COPAXONE

TEVA

glatirâmer, acetato

Imunomodulador.

Apresentações.

COPAXONE^® 20 mg/mL - Seringa Pré-Enchida: Solução estéril para injeção. Cada cartucho contém 28 doses únicas de COPAXONE^® 20 mg/mL, seringas pré-enchidas (agulhas 29G1/2") com 1,0 mL de solução e bula.
USO SUBCUTÂNEO
USO ADULTO

Composição.

Cada seringa pré-enchida de COPAXONE^® solução injetável contém: acetato de glatirâmer* 20 mg; manitol 40 mg; água para injetáveis q.s.p 1 mL; * Acetato de glatirâmer, o ingrediente ativo de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer), também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídeos sintéticos, com 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina, com uma fração molar média de 0,141; 0,427; 0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5000 e 9000 daltons. Cada 20 mg de acetato de glatirâmer corresponde a 18 mg de glatirâmer. O pH da solução é de aproximadamente 5,5 a 7,0.

Indicações.

COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) é indicado para reduzir a freqüência de recidivas nos pacientes com esclerose múltipla remissiva recidivante (EMRR). Ainda não existem estudos comprovando o benefício do COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) em outras formas de Esclerose Múltipla.
Copaxone^® (acetato de glatirâmer) também é indicado no tratamento de pacientes que tiveram um primeiro episódio clínico bem definido e que apresentem alto risco de desenvolver a esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD).

Resultados de eficácia.

As evidências que apóiam a efetividade do acetato de glatirâmer na redução da freqüência de surtos remissivos recidivantes em pacientes com esclerose múltipla (EMRR) estão fundamentadas em dois testes placebo-controlados, ambos usando dosagens do acetato de glatirâmer equivalentes a 20 mg/dia. (Nenhuma outra dosagem foi estudada em testes placebo-controlados em esclerose múltipla remissiva recidivante):
Estudo 1
Esse teste foi realizado em único centro. Ele abrangeu 50 pacientes (acetato de glatirâmer: 25 pacientes; placebo: 25 pacientes) escolhidos aleatoriamente para receber doses diárias de 20 mg de acetato de glatirâmer subcutâneo ou placebo. Os pacientes foram diagnosticados, pelos critérios correntes, como portadores de EMRR e tinham sido acometidos de, pelo menos, duas exacerbações nos últimos dois anos que precederam à seleção dos participantes. Os pacientes podiam se movimentar, conforme evidenciado pela graduação não superior a 6 da Pontuação da Escala Expandida de Incapacitação de Kurtzke (EDSS), uma escala padrão variando de 0 = normal a 10 = morte, válida para EM. Uma contagem de 6 pontos significa que o paciente pode movimentar-se, mas com assistência; uma contagem de 7 significa que o paciente necessita de cadeira de rodas.
Os pacientes foram vistos a cada 3 meses, por um período de 2 anos, assim como em todas as vezes que foram acometidos por uma suposta exacerbação. Para que tivesse havido confirmação de uma exacerbação, um neurologista não informado sobre o teste deveria documentar sinais neurológicos objetivos, bem como documentar a existência de outros critérios (por exemplo, a persistência de sinais neurológicos por, pelo menos, 48 horas).
O resultado inicial para avaliação, especificado no protocolo, era a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que tivesse permanecido livre de exacerbações durante os dois anos de estudo, mas outros dois resultados também foram especificados como objetivos: 1) a freqüência dos ataques durante o teste e 2) a mudança do número de ataques, em comparação com a freqüência de ataques nos dois anos anteriores.
A tabela a seguir mostra o resultado das análises dos três resultados acima descritos, bem como diversas outras avaliações secundárias especificadas no protocolo. Tais análises estão baseadas na população passível de tratamento (isto é, pacientes que tenham recebido ao menos uma dose de tratamento e que tenham tido, pelo menos, uma avaliação de tratamento):

Estudo 2
O segundo estudo foi um teste multicêntrico de projeto similar ao primeiro, desenvolvido em 11 centros norte-americanos. Um total de 251 pacientes (acetato de glatirâmer = 125 pacientes; placebo = 126 pacientes) foram alistados. O resultado de saída inicial era a taxa média de recidiva em dois anos. A tabela abaixo apresenta os resultados da análise desses resultados dessa população passível de tratamento, bem como, outras avaliações secundárias:

Em ambos os estudos, o acetato de glatirâmer mostrou um efeito benéfico claro na taxa de recidivas e é embasado nestas evidências que o acetato de glatirâmer é considerado eficaz.
Estudo 3
Um terceiro estudo foi um estudo multinacional em que parâmetros de ressonância magnética foram utilizados como parâmetros primários e secundários. Um total de 239 pacientes com EMRR (acetato de glatirâmer = 119; Placebo = 120) foram escolhidos aleatoriamente. O critério adotado foi similar ao do segundo estudo, incluindo apenas um critério adicional em que o paciente teria que ter, pelo menos, uma lesão Gd-realçada na ressonância magnética inicial. Os pacientes foram tratados através de modo duplo-cego por 9 meses, durante o tratamento eram submetidos mensalmente a um escaneamento de ressonância magnética. O parâmetro primário para a fase duplo-cega do estudo foi o número total cumulativo, de lesões T1 realçadas por Gd, durante os nove meses. A tabela abaixo apresenta os resultados do parâmetro primário, obtidos durante a monitoração do coorte de intenção de tratamento (ITT).

Estudo 4
Um estudo controlado com placebo incluindo 481 pacientes (acetato de glatirâmer n=243, placebo n=238) foi realizado em pacientes com um único episódio bem definido de manifestação neurológica unifocal e com achados de ressonância nuclear magnética (RNM) sugestivos de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões cerebrais com mais de 6 mm de diâmetro na imagem da RNM em T2). Qualquer outra doença que não fosse esclerose múltipla e que pudesse melhor explicar os sinais e sintomas daquele paciente deveriam ter sido excluídas.
Durante o período controlado com placebo de até três anos, o acetato de glatirâmer retardou a progressão do primeiro evento clínico para esclerose múltipla clinicamente definida (EMCD) de acordo com os critérios de Poser de uma forma estatisticamente significativa e clinicamente importante, correspondendo a uma redução de risco de 45% (Razão de risco = 0,55; 95% CI [0,40; 0,77], valor de p = 0,0005). A proporção de pacientes que converteu para EMCD foi 43% no grupo placebo e 25% no grupo acetato de glatirâmer. O efeito favorável do tratamento com acetato de glatirâmer sobre o placebo também foi demonstrado em dois desfechos na RNM, isto é, no número de novas lesões em T2 e no volume das lesões de T2. As análises dos subgrupos post-hoc foram realizadas em pacientes com várias características no momento da inclusão para identificar uma população de maior risco de desenvolvimento de um segundo surto. Para aqueles indivíduos com RNM de base apresentando pelo menos uma lesão Gd-realçada e 9 ou mais lesões em T2, a conversão para EMCD foi evidente em 50% dos pacientes no grupo placebo vs. 28% dos pacientes no grupo acetato de glatirâmer em 2,4 anos. Para aqueles indivíduos com 9 ou mais lesões em T2 de base, a conversão para EMCD foi evidente em 45% dos pacientes no grupo placebo vs. 26% nos pacientes com acetato de glatirâmer em 2,4 anos. No entanto, o impacto do tratamento precoce com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) na evolução em longo prazo não é conhecido mesmo nestes grupos de alto risco porque o estudo foi basicamente idealizado para avaliar o período de tempo até um segundo evento. De qualquer forma, o tratamento somente deve ser considerado para pacientes classificados como sendo de alto risco.

Caract. farmacológicas.

O acetato de glatirâmer é considerado um agente imunomodulador que altera as respostas autoimunes específicas da esclerose múltipla.
A atividade biológica do COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) é determinada por sua habilidade para bloquear a indução de EAE (encefalomielite alérgica) em ratos.
Características Químicas
O acetato de glatirâmer, ingrediente ativo de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer), também conhecido como copolímero-1, é o sal acetato de polipeptídios sintéticos, com 4 aminoácidos de ocorrência natural: ácido L-glutâmico, L-alanina, L-tirosina e L-lisina com uma fração molar média de 0141; 0,427;0,095 e 0,338, respectivamente. O peso molecular médio do acetato de glatirâmer está entre 5000 e 9000 daltons.
O acetato de glatirâmer é designado polímero do ácido L-glutâmico com acetato (sal) de L-alanina, L-lisina e L-tirosina. Sua fórmula estrutural é:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x • x CH ₃COOH
(C₅H₉NO₄ • C₃H₇NO₂ • C₆H₁₄N₂O₂ • C₉H₁₁NO₃) x • x C₂H₄O₂
CAS -147245-92-9
Propriedades Farmacodinâmicas
Resultados pré-clínicos sugerem um mecanismo de ação específico. O acetato de glatirâmer reage de forma cruzada com a proteína básica da mielina (PBM) nos níveis humoral e celular. Além disso, o acetato de glatirâmer liga-se com grande afinidade às proteínas do MHC (Complexo de Histocompatibilidade) de Classe II na superfície das células apresentadoras de antígenos. Estudos in vitro demonstram que a afinidade do acetato de glatirâmer é suficiente para competir e, até mesmo, deslocar a proteína básica de mielina (PBM), a glicoproteína oligodendrócito mielínica (GOM) e a proteína proteolipídica (PPL) da ligação ao MHC II. A patogênese da Esclerose Múltipla é melhorada por dois efeitos específicos das ligações do acetato de glatirâmer ao MHC de Classe II sobre as células apresentadoras de antígeno:
- Ativação das células-T supressoras (antígeno-específicas) que irão mediar mecanismos de supressão da doença;
- Competição direta ou mesmo deslocamento da PBM e outros componentes encefalitogênicos associados à mielina para ligar-se ao MHC de classe II, com subseqüente inibição das etapas de indução da resposta celular antígeno-específicas, como proliferação de células, secreção de linfocinas e citotoxicidade.
Ambos os efeitos, imagina-se, são iniciados pelas células linfóides próximas ao local da injeção. Não há evidências de que o acetato de glatirâmer cause imunossupressão geral.
Sabendo-se que o acetato de glatirâmer pode alterar funções imunológicas, há preocupações sobre seu potencial para alterar as respostas imunológicas de ocorrência natural. Os resultados de uma bateria limitada de testes projetados para avaliar o risco não chegaram a produzir resultados preocupantes nesse sentido; todavia, não há como excluir definitivamente tal possibilidade.
O acetato de glatirâmer é identificado por anticorpos específicos.
Efeitos Farmacodinâmicos
O fármaco demonstrou ser eficaz e não tóxico tanto curando, suprimindo, prevenindo ou reduzindo a gravidade da encefalomielite alérgica (EAE) aguda ou crônica recidivante experimental, induzidas por substância branca cerebral completa ou por diversas proteínas mielínicas (PMB, PPL) com adjuvante de Freund, nas seguintes espécies de animais:
- Camundongos;
- Ratos;
- Preás (adultos e jovens);
- Coelhos;
- Primatas (macacos rhesus e babuínos).
Propriedades Farmacocinéticas
Os resultados obtidos nos estudos farmacocinéticos, realizados em humanos (voluntários saudáveis) e animais, apóiam a hipótese de que uma fração substancial da dose terapêutica administrada aos pacientes via subcutânea é hidrolisada localmente. Contudo, fragmentos grandes de acetato de glatirâmer podem ser reconhecidos pelos anticorpos reativos ao acetato de glatirâmer. Alguma fração do material injetado, intacto ou parcialmente hidrolisado, é supostamente distribuída na circulação linfática, possibilitando o alcance de linfonodos na região, e alguns podem entrar intactos na circulação sistêmica.
Os efeitos terapêuticos são, então, mediados pela distribuição sistêmica das células-T ativadas no local. Portanto, mesmo se forem detectados os níveis sangüíneos do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos, não se espera que sejam capazes de prover o efeito terapêutico.
Foram feitas tentativas de caracterizar a biodisponibilidade através da administração subcutânea do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer em animais. Os estudos demonstraram que o acetato de glatirâmer é absorvido rapidamente no local da injeção subcutânea.
Amostras de soro foram analisadas qualitativamente por Cromatografia Liquida de Alta Resolução (HPLC) para estimar a proporção de acetato de glatirâmer intacto e de fragmentos peptídicos relacionados ao acetato de glatirâmer ao longo do tempo. O padrão de eluição do HPLC foi compatível com o do acetato de glatirâmer, três minutos após a injeção. Aos 15 minutos, o padrão de eluição desviou-se para duas espécies menores, distintas e para iodeto livre. Não chegou a ficar claro se as duas espécies menores representavam metabólitos do ¹²⁵I-acetato de glatirâmer ou outras espécies iodetadas não relacionadas, como resultado da troca de iodeto. Tais estudos não foram repetidos em humanos.

Contraindicações.

O medicamento está contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de glatirâmer ou manitol.

Advertências e precauções.

A administração deve ser feita exclusivamente por via subcutânea. COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não deve ser administrado por via intravenosa.
Gravidez e lactação
Categoria de Risco: B.
O acetato de glatirâmer não causou toxicidade ao feto e ao embrião quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese em doses subcutâneas de até 37,5 mg/kg/dia (18 a 36 vezes a dose terapêutica humana em uma base de mg/m², respectivamente). Em um estudo pré-natal e pós-natal no qual ratos receberam acetato de glatirâmer via subcutânea do 15° dia de gestação até a lactação, não foram observados efeitos significativos sobre o parto ou no crescimento e desenvolvimento dos filhotes. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Devido ao fato de estudos de reprodução animal não serem sempre preditivos da resposta em seres humanos, o acetato de glatirâmer deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.
COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não é recomendado para uso durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
Não é conhecida a extensão da excreção do acetato de glatirâmer ou de seus metabólitos através do leite materno. Como diversos fármacos são excretados pelo leite materno, deve-se ter prudência ao se administrar COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) a uma paciente em fase de amamentação. Devem ser levados em consideração os riscos e benefícios para a mãe e para a criança.
Precauções Gerais
Os pacientes devem ser instruídos sobre técnicas de auto-administração da injeção de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) para garantir a segurança da administração.
Baseado nos dados atuais, não é necessário nenhuma precaução especial para pacientes envolvidos em atividades que requerem alerta mental, como dirigir veículos ou operar máquinas.
Não existem evidências ou experiências que sugerem que a terapia com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) provoca abuso ou dependência; entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.
Considerações envolvendo o uso de um Produto Capaz de Modificar a Resposta Imune
Como o acetato de glatirâmer pode modificar a resposta imunológica, deve-se considerar a possibilidade de que ele possa interferir com a função imunológica. Por exemplo, o tratamento com acetato de glatirâmer poderia, em teoria, interferir com o reconhecimento de antígenos estranhos em uma via que impediria as defesas do organismo contra infecções e o desenvolvimento de tumores. Não há evidências de que isto aconteça, mas ainda não existem avaliações sistêmicas deste risco.
Devido ao fato do acetato de glatirâmer ser um material antigênico, é possível que seu uso possa levar à indução de grupos de respostas indesejadas. Embora não haja evidência de que isto ocorra em humanos, não se deve descartar uma vigilância sistemática sobre tais efeitos.
Embora o acetato de glatirâmer seja utilizado para minimizar as respostas autoimunes para a mielina, há a possibilidade que uma alteração contínua da imunidade celular devido a um tratamento crônico com acetato de glatirâmer possa resultar em efeitos inesperados.
Anticorpos reativos ao acetato de glatirâmer são formados em praticamente todos os pacientes expostos a um tratamento diário com a dose recomendada. Estudos em ratos e macacos têm sugerido que os complexos imunes são depositados nos glomérulos renais. Além disso, em um ensaio controlado com 125 pacientes portadores de EMRR tratados com 20 mg de acetato de glatirâmer, via subcutânea, todos os dias durante 2 anos, os níveis séricos de IgG alcançaram pelo menos 3 vezes os valores iniciais, em 80% dos pacientes após 3 meses do início do tratamento. Após 12 meses de tratamento, entretanto, 30% dos pacientes mantém os níveis de IgG de pelo menos 3 vezes os valores iniciais; e 90% mostram níveis acima dos valores iniciais aos 12 meses. Os anticorpos são exclusivamente do subtipo-IgG e predominantemente do subtipo-IgG 1. Nenhum anticorpo tipo IgE pôde ser detectado em nenhum dos 94 testes séricos; contudo, a anafilaxia pode ser associada com a administração da maioria das substâncias desconhecidas, conseqüentemente, o risco não pode ser excluído.
Os dados recolhidos durante o desenvolvimento pré-comercialização não sugerem a necessidade de um monitoramento laboratorial de rotina.
Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco
Uso em Idosos: COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não foi estudado especificamente em idosos.
Uso em Pediatria: A segurança e eficácia de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) em crianças abaixo de 18 anos ainda não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: A farmacocinética de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) em pacientes com insuficiência renal não foi determinada.

Interações medicamentosas.

Interações entre o COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) e outros fármacos não foram completamente avaliadas. Os resultados dos ensaios clínicos existentes não sugerem que haja interações significativas entre COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) e as terapias normalmente utilizadas para pacientes com esclerose múltipla (EM). Incluindo o uso concomitante de corticosteróides por mais de 28 dias, COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não chegou a ser formalmente avaliado em combinação com interferon-beta. No entanto, dez pacientes que passaram da terapia com interferon-beta para COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não relataram eventos adversos inesperados que pudessem ser relacionados ao tratamento. Como ocorrem com novos medicamentos, as interações entre COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) e os demais fármacos ainda não foram integralmente avaliadas.
Interação com alimentos, exames laboratoriais
Não se conhece, até o momento, alguma interação possível de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) com alimentos ou com exames laboratoriais.
Incompatibilidades
COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não deve ser misturado ou co-administrado com outros produtos, antes de usar.

Cuidados de armazenamento.

COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, desde que conservado em temperatura entre 2°C e 8°C, protegido da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O tempo e a condição de armazenamento, antes do uso, são responsabilidades do paciente. As seringas pré-enchidas devem ser mantidas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e protegidas da luz.
Não congelar o medicamento. Se o medicamento for congelado, ele deve ser descartado.
Se o medicamento não puder ser armazenado sob refrigeração, ele pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por até um mês. O medicamento não deve ser mantido nesta temperatura por mais de um mês. Após este período de um mês, se o medicamento não for utilizado e estiver em sua embalagem original, ele deve ser armazenado novamente sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
Nota: Este medicamento é sensível à luz, mantenha-o dentro do cartucho.
Não utilize o medicamento, caso ele apresente partículas.
Não utilize o medicamento após a data de validade apresentada na embalagem.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) foi planejado para ser auto-administrado pelo próprio paciente.
Notas Importantes:
- Administrar exclusivamente por Via Subcutânea. COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não deve ser administrado por via intravenosa.
- As primeiras injeções devem ser realizadas sob a supervisão de um profissional da área de saúde, devidamente qualificado. As injeções seguintes devem ser realizadas na presença de uma terceira pessoa. Essa pessoa deve estar presente durante a aplicação e nos 30 minutos que se seguem à aplicação.
- Os pacientes devem ser instruídos sobre o uso de técnicas de assepsia quando da administração de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer).
- Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro de seringas e agulhas. O paciente deve usar um recipiente resistente a pontas das agulhas e das seringas. Os pacientes devem ser instruídos sobre como se desfazer dos recipientes.
- Recomenda-se a não reutilização desse material.
- Para reduzir irritação local e dor, COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) deve ser injetado a cada dia em um local diferente. Esses locais incluem braços, abdômen, quadris e coxas.
- O entendimento dos pacientes e o uso de técnicas assépticas de auto-injeção e procedimentos devem ser periodicamente reavaliados.
Instruções de uso
1. Antes de utilizar COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) solução injetável, leia cuidadosamente todas as instruções da bula. Remova somente um blister, contendo a seringa pré-enchida com a solução injetável, da embalagem e guarde todas as seringas não utilizadas novamente sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).
2. Aguarde, no mínimo 20 minutos, para que a seringa pré-enchida com solução atinja a temperatura ambiente.
3. Lave suas mãos com água e sabão, para prevenir infecções, e não toque em seu cabelo ou pele após a lavagem.
4. Remova a seringa pré-enchida do blister retirando a película protetora. Antes do uso, observe o líquido da seringa. Se o líquido estiver turvo ou tiver alguma partícula, não utilize a seringa e ligue para o atendimento ao consumidor. Se o líquido estiver límpido, coloque a seringa em uma superfície limpa. Se você observar pequenas bolhas de ar dentro da seringa, para evitar perdas de medicamento, não tente expulsar as bolhas de ar da seringa antes de injetar o medicamento.
5. Escolha o local da injeção, utilizando a figura 1. Existem 7 áreas possíveis para injeção em seu corpo: braços, coxas, quadris e abdômen. Alterne o local de aplicação todos os dias, isto reduz as chances de irritação ou dor no local da injeção. Não aplique na mesma área mais que uma vez durante a semana. Existem alguns locais em seu corpo que dificultam a auto-aplicação (como a parte de trás do braço), por isso você pode necessitar de ajuda.
6. Limpe a área escolhida para a aplicação com um algodão umedecido com álcool isopropílico 70% e deixe o local secar para reduzir a dor da picada.
7. Segure a seringa como se fosse uma caneta. Remova a proteção da agulha.
8. Com a outra mão, pince suavemente uma porção de aproximadamente 5 centímetros de sua pele entre o dedo indicador e o polegar (Figura 2).
9. Insira a agulha, sob um ângulo de 90°, dentro de pele (Figura 3). Injete o medicamento empurrando o êmbolo constantemente para baixo até a seringa se esvaziar.
10. Puxe a seringa e a agulha até sair totalmente da pele.
11. Pressione um chumaço de algodão seco no local da aplicação por alguns segundos. Não massageie o local da injeção.
12. Descarte a seringa no recipiente de descarte apropriado.
Descarte do material usado
Os pacientes devem ser instruídos sobre o descarte seguro dos materiais em recipiente adequado resistente a perfurações e seguro.
Posologia
A dose recomendada para adultos de COPAXONE ^® (acetato de glatirâmer) para o tratamento de esclerose múltipla remissiva recidivante é de 20 mg/dia, injetada subcutaneamente.
Esquecimento de Dose
Se o paciente esquecer-se de aplicar uma dose, ele deve ser orientado para fazê-lo o mais rápido possível. Mas não deve ser aplicada uma dose extra e a próxima dose somente deve ser administrada após 24 horas.
Cada 20 mg de acetato de glatirâmer corresponde a 18 mg de glatirâmer.

Reações adversas.

Reações imediatas após a injeção
Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 16% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 4% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram uma diversidade de sintomas imediatamente após a injeção que incluíram pelo menos dois dos sintomas a seguir: rubor, dor no peito, palpitações, ansiedade, dispnéia, sensação de fechamento da garganta e urticária. Os sintomas, geralmente, foram transitórios e autolimitados, não requerendo tratamento específico.
Em geral, estes sintomas têm seu início vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do curso do tratamento e, certos pacientes podem apresentar um ou vários destes sintomas. Não há certeza se o conjunto desses sintomas chega a constituir uma síndrome específica. Durante o período de pós-comercialização, houve relatos de pacientes com sintomas similares que receberam atendimento médico de emergência. Não se sabe se estes episódios são mediados por um mecanismo imunológico ou não, ou se vários episódios similares observados em um dado paciente têm mecanismos idênticos ou não.
Dor no Peito
Em 5 estudos clínicos controlados com placebo, aproximadamente 13% dos pacientes com esclerose múltipla expostos ao acetato de glatirâmer comparados a 6% dos pacientes expostos ao placebo apresentaram, pelo menos, um episódio que foi descrito como dor no peito transitória. Enquanto alguns desses episódios ocorreram no contexto das reações imediatas após injeção, descritas acima, alguns ocorreram em outros momentos. A relação temporal da dor no peito com a injeção do acetato de glatirâmer não foi estabelecida, embora a dor fosse passageira (geralmente durando apenas alguns minutos) e muitas vezes não relacionada a outros sintomas, aparentemente sem conseqüências clinicas. Alguns pacientes apresentaram mais de um episódio, e os episódios normalmente começaram, pelo menos, um mês depois do início do tratamento. Não se conhece a patogênese do sintoma.
Lipoatrofia e necrose de pele
Nos locais de injeção, lipoatrofia localizada e, raramente, necrose de pele foram relatadas após o período de comercialização. A lipoatrofia pode ocorrer no início do tratamento (algumas vezes após vários meses) e é considerada como sendo permanente. Não existe tratamento conhecido para lipoatrofia. Para auxiliar na possível diminuição destes eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de aplicação diariamente.
Experiência dos Estudos Clínicos
Uma vez que os estudos são realizados em condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas de estudos com outro medicamento, além de poderem não refletir as taxas que são observadas na prática clínica.
Incidência de reações em estudos clínicos controlados
Entre os 563 pacientes tratados com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) em estudos controlados com placebo, aproximadamente 5% deles abandonou o tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas mais comumente associadas à interrupção foram: reações no local da injeção, dispnéia, urticária, vasodilatação, e hipersensibilidade. As reações adversas mais comuns foram: reações no local da injeção, vasodilatação, vermelhidão na pele, dispnéia, e dor no peito.
A Tabela a seguir traz uma lista dos sinais e sintomas com o tratamento que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) nos estudos controlados com placebo. Estes sinais e sintomas foram numericamente mais comuns em pacientes tratados com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) do que em pacientes tratados com placebo. As reações adversas foram, de maneira geral, de leve intensidade.

As reações adversas que ocorreram em apenas 4-5 indivíduos a mais no grupo COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) em relação ao grupo placebo (menos de 1% de diferença), mas para as quais uma relação com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) não pôde ser excluída, foram artralgia e herpes simplex.
Análises laboratoriais foram realizadas em todos os pacientes que participaram do programa clínico de COPAXONE^®. (acetato de glatirâmer) Valores laboratoriais clinicamente significativos para hemograma, bioquímica e análise de urina foram semelhantes para os grupos COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) e placebo nos estudos clínicos cegos. Nos estudos controlados, um paciente descontinuou o tratamento devido à trombocitopenia (16 X 109/L), que se resolveu após a interrupção do tratamento. Diferenças nos dados sobre reações adversas que ocorreram em estudos clínicos controlados foram analisados com relação ao sexo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi observada. Noventa e seis por cento dos pacientes nestes estudos clínicos eram Caucasianos. A maioria dos pacientes tratados com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) tinha idade entre 18 e 45 anos. Conseqüentemente, os dados foram inadequados para realizar análises de reações adversas relacionadas a grupos etários clinicamente relevantes.
Outras Reações Adversas
Nos parágrafos seguintes, é apresentada a frequência de reações adversas clínicas menos comumente relatadas. Uma vez que estes relatos incluem reações observadas em estudos abertos e não controlados na fase pré-comercialização (n= 979), o papel do COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) como causa não pode ser determinado de forma definida. Além disto, a variabilidade associada ao relato das reações adversas, a terminologia utilizada para descrever as reações adversas etc, limitam o valor da estimativa da frequência quantitativa relatada. As frequências de reações são calculadas como o número de pacientes que usou COPAXONE^® (acetato de glatirâmer) e relataram uma reação, dividido pelo número total de pacientes expostos ao COPAXONE^® (acetato de glatirâmer). Todas as reações relatadas são incluídas, exceto aquelas listadas na tabela acima, aquelas muito gerais para serem consideradas informativas, e aquelas que não estariam razoavelmente associadas ao uso da droga. Reações são ainda classificadas de acordo com categorias dos sistemas do corpo, e enumeradas em ordem decrescente de frequência utilizando as seguintes definições: Reações adversas comuns são definidas como aquelas que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes e reações adversas incomuns são aquelas que ocorrem em 1/100 até 1/1.000 pacientes.
Corpo como um todo
Comum: Abscesso
Incomum: Hematoma no local da injeção, fibrose no local da injeção, face de lua cheia, celulite, edema generalizado, hérnia, abscesso no local da injeção, doença do soro, indisposição, tentativa de suicídio, hipertrofia no local da injeção, melanose no local da injeção, lipoma, e reação de fotosensibilidade.
Sistema Cardiovascular
Comum: Hipertensão
Incomum: Hipotensão, ruído ao meio da sístole, sopro sistólico, fibrilação atrial, bradicardia, quarta bulha cardíaca, hipotensão postural, e veias varicosas.
Sistema Digestivo
Incomum: Boca seca, estomatite, sensação de queimação na língua, colecistite, colite, úlcera esofágica, esofagite, carcinoma gastrointestinal, hemorragia gengival, hepatomegalia, aumento do apetite, melena, úlceras na boca, doença do pâncreas, pancreatite, hemorragia retal, tenesmo, descoloração da língua, e úlcera duodenal.
Sistema Endócrino
Incomum: hipertiroidismo e hipotiroidismo.
Sistema Gastrointestinal
Comum: Urgência de evacuação, monilíase oral, alargamento de glândulas salivares, cáries dentárias, e estomatite ulcerativa.
Sistema Sanguíneo e Linfático
Incomum: Leucopenia, anemia, cianose, eosinofilia, hematêmese, linfedema, pancitopenia, e esplenomegalia.
Sistema Metabólico e Nutricional
Incomum: Perda de peso, intolerância ao álcool, síndrome de Cushing, gota, cicatrização anormal, e xantoma.
Sistema Musculoesquelético
Incomum: Artrite, atrofia muscular, dor óssea, bursite, dor renal, doença muscular, miopatia, osteomielite, dor em tendões, e tenosinovite.
Sistema Nervoso
Comum: Sonhos anormais, labilidade emocional, e estupor.
Incomum: Afasia, ataxia, convulsão, parestesia perioral, despersonalização, alucinações, hostilidade, hipocinesia, coma, dificuldade de concentração, paralisia facial, diminuição da libido, reação maníaca, piora da memória, mioclonia, neuralgia, reação paranóide, paraplegia, depressão psicótica, e estupor transitório.
Sistema Respiratório
Comum: Hiperventilação e febre do feno.
Incomum: Asma, pneumonia, epistaxe, hipoventilação, e alteração da voz.
Pele e anexos
Comum: Eczema, herpes zoster, vermelhidão na pele com pústulas, atrogia da pele, e verrugas.
Incomum: Pele seca, hipertrofia da pele, dermatite, furunculose, psoríase, angioedema, dermatite de contato, eritema nodoso, dermatite fúngica, vermelhidão com máculas e pápulas, pigmentação, neoplasia benigna da pele, carcinoma de pele, estrias na pele, e vermelhidão vesiculobulbosa.
Sentidos Especiais
Comum: defeito de campo visual
Incomum: Olhos secos, otite externa, ptose, catarata, úlcera de córnea, midríase, neurite óptica, fotofobia, e perda do paladar.
Sistema Urogenital
Comum: Amenorréia, hematúria, impotência, menorragia, esfregaço de papanicolaou suspeito, urgência urinária, e hemorragia vaginal.
Incomum: Vaginite, dor nas costas (renal), aborto, ingurgitamento de mama, aumento de mama, carcinoma in situ do colo uterino, fibrose de mama, cálculo renal, noctúria, cisto de ovário, priapismo, pielonefrite, função sexual anormal, e uretrite.
Experiência Clínica pós-comercialização
A experiência pós-comercialização tem mostrado reações adversas similares às descritas acima. Uma vez que estes eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar de forma confiável a frequência destes sintomas ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento. Relatos sobre eventos adversos que ocorreram no tratamento com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer), não mencionadas acima, recebidas desde a introdução da medicação no mercado e que podem ter ou não uma relação causal com o fármaco, incluem o seguinte:
Organismo como um todo: septicemia, síndrome LE, hidrocefalia, aumento abdominal, hipersensibilidade no local da injeção, reação alérgica, reação anafilactóide.
Sistema Cardiovascular: trombose, doença vascular periférica, derrame pericárdico, infarto do miocárdio, tromboflebite profunda, oclusão coronária, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomegalia, arritmia, angina peitoral.
Sistema Digestivo: edema da língua, úlcera estomacal, hemorragia, anormalidades da função hepática, dano hepático, hepatite, eructação, cirrose hepática, colelitíase.
Sistema Sangüíneo e Linfático: trombocitopenia, reação do tipo linfoma, leucemia aguda.
Alterações Metabólicas e Nutricionais: hipercolesterolemia
Sistema Musculoesquelético: artrite reumatóide, espasmo generalizado.
Sistema Nervoso: mielite, meningite, neoplasia do SNC, acidente vascular cerebral, edema cerebral, sonhos anormais, afasia, convulsões, neuralgia.
Sistema Respiratório: embolia pulmonar, derrame pleural, carcinoma pulmonar, febre do feno.
Sensações Especiais: glaucoma, cegueira, defeito no campo visual.
Sistema Urogenital: neoplasma urogenital, anormalidade da urina, carcinoma ovariano, nefrose, insuficiência renal, carcinoma de mama, carcinoma na bexiga, poliúria.
Mutagênese
O acetato de glatirâmer não foi mutagênico em 4 cepas de Salmonella typhimurium e 2 cepas de Escherichia coli (teste de Ames), ou no ensaio de linfoma em camundongos in vitro em células L5178Y. O acetato de glatirâmer foi clastogênico em 2 ensaios separados de aberração cromossômica in vitro, em culturas de linfócitos humanos; não foi clastogênico num ensaio in vitro em micronúcleos de medula óssea de camundongos.
Carcinogenicidade
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com camundongos, foram administradas doses de até 60 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado. Nos machos, do grupo de dose alta (60 mg/kg/dia), mas não nas fêmeas, houve um aumento na incidência de fibrosarcomas nos locais de aplicação da injeção. Estes sarcomas foram associados com o dano da pele precipitado por aplicações repetitivas de uma agente irritante sobre uma limitada área da pele.
Em dois anos de estudo da carcinogenicidade com ratos, foram administradas doses de até 30 mg/kg/dia de acetato de glatirâmer via subcutânea (até 15 vezes a dose terapêutica humana de 20 mg em base de mg/m2). Nenhum aumento em neoplasias sistêmicas foi observado.
Todos os estudos pré-clínicos realizados não indicam a possibilidade de ocorrer ação carcinogênica induzida pelo acetato de glatirâmer. Os resultados dos ensaios específicos para aferir o potencial carcinogênico do acetato de glatirâmer em ratos e camundongos não estão ainda disponíveis; os estudos encontram-se em andamento.
Diminuição da Fertilidade
Em estudos de reprodução de multigeração e de fertilidade em ratos, foram administradas doses de até 36 mg/ kg (18 vezes a dose terapêut

Superdose.

Doses diárias de até 30 mg em humanos não foram associadas a outros eventos adversos, além dos mencionados anteriormente. Não há experiência com dosagens mais elevadas.
Não há relato de superdosagem com COPAXONE^® (acetato de glatirâmer). Não há antídoto específico. O tratamento consiste da interrupção do uso de COPAXONE^® (acetato de glatirâmer), enquanto o paciente é observado por, pelo menos, dez horas e faz-se terapia de suporte adequada aos sintomas.
Abuso ou dependência
Nenhuma evidência ou experimento insinua que abuso ou dependência ocorra com a terapia injetável de COPAXONE^®, entretanto, o risco de dependência não foi sistematicamente avaliado.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Reg. MS n.° 1.5573.0001
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO