. Interações Medicamentosas).
A administração concomitante de um bloqueador H2 (famotidina) com lemborexante diminuiu a Cmax em 27% e atrasou a tmax em 0,5 horas, mas não teve efeito estatisticamente significativo na exposição geral ao lemborexante (ASC). Uma análise populacional dos dados da Fase 1-3 também não mostrou efeito de inibidores da bomba de prótons (IBP) na depuração aparente do lemborexante. Uma análise conjunta realizada em pacientes com histórico médico de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) em uso de IBPs ou bloqueadores de H2 nos Estudos 303 e 304 mostrou que não houve efeito na latência do sono ou nos parâmetros de segurança. Assim, o lemborexante pode ser coadministrado com agentes redutores de ácido gástrico (IBPs ou bloqueadores H2).
A administração concomitante de um contraceptivo oral contendo noretindrona (NE) e etinilestradiol (EE) com lemborexante não teve efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do lemborexante.
Efeitos do lemborexante em outras drogas
Estudos de metabolismo in vitro demonstraram que o lemborexante e o M10 têm um potencial para induzir o CYP3A e um potencial fraco para inibir o CYP3A e induzir o CYP2B6.
O lemborexante e M10 não inibem outras isoformas do CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1) ou transportadores (P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K). O lemborexante e M10 não induzem CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes. O lemborexante é um substrato pobre de P-gp, mas M10 é um substrato de P-gp. O lemborexante e M10 não são substratos de BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3 (Vide Item 6. Interações Medicamentosas).
Os efeitos in vivo específicos do lemborexante (10 mg) na farmacocinética da bupropiona, contraceptivos orais e midazolam são apresentados na Figura 3 como uma alteração em relação ao fármaco em interação, administrado isoladamente (teste/referência).
A administração concomitante de um contraceptivo oral contendo noretindrona (NE) e etinilestradiol (EE) com lemborexante (10 mg) não afetou a Cmax e a ASC da NE ou a Cmax da EE, e aumentou a ASC da EE em 13%. Esta última pequena alteração não é considerada clinicamente relevante.
Figura 3. Efeitos do lemborexante 10 mg na farmacocinética de medicamentos coadministrados
3.4 Dados de segurança não-clínica
Fertilidade
O lemborexante foi administrado por via oral em ratas em doses de 30, 100 ou 1000 mg/kg/dia antes e durante o acasalamento e até o dia 6 da gestação. Essas doses são aproximadamente 12 a > 500 vezes a DMRH (dose máxima recomendada em humanos) baseada na ASC. Ciclos estrais irregulares e diminuição da taxa de gravidez foram observados em 60 vezes a DMRH com base na ASC, e números diminuídos de corpos lúteos, implantações e embriões vivos foram observados em > 500 vezes a DMRH com base na ASC. A exposição NOAEL de 30 mg/kg/dia é aproximadamente 12 vezes a DMRH baseada na ASC. O lemborexante não afetou a fertilidade quando administrado por via oral em ratos machos em doses de 30, 100 ou 1000 mg/kg/dia antes e durante todo o acasalamento; a dose mais alta é aproximadamente 138 vezes da DMRH baseada na ASC.
Carcinogênese
O lemborexante não aumentou a incidência de tumores em ratos tratados por 2 anos em doses orais de 30, 100 e 300 mg/kg/dia (machos) e 10, 30 e 100 mg/kg/dia (fêmeas), que são > 80 vezes da DMRH com base na ASC. O lemborexante não aumentou a incidência de tumores em camundongos Tg ras H2 tratados por 26 semanas em doses orais de 50, 150 e 500 mg/kg/dia.
Mutagênese
O lemborexante não foi mutagênico no teste de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) ou no teste de timidina quinase de linfoma de camundongo in vitro, e não foi clastogênico no teste de micronúcleo de rato in vivo.
Toxicologia e/ou Farmacologia Animal
O lemborexante administrado em camundongos em doses orais de 10 ou 30 mg/kg resultou em comportamento característico da cataplexia quando administrado com chocolate. O chocolate é estimulante que demonstrou aumentar as ocorrências de cataplexia em camundongos narcolépticos.
4. CONTRAINDICAÇÕES
DAYVIGO® é contraindicado em pacientes com narcolepsia.
Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com narcolepsia.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Comprometimento diurno
O lemborexante, como outros medicamentos promotores do sono, pode prejudicar a vigília diurna, mesmo quando usado conforme prescrito. Os efeitos depressores do SNC podem persistir em alguns pacientes por até vários dias após a interrupção de DAYVIGO®. O médico deve aconselhar o paciente sobre o potencial de sonolência no dia seguinte. O risco de comprometimento diurno é aumentado se o lemborexante for administrado com menos de uma noite inteira de sono restante ou se for administrada uma dose maior que a recomendada (Vide Item 8. Posologia e Modo de usar).
Se DAYVIGO® for administrado nestas circunstâncias, os pacientes devem ser advertidos para não dirigir ou executar outras atividades que exijam total estado de alerta.
O uso de lemborexante com outros medicamentos para tratar a insônia não é recomendado. A co-administração com outros depressores do SNC (por exemplo, benzodiazepínicos, opioides, antidepressivos tricíclicos, álcool) aumenta o risco de depressão do SNC, que pode causar comprometimento diurno. Os ajustes posológicos de DAYVIGO® e de depressores do SNC concomitantes podem ser necessários quando administrados em conjunto devido aos efeitos potencialmente aditivos.
Como DAYVIGO® pode causar sonolência, os pacientes, principalmente os idosos, correm maior risco de queda.
O uso de álcool e lemborexante não é recomendado.
Efeitos na estabilidade postural e na memória do dia seguinte
O efeito do lemborexante na estabilidade postural no dia seguinte e no desempenho cognitivo (testes de atenção e memória) foi avaliado em 2 estudos randomizados, controlados por placebo e por ativo em indivíduos saudáveis e pacientes com insônia com 55 anos ou mais. Não houve diferenças significativas entre o lemborexante (5 mg ou 10 mg) e o placebo na estabilidade postural ou memória no dia seguinte.
Segurança no meio da noite em pacientes mais velhos (com 55 anos ou mais)
O efeito do lemborexante foi avaliado em um estudo randomizado, controlado por placebo e por ativo, com um despertar programado 4 horas após o início das 8 horas no leito. A estabilidade postural, a capacidade de despertar em resposta a um estímulo sonoro e a atenção e a memória foram testadas após o despertar programado. A administração noturna de lemborexante 5 mg e 10 mg resultou em comprometimento do equilíbrio (medido pela área de oscilação corporal) em 4 horas, em comparação com o placebo.
A capacidade de despertar com som no meio da noite foi avaliada por meio de um audiômetro que emitia tons de 1000 Hz até 105 dB. Não houve diferenças significativas entre DAYVIGO® (5 mg ou 10 mg) e placebo na capacidade de despertar ao som. Uma bateria de avaliação de desempenho computadorizada foi administrada para avaliar a atenção e a memória após o despertar noturno (4 horas após a dose) em indivíduos que receberam DAYVIGO® 5 mg ou 10 mg. DAYVIGO® foi associado a um agravamento dependente da dose nas medidas de atenção e memória, em comparação com o placebo.
Os pacientes devem ser alertados sobre o potencial de instabilidade postural no meio da noite, bem como deficiência de atenção e memória.
Insônia de rebote
A insônia de rebote foi avaliada comparando o sSOL e o sWASO registrados no diário do sono entre o período de triagem e as duas semanas após a descontinuação do tratamento no Estudo 303 (12 meses) e no Estudo 304 (1 mês). As análises das médias dos grupos e da proporção de pacientes com insônia rebote sugerem que o lemborexante não estava associado à insônia de rebote após a descontinuação do tratamento.
Abuso
Em um estudo de tendência de abuso realizado em usuários que fazem uso excessivo de indutores do sono (n = 39), o lemborexante 10 mg, 20 (duas vezes a dose máxima recomendada) e 30 mg (três vezes a dose máxima recomendada) produziu respostas estatisticamente semelhantes às respostas dos sedativos zolpidem (30 mg) e suvorexanto (40 mg) nas classificações subjetivas de "apreciação da droga", "apreciação geral à drogas", "desejo de repetir o uso" e "sensação de bem estar ao uso" e outras medidas de efeitos subjetivos sobre drogas. Como indivíduos com histórico de abuso ou dependência de álcool ou outras drogas podem estar em maior risco de abuso e dependência ao lemborexante, esses pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados.
Dependência
Nos estudos em animais e nos ensaios clínicos que avaliaram a dependência física, a administração crônica de lemborexante não produziu sinais ou sintomas de abstinência após a descontinuação do medicamento. Isso sugere que o lemborexante não produz dependência física.
Efeitos de abstinência
Nos ensaios de segurança e eficácia controlados por 12 meses e 1 mês (Estudo 303, Estudo 304, respectivamente), os efeitos de abstinência foram avaliados pelo Questionário de sintomas de abstinência de benzodiazínicos de Tyrer após a descontinuação do medicamento em estudo em pacientes que receberam 5 mg ou 10 mg de lemborexante. Não houve evidência de efeitos de abstinência após a descontinuação de lemborexante em qualquer dose.
Paralisia do sono, alucinações hipnagógicas / hipnopômpicas e sintomas semelhantes a cataplexia
Paralisia do sono, incapacidade de se mover ou falar por vários minutos durante as transições sono-vigília e alucinações hipnagógicas / hipnopômpicas, incluindo percepções vívidas e perturbadoras, podem ocorrer com o uso de DAYVIGO®. Os prescritores devem explicar a natureza desses eventos para os pacientes ao prescrever DAYVIGO®. Sintomas semelhantes à cataplexia leve podem ocorrer com DAYVIGO®. Tais sintomas podem incluir períodos de fraqueza nas pernas com duração de segundos a alguns minutos, podem ocorrer à noite ou durante o dia e podem não estar associados a um evento desencadeante identificado (por exemplo, riso ou surpresa).
Comportamentos complexos do sono
Foi relatado que comportamentos complexos de sono, incluindo sonambulismo, direção sonolenta e envolvimento em outras atividades sem estar totalmente acordado (por exemplo, preparar e comer alimentos, fazer ligações, fazer sexo), ocorrem com o uso de hipnóticos, como DAYVIGO®. Esses eventos podem ocorrer tanto em pacientes que utilizam o medicamento pela primeira vez, quanto em pacientes que já fazem o uso do medicamento. Os pacientes geralmente não se lembram desses eventos. Comportamentos complexos de sono podem ocorrer após o primeiro uso ou qualquer uso subsequente de DAYVIGO®, com ou sem o uso concomitante de álcool e outros depressores do SNC (Vide Item 6. Interações Medicamentosas). Suspenda DAYVIGO® imediatamente se um paciente apresentar um comportamento complexo de sono.
Pacientes com função respiratória comprometida
DAYVIGO® foi estudado na apneia obstrutiva do sono (AOS) leve a grave e na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave em ensaios clínicos de curto prazo.
Apneia Obstrutiva do Sono (AOS)
O efeito depressor respiratório de DAYVIGO® foi avaliado após 8 noites consecutivas de tratamento com DAYVIGO® 10 mg em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado de dois períodos em 37 pacientes com AOS leve (índice de apneia-hipopneia < 15 eventos por hora de sono). Após a administração de 10 mg uma vez ao dia, a diferença média de tratamento (DAYVIGO® - placebo) no Dia 8 para o índice de apneia-hipopneia foi de -0,06 (IC 95%: -1,95 a 1,83).
DAYVIGO® também foi avaliado após 8 noites consecutivas de tratamento com DAYVIGO® 10 mg em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado de dois períodos em 33 pacientes com AOS moderada a grave (índice de apneia-hipopneia ≥ 15 eventos por hora de sono). Após a administração de 10 mg uma vez ao dia, a diferença média de tratamento (DAYVIGO® - placebo) no Dia 8 para o índice de apneia-hipopneia foi de 0,80 (IC 95%: -4,88 a 3,29). Devido às limitações do estudo, incluindo a curta duração do estudo, não podem ser excluídos efeitos respiratórios clinicamente significativos de DAYVIGO® na AOS, inclusive para tratamento de longo prazo.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
O efeito depressor respiratório de DAYVIGO® foi avaliado após 8 noites consecutivas de tratamento com DAYVIGO® 10 mg em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado de dois períodos em 30 pacientes com DPOC moderada a grave (volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) /Relação da capacidade vital forçada (CVF) ≤ 70% e 30% ≤ VEF1 < 80% do previsto). Após a administração de 10 mg uma vez ao dia, a diferença média de tratamento (DAYVIGO® - placebo) no Dia 8 para a saturação média de oxigênio capilar periférico durante o sono foi de 0,47 (IC 95%: 0,07 a 0,87).
DAYVIGO® não foi estudado em pacientes com DPOC com VEF1 < 30% do previsto.
Os efeitos respiratórios clinicamente significativos de DAYVIGO® em pacientes com função respiratória comprometida não podem ser excluídos.
Agravamento da Depressão / Pensamento Suicida
Em estudos clínicos de DAYVIGO® em pacientes com insônia, a incidência de pensamento suicida ou qualquer comportamento suicida, conforme avaliado pelo questionário "Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (C-SSRS)", foi maior em pacientes que receberam DAYVIGO® do que naqueles que receberam placebo (0,3% para DAYVIGO® 10 mg, 0,4% para DAYVIGO® 5 mg e 0,2% para o placebo). Particularmente, em pacientes deprimidos tratados com hipnóticos, foi relatado o agravamento da depressão e pensamentos e ações suicidas (incluindo suicídios consumados). Tendências suicidas podem estar presentes em tais pacientes e medidas de proteção podem ser necessárias A superdosagem intencional é mais comum neste grupo de pacientes; portanto, o menor número possível de comprimidos de DAYVIGO® deve ser prescrito para pacientes deprimidos tratados com hipnóticos. O surgimento de qualquer novo sinal ou sintoma comportamental de preocupação requer uma avaliação cuidadosa e imediata.
Necessidade de avaliar para diagnósticos comórbidos
Como os distúrbios do sono podem ser a manifestação inicial de um transtorno médico e/ou psiquiátrico, o tratamento da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. A ausência de remissão da insônia após 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a presença de uma doença psiquiátrica e/ou médica primária que deve ser avaliada. O agravamento da insônia ou o surgimento de novas anormalidades cognitivas ou comportamentais pode ser o resultado de um transtorno psiquiátrico ou médico subjacente não reconhecido e pode surgir ao longo do tratamento com medicamentos que promovem o sono, como DAYVIGO®.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados de lemborexante em mulheres grávidas. O lemborexante só deve ser usado durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
A administração de lemborexante em ratas prenhes durante a organogênese em 2 estudos separados em doses orais de 60, 200 e 600 mg/kg/dia ou 20, 60 e 200 mg/kg/dia resultou em atrasos no crescimento, embriotoxicidade e más formações na dose de 600 mg/kg/dia, que proporcionaram exposições plasmáticas maternas que foram 388 vezes a exposição plasmática na dose máxima recomendada em humanos (DMRH) com base na ASC. A exposição materna no nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) (200 mg/kg) foi aproximadamente 143 vezes a exposição no DMRH com base na ASC.
A administração de lemborexante em coelhas prenhes durante a organogênese nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg resultou em uma maior incidência de variações esqueléticas, mas nenhuma embriotoxicidade ou más formações na dose de 100 mg/kg/dia, o que proporcionou exposições aproximadamente 139 vezes a exposição no DMRH com base na ASC. A exposição NOAEL (30 mg/kg) foi 23 vezes a exposição no DMRH com base na ASC.
A administração oral de lemborexante (30, 100 e 300 mg/kg/dia) em ratas prenhes durante a gestação e lactação resultou em diminuição do peso corporal, comprimento do fêmur e reflexo de sobressalto acústico na prole. A exposição NOAEL (100 mg/kg) foi 93 vezes a exposição no DMRH com base na ASC.
Embora o lemborexante tenha sido teratogênico em doses muito altas, com toxicidade materna, quando administrado em ratas durante a organogênese, esta teratogenicidade não foi reprodutível na dose máxima tolerada (MTD) e a alta margem de segurança no NOAEL (143 vezes a exposição humana com base nas ASC na DMRH proposta de 10 mg). No entanto, não existem estudos adequados em mulheres grávidas. Portanto, DAYVIGO® somente deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício justificar claramente o potencial risco para o feto.
Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Resumo dos riscos
Os dados disponíveis de um estudo sobre lactação em 8 mulheres indicam que o lemborexante é transferido para o leite materno. A quantidade média de lemborexante recuperada no leite humano foi de 0,0174 mg após uma dose materna de 10 mg e os resultados estabeleceram uma dose média diária para bebês de 0,0029 mg/kg/dia, com base no peso corporal nominal do bebê de 6 kg e uma dose relativa para bebês de menos de 2% da dose materna. Estes dados apoiam que a transferência de lemborexante para o leite materno é baixa. Aproximadamente 70% da quantidade total de lemborexante excretada no leite foi excretada 24 horas após a administração de uma dose materna única. Não existem dados sobre os efeitos do lemborexante no lactente ou na produção de leite. Os bebês expostos ao DAYVIGO® através do leite materno devem ser monitorados quanto à sedação excessiva. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe por DAYVIGO® e quaisquer efeitos adversos potenciais do DAYVIGO® para o bebê ou da condição materna subjacente.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do médico ou cirurgião-dentista.
Fertilidade
Não foram realizados estudos de fertilidade em humanos. Estudos em animais demonstraram ciclos estrais irregulares e diminuição da taxa de gravidez de ratas quando utilizadas doses 60 vezes a dose máxima recomendada em humanos (Vide Item 3. Características Farmacológicas - 3.4 Dados de segurança não-clínica).
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por ativo, de quatro períodos avaliou os efeitos da administração noturna de lemborexante no desempenho da capacidade de dirigir na manhã seguinte, aproximadamente 9 horas após a administração em 24 pacientes idosos saudáveis (≥ 65 anos, idade média 67 anos; 14 homens, 10 mulheres) e 24 pacientes adultos (idade média 49 anos; 12 homens, 12 mulheres). A medida principal do resultado do desempenho de condução foi a alteração no desvio padrão da posição lateral (SDLP). O teste foi realizado após uma noite (dose única) e após oito noites consecutivas de tratamento com lemborexante.
Embora DAYVIGO® nas doses de 5 mg e 10 mg não tenha causado prejuízo estatisticamente significativo no desempenho da condução de veículos na manhã seguinte, a capacidade de dirigir foi prejudicada em alguns indivíduos que administraram 10 mg de lemborexante. Os pacientes que usam a dose de 10 mg devem ser alertados sobre o potencial de comprometimento no desempenho da condução de veículos na manhã seguinte, uma vez que há uma variação individual na sensibilidade ao lemborexante. Os resultados de uma análise de simetria corroboram os achados do resultado primário.
Uma análise de simetria pode ser usada para determinar se existe um desequilíbrio estatisticamente significativo entre o número de indivíduos com diferenças entre medicamento e placebo maiores que o critério de 2,4 cm (comprometimento) versus o número de indivíduos com diferenças entre medicamento e placebo menores que -2,4 cm (melhoria). No caso do lemborexante, não houve desequilíbrio que sugerisse comprometimento.
Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas, até se sentir totalmente acordado, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
Atenção: Contém lactose abaixo de 0,25g/comprimido. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Atenção: DAYVIGO® 5 mg contém os corantes óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito potencial de outras drogas no DAYVIGO®
Inibidores fracos, moderados e fortes do CYP3A
O metabolismo pelo CYP3A é a principal via de eliminação do lemborexante. A administração concomitante de DAYVIGO® com inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, fluconazol, verapamil) ou fortes inibidores do CYP3A (por exemplo, itraconazol, claritromicina) aumentou a exposição (ASC) do lemborexante em aproximadamente 4 vezes e na Cmax em 1,6 vezes. Espera-se que outros inibidores moderados e fortes do CYP3A tenham efeitos semelhantes nos níveis plasmáticos de lemborexante. Utilizando um modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK), é previsto um efeito fraco (aumento da exposição do lemborexante menor que duas vezes) quando inibidores fracos de CYP3A (por exemplo, fluoxetina) são coadministrados com lemborexante. Evite o uso concomitante de lemborexante 5 ou 10 mg com inibidores moderados ou fortes do CYP3A (Vide Itens 3. Características Farmacológicas e 8. Posologia e Modo de usar). A dose máxima recomendada de DAYVIGO® é de 5 mg quando coadministrado com inibidores fracos do CYP3A. Inibidores fracos do CYP3A: clorzoxazona, ranitidina (Vide Itens 3. Características Farmacológicas e 8. Posologia e Modo de usar).
Indutores CYP3A moderados e fortes
Evite a administração concomitante de DAYVIGO® com indutores CYP3A moderados ou fortes. A administração concomitante com um forte indutor do CYP3A resultou em uma redução de 97% na exposição sistêmica. Isso pode resultar em uma diminuição da eficácia de DAYVIGO® (Vide Itens 3. Características Farmacológicas e 8. Posologia e Modo de usar).
Exemplos de indutores fortes do CYP3A: rifampicina, carbamazepina, erva de São João.
Exempols de indutores moderados do CYP3A: bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila.
Estudos in vitro com transportadores
O lemborexante é um substrato pobre da P-gp, mas seu principal metabólito (M10) é um substrato da P gp. O lemborexante e o M10 não são substratos do BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3 (Vide Item 3. Características Farmacológicas).
Álcool
A Cmax e a ASC do lemborexante aumentaram 35% e 70%, respectivamente, quando coadministrado com álcool. O lemborexante não afetou as concentrações de álcool. O álcool não deve ser consumido com lemborexante (Vide Itens 3. Características Farmacológicas e 8. Posologia e Modo de usar).
Interações medicamento-alimento
Devido ao atraso no Tmáx após a ingestão de alimentos, o tempo para o início do sono pode ser atrasado se tomado com ou logo após uma refeição.
Efeito potencial de DAYVIGO® sobre outras drogas
Estudos clínicos com substratos do CYP3A ou CYP2B6
Embora os estudos in vitro demonstrem uma fraca inibição ou indução de CYP3A, o estudo clínico de interação para avaliação não demonstrou relevância clínica na interação, uma vez que o lemborexante não induz ou inibe o CYP3A4 quando coadministrado com midazolam (um substrato do CYP3A4). O lemborexante induz fracamente o CYP2B6 com base em estudo com bupropiona como substrato do CYP2B6.
Impacto clínico: uma vez que o lemborexante induz fracamente o CYP2B6, os pacientes que tomam medicamentos que são substratos do CYP2B6 devem ser monitorados caso haja sinais de eficácia reduzida desses medicamentos (Vide Item 3. Características Farmacológicas).
Os substratos do CYP3A e CYP2B6 podem ser coadministrados com lemborexante (Vide Item 3. Características Farmacológicas).
Intervenção: os pacientes que recebem DAYVIGO® e substratos do CYP2B6 concomitantemente devem ser monitorados para uma resposta clínica adequada. O aumento das doses de substratos do CYP2B6 pode ser considerado conforme necessário.
Exemplos de substratos de CYP2B6: bupropiona, metadona.
Estudos in vitro com substratos do CYP
In vitro, o lemborexante e M10 têm um potencial para induzir o CYP3A e um potencial fraco para inibir o CYP3A e induzir o CYP2B6. O lemborexante e M10 não têm potencial para inibir outras isoformas do CYP (Vide Item 3. Características Farmacológicas).
Os efeitos in vivo específicos do lemborexante (10 mg) na farmacocinética da bupropiona, contraceptivos orais e midazolam são apresentados na Figura 3 do Item 3. Características Farmacológicas).
Estudos in vitro com substratos de transportadores
O lemborexante e M10 não têm potencial para inibir a gp-P, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT 2, MATE1 e MATE2-K (Vide Item 3. Características
