BONVIVA®

ROCHE

ibandronato de sódio

Drogas para tratamento de doenças ósseas.

USO ADULTO.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 150 mg. Uso oral. Caixa com 1 comprimido.

Composição.

Cada comprimido de 150 mg contém: Princípio ativo: ibandronato de sódio monoidratado 168,75 mg, equivalente a 150 mg de ácido ibandrônico. Excipientes: lactose monoidratada, povidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico purificado, sílica gel anidra. Revestimento: hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol 6.000.

Informações ao paciente.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de algum item, consulte seu médico. 1. AÇÃO DO MEDICAMENTO. BONVIVA® é um medicamento usado para tratar a osteoporose em mulheres após a menopausa. O princípio ativo de BONVIVA® é o ibandronato de sódio, uma substância altamente potente que age seletivamente nos ossos inibindo a atividade das células que destroem o tecido ósseo. Assim, BONVIVA® é um medicamento que inibe a reabsorção do tecido ósseo causadora da fragilidade dos ossos (osteoporose) e que ocorre principalmente na mulher na pós-menopausa. Após ingestão do comprimido em jejum, o medicamento é rapidamente absorvido para o sangue, atingindo a concentração máxima após 30 minutos a 2 horas (em média, 1 hora). Cerca de 40-50% da dose absorvida é sequestrada pelos ossos. A diminuição das substâncias consideradas como marcadores bioquímicos da reabsorção óssea é observada dentro de sete dias após o início do tratamento. Este medicamento pode reverter a perda óssea através da inibição da reabsorção óssea e do aumento da massa óssea, mesmo que você não sinta ou perceba uma diferença, reduzindo as chances de sofrer fraturas decorrentes da osteoporose pós-menopausa. 2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO. BONVIVA® 150 mg é indicado para tratamento da osteoporose pós-menopausa, com a finalidade de reduzir o risco de fraturas vertebrais. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO. Contra-indicações: BONVIVA® é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade (alergia) ao ibandronato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto e em pacientes com hipocalcemia não corrigida. Advertências: Antes de iniciar o tratamento com BONVIVA®, deve-se tratar a deficiência de cálcio e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante em todos os pacientes. Portanto, os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão pela dieta for insuficiente; Os bisfosfonatos em geral podem causar irritação no esôfago e no estômago, podendo ocorrer dificuldade para engolir o comprimido, queimação no esôfago e úlceras no esôfago e estômago. Os pacientes devem prestar especial atenção e serem capazes de seguir as instruções de administração e modo de usar do medicamento; Se aparecerem sintomas de irritação no esôfago, tais como dor para engolir, dor no peito ou queimação no esôfago/estômago, recomenda-se interromper o uso de BONVIVA® e procurar atendimento médico. Precauções: Recomenda-se cautela durante uso concomitante de antiinflamatórios não esteróides e BONVIVA® pela possibilidade de irritação gastrintestinal. Como com qualquer bisfosfonato, o paciente deverá: Tomar o comprimido de BONVIVA® em jejum; Com um copo cheio (180 a 240 mL) de água filtrada; não tomar com água mineral ou qualquer outro tipo de líquido, como leite, sucos, refrigerantes; Aguardar pelo menos uma hora antes de ingerir sua primeira refeição matinal, pois a presença de qualquer alimento no estômago prejudicará a absorção do medicamento; Aguardar também para tomar outros medicamentos, principalmente medicamentos que contenham cálcio, ferro, magnésio e alumínio (como complexos vitamínicos e antiácidos); Permanecer em posição ereta (sentado, em pé ou andando) por no mínimo 1 hora após a ingestão do comprimido. Interações: Interações com alimentos: A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio, alumínio, magnésio e ferro, incluindo leite e outros alimentos, interferem com a absorção de BONVIVA®. Portanto, a ingestão de tais produtos e de qualquer alimento deverá ser postergada por 60 minutos após a administração oral de BONVIVA®. Interações medicamentosas: Suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns medicamentos de uso oral que contêm alumínio, magnésio e ferro (por exemplo, complexos vitamínicos) interferem com a absorção de BONVIVA®. Portanto, os pacientes devem esperar 60 minutos após tomarem BONVIVA® antes de tomar outros medicamentos orais, inclusive os suplementos à base de cálcio e outros minerais. Em mulheres pós-menopáusicas, demonstrou-se não existir interação com tamoxifeno ou tratamentos à base de reposição hormonal (estrogênio). Gravidez e amamentação: BONVIVA® não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Uso em crianças: BONVIVA® destina-se apenas para uso em adultos. Não há experiência com o uso deste medicamento em pessoas com menos de 18 anos de idade. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não foram realizados estudos sobre os efeitos de BONVIVA® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 4. MODO DE USO. Modo de usar: BONVIVA® deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, inclusive cálcio; Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água filtrada (180 a 240 mL), estando o paciente em posição ereta: sentado, em pé ou andando. O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes após tomar o medicamento; BONVIVA® só deve ser tomado com água pura. BONVIVA® não deve ser tomado com nenhum outro tipo de bebida tais como água mineral, água com gás, café, chás, bebidas lácteas (como leite) ou sucos. Águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e por isso não devem ser utilizadas; Os comprimidos de BONVIVA® não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar ulceração na garganta. Dose e duração do tratamento: A dose recomendada de BONVIVA® é um comprimido revestido de 150 mg uma vez por mês. Os comprimidos devem ser tomados sempre na mesma data a cada mês. Tome BONVIVA® exatamente conforme indicado por seu médico e continue tomando pelo tempo que ele determinar. BONVIVA® é um medicamento para uso contínuo e não surtirá o efeito desejado se você parar de tomá-lo. Conduta em caso de esquecimento: Procure tomar o comprimido de BONVIVA® sempre na mesma data a cada mês. Se por qualquer motivo você deixou de tomar sua dose mensal de BONVIVA® 150 mg, tome o comprimido na manhã seguinte ao dia em que você se lembrou, a menos que o intervalo de tempo até a próxima dose prevista seja menor que 7 dias. Caso o intervalo de tempo até a próxima dose for inferior a 7 dias, não tome o comprimido, aguarde até a data originalmente planejada e retome o esquema de dose única mensal nessa data. Se a data planejada da próxima administração ocorrer nos próximos 7 dias, espere para tomar a próxima dose conforme originalmente planejado e depois continue a tomar um comprimido uma vez por mês. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg dentro da mesma semana, isto é, num intervalo de tempo inferior a sete dias. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. 5. REAÇÕES ADVERSAS. BONVIVA® pode causar reações adversas, como por exemplo: mal-estar gástrico (dispepsia), náusea, dor abdominal, diarréia, cefaléia, sintomas gripais, dores musculares e erupções na pele. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico. 6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE. Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento da superdose com BONVIVA®. Entretanto, superdose oral pode resultar em eventos adversos gastrintestinais tais como mal estar gástrico, queimação, esofagite, gastrite ou úlcera. Em caso de superdose, deve-se administrar leite ou antiácidos. Devido ao risco de irritação esofágica, não se deve induzir o vômito e o paciente deve permanecer sentado ou em pé e não deve se deitar. Em caso de ingestão de doses excessivas, consulte seu médico ou um centro de intoxicações. 7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Informações técnicas.

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Farmacodinâmica: A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio impede a destruição óssea induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal, por retinódes e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea em comparação aos animais não tratados. Os modelos em animais confirmam que o ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento não se evidenciou alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de 5.000 vezes a dose requerida para o tratamento da osteoporose. A potência elevada e a margem terapêutica do ibandronato de sódio permitem esquemas posológicos mais flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem medicamento em doses comparativamente baixas. Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se a formação de tecido ósseo de qualidade normal e/ou com resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose tóxica. Em humanos, a eficácia do ibandronato de sódio, tanto em administração diária quanto intermitente, com intervalos livre de medicamento de 9 a 10 semanas, foi confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que BONVIVA® apresenta eficácia contra fraturas. Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de BONVIVA® tanto em administração diária quanto intermitente com intervalos livre de medicamento de 9 a 10 semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose, incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de degradação do colágeno do osso (tais como, deoxipiridinolina e telopeptídeos C e N do colágeno tipo I). Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento de reabsorção óssea elevada associada à osteoporose pós-menopausa. Análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de qualidade normal e ausência de sinais de defeito da mineralização. Em um estudo de bioequivalência de Fase I realizado em 72 mulheres na pós-menopausa que receberam 150 mg de ibandronato de sódio por via oral a cada 28 dias, perfazendo um total de 4 doses, observou-se inibição do CTX sérico após a primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose (inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%) 6 dias depois. Após a terceira e quarta doses, a inibição média máxima 6 dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea. Mecanismo de ação: O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo com o recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na alta afinidade deste composto para a hidroxiapatita que representa a matriz mineral do osso. O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea para níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho progressivo de massa óssea. A administração diária ou intermitente do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose pós-menopausa. Farmacocinética: Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas efetivas. Isto foi demonstrado por vários estudos, em animais e em humanos, nos quais a eficácia do ibandronato de sódio foi demonstrada tanto após esquemas de administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo de várias semanas sem medicamento (pelo menos 6 semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e pelo menos 9,5 semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse administrada durante este período. Absorção: A absorção do ibandronato de sódio pelo trato gastrintestinal superior é rápida após administração oral e as concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg, observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a 2 horas (média de 1 hora) em jejum e a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 0,6%. A absorção é alterada quando BONVIVA® é administrado juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água pura. A biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando BONVIVA® é administrado juntamente com uma refeição matinal padrão em comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução significativa na biodisponibilidade se BONVIVA® for administrado uma hora antes da refeição. A biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são ingeridos menos de uma hora após a administração de BONVIVA®. Distribuição: Após a exposição sistêmica inicial, o ibandronato de sódio se liga rapidamente ao tecido ósseo ou é excretado pela urina. Em humanos, o volume de distribuição aparente terminal é de pelo menos 90 litros e estima-se que a quantidade da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose circulante. A ligação protéica em humanos é baixa (aproximadamente 85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é baixo. Metabolismo: Não há evidências de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou em humanos. Eliminação: A fração absorvida de ibandronato de sódio é retirada da circulação através de sequestro ósseo (40% a 50%) e o restante é eliminado sob forma inalterada pelos rins. A fração não absorvida é eliminada inalterada pelas fezes. A variação observada na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente encontra-se entre 10 - 72 horas. Os níveis plasmáticos iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro de 3 e 8 horas após administração oral e intravenosa, respectivamente. A depuração total do ibandronato de sódio é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na pós-menopausa) representa 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração de creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e a depuração renal reflita a captação pelo osso. Farmacocinética em populações especiais: Sexo: A biodisponibilidade e farmacocinética do ibandronato de sódio é semelhante em homens e mulheres. Raça: Não há evidências de diferenças clinicamente relevantes entre raças ou entre a distribuição do ibandronato de sódio em indivíduos da raça amarela e branca; contudo, os dados em indivíduos de raça negra são escassos. Pacientes com insuficiência renal: A depuração do ibandronato de sódio em pacientes com vários graus de insuficiência renal se relaciona linearmente com a depuração de creatinina. Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos pacientes se enquadrava nestas categorias (Estudo BM 16549). Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min) em uso de ibandronato de sódio 10 mg por via oral diariamente durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2 a 3 vezes maiores do que indivíduos com função renal normal (depuração total = 129 mL/min). A depuração total do ibandronato de sódio foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave. Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o aumento da exposição ao ibandronato de sódio (vide item Advertências). Pacientes com insuficiência hepática: Não se dispõe de dados sobre o uso de ibandronato de sódio em pacientes com disfunção hepática. O fígado não possui um papel importante na depuração do ibandronato de sódio, que não é metabolizado, eliminado apenas por excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso, como a ligação protéica do ibandronato de sódio é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos clinicamente significativos na concentração de substância livre no plasma. Pacientes idosos: Em uma análise multivariada, a idade não foi um fator independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Como a função renal diminui com a idade, este é o único fator a ser levado em consideração (vide itens Pacientes com insuficiência renal e Advertências). Pacientes pediátricos: Não há dados sobre o uso de BONVIVA® em pacientes com menos de 18 anos. Segurança pré-clínica. Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico. Carcinogenicidade: Não foram observadas alterações indicativas de potencial carcinogênico ou genotóxico. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Tratamento da osteoporose na pós-menopausa. BONVIVA® 2,5 mg diariamente: Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais radiográficas morfométricas e clínicas. BONVIVA® foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg em dias alternados perfazendo um total de 12 doses no início de cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento de 9 a 10 semanas). BONVIVA® foi administrado uma hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia (período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de eficácia), que estavam há pelo menos 5 anos na menopausa, que apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de 2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore T) em pelo menos uma vértebra [L1 - L4] e que apresentavam de uma a quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente. BONVIVA® proporcionou redução estatística e clinicamente significativa na incidência de novas fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas vertebrais) em comparação com o placebo. O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de 3 anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de declínio do efeito no decorrer do tempo. Embora o estudo clínico sobre fraturas do ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas (densidade mineral óssea no colo de fêmur - escore T < -3,0 DP). A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, este estudo demonstrou a eficácia antifratura vertebral dos esquemas diário e intermitente do ibandronato e eficácia antifratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto é, que apresentavam escore T < -3,0 DP no colo do fêmur. O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como, CTX urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão máxima dentro de um período de 3 a 6 meses. Observou-se redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com BONVIVA® 2,5 mg diariamente e 20 mg intermitente, respectivamente. Diminuições nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após início do tratamento. NNT: No estudo MF 4411 (BONE), o NNT é 21 pacientes, comparável ao do risedronato (VERT-NA, conduzido na América do Norte). BONVIVA® 150 mg uma vez por mês - dose única mensal: Densidade mineral óssea (DMO): A administração de BONVIVA® 150 mg uma vez por mês demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto a administração de BONVIVA® 2,5 mg diariamente no aumento da densidade mineral óssea em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16549) em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isto foi demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano, quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Além disso, BONVIVA® 150 mg uma vez por mês demonstrou ser superior a BONVIVA® 2,5 mg diariamente por aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar numa análise prospectivamente planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p < 0,001. Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos pacientes tratados com BONVIVA® 150 mg uma vez por mês tiveram um aumento na DMO da coluna lombar superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO), comparado com 84,0% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente. Aos dois anos, 93,5% (p = 0,004) dos pacientes que receberam BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e, 86,4% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente, responderam ao tratamento. Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p < 0,001) dos pacientes tratados com BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e, 76,7% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Aos dois anos, 93,4% (p < 0,001) dos pacientes tratados com BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e 78,4%, dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial. Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril total, 83,9% (p < 0,001) dos pacientes que receberam BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e 65,7% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois anos, 87,1% (p < 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram este critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente. Marcadores bioquímicos da remodelação óssea: Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e 24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa do valor inicial foi de -76% para BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e de -67% para BONVIVA® 2,5 mg diariamente. Aos dois anos, a variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente. Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e 73,9% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente foram identificados como respondedores (definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Aos dois anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente, respectivamente. Com base nos resultados do estudo BM 16549, espera-se que BONVIVA® 150 mg uma vez por mês seja tão eficaz quanto BONVIVA® 2,5 mg diariamente na prevenção de fraturas. Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850 pacientes que receberam ibandronato de sódio nos estudos MF 9853, MF 4361 e MF 4411. As simulações com base no modelo mostram que se uma dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a curva de concentração-tempo (AUC) do CTX urinário (correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na AUC quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses), com os perfis de CTX urinário se refazendo em 6 meses. Se a dose for tomada com atraso, por exemplo, 7 semanas após a última dose programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de ~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de 3 meses. Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma dose atrasada em até 3 semanas ou mesmo uma dose perdida venha a comprometer a eficácia do produto. Prevenção da osteoporose na pós-menopausa: BONVIVA® 2,5 mg diariamente: A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 2 anos, considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como critério de avaliação de resultado principal (Estudo MF 4499). Este estudo comparou a administração diária de três doses diferentes de ibandronato de sódio (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia), estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 - 3 anos e > 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar (escore T > -1, -1 a - 2,5). A administração de BONVIVA® 2,5 mg diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral óssea de 3,1% em comparação com o placebo e de 1,9% em relação ao valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu diminuição na densidade mineral óssea de aproximadamente 1% na coluna vertebral lombar ao final de 2 anos, confirmando a conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa. Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de perda óssea preexistente, o tratamento com BONVIVA® resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar estatisticamente maior do que a encontrada com o grupo placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das pacientes que receberam BONVIVA® responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao inicial. O tratamento com BONVIVA® também resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do quadril total em 1,8% em comparação com o grupo tratado com placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%). Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o início do tratamento. Referências bibliográficas: 1) Rogers MJ et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 2000; 88: 2961-78. 2) Ravn P et al. The effect on bone mass and bone markers of different doses of ibandronate: a new bisphosphonate for prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: A 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-finding study. Bone 1996; 19: 527-533. 3) Chestnut CH et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-1249. 4) Dooley M et al. Ibandronate. Drugs 1999; 57(1): 101-108. 5) Adami S et al. Ibandronate: new options in the treatment of osteoporosis. Drugs of Today 2003; 39(11): 877-886. 6) Papapoulos SE. Ibandronate: a potent new bisphosphonate in the management of postmenopausal osteoporosis. Int J Clin Pract 2003; 57(5): 417-22. 7) Tankó LB et al. Oral ibandronate: changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed treatment regimens. Bone 32 (2003) 687-693. 8) Chapurlat RD et al. Review of ibandronate in the treatment of osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 2003; 4(3): 391-396. 9) Schimmer RC et al. Effect of daily and intermittent use of ibandronate on bone mass and bone turnover in postmenopausal osteoporosis: a review of three phase II studies. Clin Ther 2003; 25(1): 19-34. 10) Miller P, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE Study. Journal of Bone and Mineral Research 2005; 20(8): 1315-22.

Indicações.

BONVIVA® 150 mg é indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, com a finalidade de reduzir o risco de fraturas vertebrais. Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur, BONVIVA® também demonstrou reduzir o risco de fraturas não vertebrais. Tratamento da osteoporose: A osteoporose pode ser confirmada pelo achado de baixo índice de massa óssea (escore T < 2,0 DP) e pela presença de histórico de fratura osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica preexistente documentada.

Contraindicações.

BONVIVA® é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ibandronato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto e em pacientes com hipocalcemia não corrigida (vide item Advertências).

Advertências.

Advertências e precauções: BONVIVA® é contra-indicado em pacientes com hipocalcemia não corrigida. Antes de iniciar o tratamento com BONVIVA®, deve-se tratar efetivamente a hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante em todos os pacientes; O uso dos bisfosfonatos associa-se a disfagia, esofagite e úlceras esofágicas ou gástricas. Por isso, os pacientes devem prestar especial atenção e serem capazes de seguir as instruções de administração e modo de usar (vide itens Modo de usar e Posologia); O médico deve estar alerta aos sinais e sintomas que apontam para uma possível reação esofágica durante o tratamento e os pacientes devem ser instruídos a interromper o uso de BONVIVA® e procurar atendimento médico se desenvolverem sintomas de irritação esofageana, tais como disfagia, piora de disfagia preexistente, dor à deglutição, dor retroesternal ou queimação epigástrica; Considerando-se que antiinflamatórios não esteróides e bisfosfonatos associam-se, ambos, à irritação gastrintestinal, recomenda-se cautela durante a administração concomitante de antiinflamatórios não esteróides e BONVIVA®; Osteonecrose de mandíbula foi relatada em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em pacientes oncológicos submetidos a procedimentos dentários, mas alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento para osteoporose pós-menopausa e outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, radioterapia e corticosteróides) e distúrbios concomitantes (por exemplo, anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária preexistente). A maioria dos casos foi relatado em pacientes tratados com bisfosfonatos de administração intravenosa, mas também em alguns pacientes tratados com bisfosfonatos orais; Para pacientes que desenvolvam osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem agravar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não há dados disponíveis indicativos de que a interrupção do tratamento com bisfosfonatos reduza o risco de osteonecrose de mandíbula. O julgamento clínico do médico deve orientar o plano de tratamento sobre como proceder com cada paciente baseado na avaliação individual de risco/benefício; Embora a análise de subgrupos de pacientes com e sem doenças do trato gastrintestinal superior mostrou que o uso de ibandronato oral não aumentou o risco de eventos adversos no trato gastrintestinal superior em comparação ao placebo ou ao ibandronato 2,5 mg por dia em pacientes com histórico prévio de doenças gastrintestinais, recomenda-se cautela ao se administrar BONVIVA® a pacientes com histórico de distúrbios no trato gastrintestinal superior; Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal do ibandronato após administração IV em indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal. Doses únicas de ibandronato de até 6 mg, administradas por via intravenosa durante 15 a 60 minutos a indivíduos saudáveis foram bem toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal. Esta última dose representa aproximadamente 4 e 8 vezes, respectivamente, a AUC e a Cmax do esquema oral de 150 mg de ibandronato, considerando-se a biodisponibilidade oral de 0,6%. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), apesar de um aumento de 2 a 3 vezes na exposição sistêmica média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução da tolerabilidade ou aumento de efeitos renais adversos associados a este aumento na exposição. Ibandronato foi bem tolerado em indivíduos com graus variados de insuficiência renal, incluindo indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 40 a 70 mL/min) e em pacientes com doença renal em estágio final. Entretanto, BONVIVA® só deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave a critério do médico assistente e se os riscos associados à administração justificarem os benefícios; Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados a inflamação ocular como uveíte e esclerite. Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado. Gestação e lactação: Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não há evidências de efeito teratogênico ou efeito tóxico fetal do ibandronato de sódio em ratos e coelhos tratados diariamente por via oral e não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento das crias das gerações F1 em ratos. Os efeitos adversos do ibandronato de sódio em estudos de toxicidade reprodutiva em ratos foram àqueles observados para os bisfosfonatos como classe e incluem diminuição do número de locais de implantação, interferência com o parto natural (distócia) e aumento nas variações viscerais (síndrome pelve-ureter). Não foram realizados estudos específicos para o esquema de administração mensal. Não há experiência sobre o uso clínico de BONVIVA® em mulheres durante a gestação. BONVIVA® não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista: Em ratas lactantes tratadas com ibandronato de sódio na dose de 0,08 mg/kg/dia i.v, a concentração mais elevada de ibandronato de sódio no leite foi de 8,1 ng/mL e foi observada dentro das 2 primeiras horas após a administração intravenosa. Depois de 24 horas, a concentração no leite e plasma foi semelhante e correspondeu a cerca de 5% das concentrações medidas após 2 horas. Não se sabe se BONVIVA® é excretado pelo leite humano. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos de BONVIVA® sobre a capacidade

de dirigir e operar máquinas. uso em idosos, crianças e outros grupos de risco. Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia de BONVIVA® não foram estabelecidas para pacientes com idade abaixo de 18 anos. Pacientes idosos: Considerando-se que pode haver diminuição da função renal em pacientes idosos, se houver caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a relação risco-benefício antes de administrar BONVIVA® (vide item Farmacocinética em populações especiais). Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada, com depuração de creatinina ≥30 mL/min. Nos pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min, a decisão de administrar BONVIVA® deve ser baseada na avaliação individual da relação risco-benefício (vide itens Farmacocinética em populações especiais e Advertências). Pacientes com insuficiência hepática: Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item Farmacocinética em populações especiais).

Interações medicamentosas.

Interações com alimentos: A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro) incluindo leite e alimentos, provavelmente interferem com a absorção de BONVIVA® consistentemente com os achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a administração oral de BONVIVA®. Interações medicamentosas: É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns medicamentos orais contendo cátions multivalentes (tais como alumínio, magnésio e ferro) interfiram com a absorção de BONVIVA®. Portanto, os pacientes devem esperar 60 minutos após ingerirem BONVIVA® antes de tomarem outros medicamentos orais. Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal (estrogênio). Não se observou interferência quando BONVIVA® foi administrado concomitantemente com melfalano/prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo. Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do ibandronato de sódio de cerca de 20%, provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica. Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação normal da biodisponibilidade do ibandronato de sódio, não é necessário ajuste de doses quando BONVIVA® for administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico. Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que o ibandronato de sódio não inibe as principais isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações terapêuticas de ibandronato de sódio e, portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos envolvidos na excreção de outras substâncias. Em um estudo com duração de um ano em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato gastrintestinal superior em pacientes que receberam concomitantemente aspirina ou antiinflamatórios não esteróides foi semelhante nas pacientes tratadas com BONVIVA® 2,5 mg diariamente ou 150 mg uma vez por mês. Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que comparou a administração mensal e diária do ibandronato de sódio, 14% das pacientes usavam bloqueadores da histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons. Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais nas pacientes tratadas com BONVIVA® 150 mg mensalmente foi semelhante à das pacientes tratadas com 2,5 mg diariamente.

Conservação.

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C). Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). O medicamento não deve ser utilizado após a data de validade indicada na embalagem pois pode ser prejudicial à saúde.

Posologia e modo de usar.

Dose e duração do tratamento: A dose recomendada de BONVIVA® para tratamento da osteoporose pós-menopausa é de um comprimido revestido de 150 mg uma vez por mês. O comprimido deve ser ingerido, preferivelmente, sempre na mesma data a cada mês. BONVIVA® é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de tratamento determinada. Dose máxima: A dose máxima de BONVIVA® é 150 mg por mês. Uma dose esquecida pode ser tomada num intervalo de até 7 dias antes da próxima dose planejada. Caso a próxima dose planejada esteja a um intervalo inferior a sete dias, os pacientes não devem tomar a dose e devem aguardar até a data planejada da próxima dose. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg dentro da mesma semana. Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser instruídos a tomarem um comprimido de BONVIVA® 150 mg na manhã seguinte após se lembrarem, a menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a 7 dias. Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma vez por mês na sua data originalmente planejada. Se a próxima administração planejada estiver dentro do período de 7 dias, o paciente deve esperar sua próxima dose e então continuar a tomar um comprimido uma vez por mês conforme originalmente planejado. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg dentro da mesma semana. Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D se a ingestão pela dieta for inadequada.

Reações adversas.

Informações obtidas dos estudos clínicos. Tratamento da osteoporose pós-menopausa: Administração diária: A segurança de BONVIVA® 2,5 mg diariamente foi avaliada em 1.251 pacientes tratadas em 4 estudos clínicos controlados com placebo. Setenta e três porcento destas pacientes eram provenientes de estudos preliminares de tratamento de 3 anos (MF 4411). O perfil de segurança global de BONVIVA® 2,5 mg administrado diariamente em todos esses estudos foi semelhante ao do placebo. A proporção geral de pacientes que apresentou eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em avaliação no estudo preliminar (MF 4411) foi de 19,8% para BONVIVA® e de 17,9% para o placebo. Administração mensal: Em um estudo de dois anos em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (BM 16549) a segurança global de BONVIVA® 150 mg uma vez ao mês e de BONVIVA® 2,5 mg uma vez ao dia foi semelhante entre os dois esquemas de tratamento. A proporção global de pacientes que apresentaram reações adversas ao medicamento, isto é, eventos adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento em estudo, foi de 22,7% e 25,0% para BONVIVA® 150 mg uma vez por mês e de 21,5% e 22,5% para BONVIVA® 2,5 mg diariamente após um e dois anos, respectivamente. A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada. Na maioria dos casos, a reação não levou à interrupção do tratamento. As Tabelas 1 e 2 relacionam as reações adversas que ocorreram em mais de 1% dos pacientes tratados com BONVIVA® 150 mg mensalmente ou 2,5 mg diariamente no estudo BM 16549 e nas pacientes tratadas com BONVIVA® 2,5 mg diariamente no estudo MF 4411. As tabelas apresentam as reações adversas em dois estudos que ocorreram com incidência maior do que nas pacientes tratadas com placebo no estudo MF 4411. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. Na Tabela 1 são apresentados os dados de um ano obtidos a partir do estudo BM 16549 e na Tabela 2 os dados cumulativos de dois anos.


Reações adversas a medicamentos que ocorreram com uma frequência inferior ou igual a 1%: A lista seguinte fornece informações sobre reações adversas a medicamentos (consideradas possivelmente ou provavelmente relacionadas com o tratamento pelo investigador) relatadas no estudo MF 4411, que ocorreram mais frequentemente com BONVIVA® 2,5 mg diariamente do que com placebo, e no estudo BM 16549, que ocorreram mais frequentemente com BONVIVA® 150 mg uma vez por mês do que com BONVIVA® 2,5 mg diariamente. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade: Pouco comum (1/100 - 1/1.000). Distúrbios gastrointestinais: gastrite, esofagite incluindo ulcerações esofágicas ou estenose, vômitos e disfagia. Distúrbios do sistema nervoso: tonturas. Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos: dor nas costas. Raros (1/1.000 - 1/10.000). Distúrbios gastrointestinais: duodenite. Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade. Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: angioedema, edema facial e urticária. Dose uma vez por mês: Pacientes com história pregressa de doença gastrintestinal, inclusive pacientes com úlcera péptica sem sangramento ou hospitalização recentes, e pacientes com dispepsia ou refluxo controlado por medicamentos, foram incluídos no estudo de tratamento mensal. Para esses pacientes, não se observou diferença na incidência de eventos adversos no trato gastrintestinal superior com a dose de 150 mg mensal em comparação com o esquema de dose diária de 2,5 mg. O estudo BM 16549, com 2 anos de duração, cujos resultados do primeiro ano sobre a incidência de eventos adversos gastrintestinais encontram-se descritos anteriormente, mostrou que o número de eventos adversos esofágicos, que representou um possível efeito local do ibandronato (esofagite, dor esofageana e erosão esofágica) foi baixo em todos os grupos. Aproximadamente 11% dos pacientes incluídos nesse estudo tinham história de distúrbio gastrintestinal superior. As porcentagens de eventos adversos gastrintestinais superior foram mais altas em pacientes com história prévia de distúrbios gastrintestinais superior (37% a 45,8%) em comparação aos pacientes sem história de queixas gastrintestinais superior (13,1% a 18,4%). No grupo de tratamento 150 mg, a diferença entre os grupos foi menos acentuada, 19,6% em pacientes com história relevante apresentando um evento adverso gastrintestinal superior em comparação a 16,5% em pacientes sem histórico de distúrbio gastrintestinal superior. Neste estudo, eventos adversos potencialmente associados com sangramento gastrintestinal foram pouco comuns e não mais frequentes nos grupos de ibandronato mensal que no grupo 2,5 mg por dia. A análise dos dados cumulativos de 2 anos desse estudo mostrou que a incidência de perfuração, úlcera ou sangramento de origem gastrintestinal superior foi muito baixa (0,8 - 1,8%), sendo similar entre os grupos 2,5 mg por dia e 150 mg dose única mensal (ambos 0,8%), conforme a tabela a seguir:

A proporção de pacientes com eventos adversos gastrintestinais graves, potencialmente fatais ou que levaram à retirada prematura foi semelhante entre os grupos de tratamento diário e mensais, com porcentagem discretamente maior no grupo 2,5 mg por dia em comparação aos esquemas mensais. Nesse estudo, 45% a 49% dos pacientes receberam aspirina ou antiinflamatórios não hormonais (AINH's) em algum momento do estudo. A frequência de eventos adversos gastrintestinais superior tipicamente associados aos AINH's encontra-se a seguir:

Em conclusão, não houve aumento na maioria dos eventos gastrintestinais em pacientes tratados concomitantemente com ibandronato e AINH's, sugerindo não haver efeito adverso aditivo do ibandronato. Não houve um padrão de temporalidade consistente de ocorrência de eventos adversos gastrintestinais em nenhum dos grupos de tratamento no estudo BM 16549. Eventos adversos do tipo influenza-like: Foram relatados sintomas de síndrome gripal com BONVIVA® 150 mg uma vez ao mês, tipicamente em associação com a primeira dose, nos primeiros três dias de tratamento. Tais sintomas geralmente foram de curta duração, de intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento sem necessidade de medicamentos para combatê-los. Prevenção da osteoporose pós-menopausa: O perfil de segurança de BONVIVA® 2,5 mg administrado diariamente observado no estudo de fase II/III MF 4499 para prevenção (n = 163 pacientes com BONVIVA® 2,5 mg; n = 159 pacientes com placebo) foi comparado quanto à consistência, aos dados de segurança do estudo preliminar sobre eficácia contra fraturas MF 4411 e não trouxe nenhuma informação adicional sobre segurança. Achados laboratoriais anormais: No estudo preliminar de três anos com BONVIVA® 2,5 mg diariamente (Estudo MF 4411), não houve diferenças em comparação com placebo no que diz respeito às anormalidades indicativas de disfunção hepática ou renal, alterações hematológicas, hipocalcemia ou hipofosfatemia. Semelhantemente, não foram notadas diferenças entre os grupos no estudo BM 16549 após um e dois anos. Experiência pós-comercialização: Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: muito raramente, foram relatados casos de osteonecrose de mandíbula em pacientes tratados com ibandronato de sódio (vide item Advertências). Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO. Modo de usar: BONVIVA® deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento, incluindo o cálcio; Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio de água pura (180 a 240 mL) estando o paciente na posição ereta, sentado ou em pé. O paciente não deve deitar-se nos 60 minutos seguintes após ingerir o comprimido de BONVIVA®; Água pura é a única bebida que deve ser ingerida com BONVIVA®. Águas minerais podem conter altas concentrações de cálcio e, portanto, não devem ser utilizadas; O paciente não deve mastigar nem chupar os comprimidos de BONVIVA®, pois pode ocorrer ulceração orofaríngea; Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e/ou vitamina D se a ingestão com a dieta for insuficiente. Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura entre 15° e 30° C.

Superdose.

Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento da superdose com BONVIVA®. Entretanto, a superdose oral pode resultar em eventos adversos gastrintestinais tais como mal-estar gástrico, queimação, esofagite, gastrite ou úlcera. Em caso de superdose, deve-se administrar leite ou antiácidos que, ao se ligarem ao ibandronato de sódio, prejudicarão a absorção deste. Por causa do risco de irritação esofágica, não se deve induzir o vômito e o paciente deve permanecer completamente na posição ereta, sentado ou em pé.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Reg. M.S.: 1.0100.0646.

BONVIVA®

ROCHE

Solução Injetável - IV

ibandronato de sódio

USO ADULTO.

Apresentações.

Solução injetável. Via intravenosa. Caixas contendo 1 seringa preenchida.

Composição.

Cada seringa preenchida de 3 mL contém: Princípio ativo: 3,375 mg de sal monossódico, monoidratado de ibandronato de sódio equivalente a 3 mg de ácido ibandrônico em 3 mL de solução. Excipientes: cloreto de sódio, ácido acético glacial, acetato de sódio e água para injeção.

Informações ao paciente.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, consulte seu médico.1. AÇÃO DO MEDICAMENTO. BONVIVA® é um medicamento usado para tratar a osteoporose em mulheres após a menopausa. O princípio ativo de BONVIVA® é o ibandronato de sódio, uma substância altamente potente que age seletivamente nos ossos inibindo a atividade das células que destroem o tecido ósseo. Assim, BONVIVA® é um medicamento que inibe a reabsorção do tecido ósseo causadora da fragilidade dos ossos (osteoporose) e que ocorre principalmente em mulheres na pós-menopausa. Este medicamento pode reverter a perda óssea por inibir a reabsorção óssea e aumentar a massa óssea, mesmo que você não sinta ou perceba nenhuma diferença durante o tratamento, reduzindo os riscos de sofrer fraturas decorrentes da osteoporose pós-menopausa. 2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO. BONVIVA® é indicado para tratamento da osteoporose pós-menopausa, para reduzir o risco de fraturas vertebrais. Em um subgrupo de pacientes de maior risco de sofrer fraturas não-vertebrais (escore T < -3,0 DP no colo do fêmur), BONVIVA® também demonstrou reduzir o risco de fraturas não-vertebrais. 3. RISCOS DO MEDICAMENTO. Contra-indicações: BONVIVA® é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade (alergia) ao ibandronato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto e em pacientes com hipocalcemia não corrigida. Advertências: BONVIVA®, assim como outros bisfosfonatos administrados por via intravenosa, pode provocar redução transitória dos níveis de cálcio no sangue. Antes de iniciar o tratamento com BONVIVA®, a deficiência de cálcio e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser tratados. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante em todos os pacientes. Portanto, os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão pela dieta for insuficiente. BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses não é recomendado em pacientes com creatinina sérica > 2,3 mg/dL ou com clearance de creatinina < 30 mL/min, pois não existem dados de estudos clínicos que tenham incluído tais pacientes (vide item Farmacocinética em populações especiais). Pacientes portadores de doenças ou em uso de medicações concomitantes com potencial de efeitos adversos sobre o rim devem ser monitorados regularmente de acordo com as boas práticas clínicas durante o tratamento. Deve-se ter cuidado para não administrar BONVIVA® por via intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesão tecidual. Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários, mas alguns ocorreram em pacientes com osteoporose pós-menopausa ou outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (p. ex., quimio ou radioterapia, corticosteróides) e comorbidades (p. ex., anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária preexistente). A maioria dos casos notificados ocorreu em pacientes tratados com bisfosfonatos intravenosos, mas alguns ocorreram em pacientes tratados por via oral. Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem exacerbar a condição. Não existem dados disponíveis sugerindo que a interrupção do bisfosfonato reduza o risco de ONM em pacientes com necessidade de procedimentos dentários. O critério clínico do médico assistente deve orientar o plano de tratamento para cada paciente com base na avaliação individual do risco/benefício. Uso durante a gravidez e lactação. Gravidez: Não existe experiência clínica com BONVIVA® em gestantes. Lactação: Não se sabe se BONVIVA® é excretado no leite humano. BONVIVA® não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. Precauções. Capacidade para dirigir e operar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos em relação à capacidade de dirigir ou operar máquinas. Principais interações medicamentosas. Interações entre drogas: Interações entre drogas clinicamente relevantes são consideradas improváveis, pois o ibandronato de sódio não inibe as enzimas hepáticas P450 e não induz o sistema do citocromo P450 de ratos. Além disso, em concentrações terapêuticas a ligação a proteínas plasmáticas é baixa sendo pouco provável que o ibandronato de sódio desloque outras drogas. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre nenhuma biotransformação. A via secretora não parece incluir os sistemas de transporte ácido-básico envolvidos na excreção de outras drogas. Estudos de interação farmacocinética em mulheres pós-menopausa demonstraram ausência de qualquer potencial interação com tamoxifeno ou terapia de reposição hormonal (estrógeno). Não se observou nenhuma interação quando o ibandronato de sódio foi administrado concomitantemente com melfalano/prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo. Recomenda-se restrição absoluta à via intravenosa de administração. Uso em crianças: BONVIVA® destina-se apenas para uso em adultos. Não há experiência com o uso deste medicamento em pessoas com menos de 18 anos de idade. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 4. MODO DE USO: Dose e duração do tratamento: A dose recomendada de BONVIVA® é uma injeção intravenosa de 3 mg (administrada em 15 a 30 segundos) a cada três meses. Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D. Tome BONVIVA® exatamente conforme indicado por seu médico e continue tomando pelo tempo que ele determinar. BONVIVA® é um medicamento para uso contínuo e não surtirá o efeito desejado se você parar de tomá-lo. Conduta em caso de esquecimento: Se uma dose for perdida, a injeção deve ser aplicada assim que possível. Posteriormente, as injeções devem ser agendadas a intervalos de 3 meses a partir da data da última injeção. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. 5. REAÇÕES ADVERSAS: Os eventos adversos possíveis ou provavelmente relacionados à medicação em estudo relatados por mais de 1% dos pacientes tratados com BONVIVA® intravenoso foram: distúrbios gastrintestinais, dor abdominal, dispepsia, náuseas, prisão de ventre, diarréia, gastrite, dores musculares, dor nas juntas, sintomas semelhantes aos da gripe, fadiga, dor de cabeça, erupção cutânea e reações no local da injeção. Sintomas gripais transitórios foram descritos em pacientes em uso de BONVIVA® IV tipicamente em associação com a primeira dose. Esses sintomas são geralmente de curta duração, leves ou moderados e se resolvem espontaneamente com a continuação do tratamento. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico. 6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE: Não há nenhuma informação específica sobre tratamento de superdose com BONVIVA® intravenoso. Com base no conhecimento desta classe de compostos, a superdosagem intravenosa pode resultar em hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Reduções clinicamente relevantes nos níveis séricos de cálcio, fósforo e magnésio devem ser corrigidas pela administração intravenosa de gluconato de cálcio, potássio ou fosfato de sódio e sulfato de magnésio, respectivamente. 7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO: Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Informações técnicas.

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Propriedades farmacodinâmicas: A ação farmacodinâmica do ibandronato de sódio é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ibandronato de sódio evita a destruição óssea induzida experimentalmente por interrupção da função gonadal, retinóides, tumores ou extratos tumorais. Em ratos jovens (crescimento rápido), a reabsorção endógena dos ossos também é inibida, levando ao aumento da massa óssea em comparação com animais não tratados. Modelos de animais de laboratório confirmam que o ibandronato de sódio é um inibidor altamente potente da atividade osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não houve evidência de prejuízo da mineralização, mesmo com doses mais de 5.000 vezes maiores do que a necessária para tratamento da osteoporose. A potência e margem terapêutica elevadas do ibandronato de sódio permitem esquemas de administração mais flexíveis e tratamento intermitente com intervalos longos sem droga com doses comparativamente baixas. A administração em longo prazo, diária ou intermitente (com intervalos prolongados sem droga) em ratos, cães e macacos está associada a formação de osso de qualidade normal e/ou resistência mecânica aumentada, mesmo com doses acima da dose farmacologicamente preconizada, incluindo o intervalo tóxico. Em humanos, confirmou-se a eficácia da administração oral, tanto diária quanto intermitente do ibandronato de sódio, com intervalo livre de droga de 9 a 10 semanas no estudo clínico MF4411, no qual BONVIVA® demonstrou eficácia antifratura. Doses orais diárias e intermitentes (com intervalo sem droga de 9 a 10 semanas) e intravenosas de BONVIVA® em mulheres pós-menopáusicas produziram alterações bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose. A injeção intravenosa de BONVIVA® reduziu os níveis séricos de CTX em 3 a 7 dias a partir do início do tratamento e os níveis de osteocalcina em 3 meses. Após interrupção do tratamento, ocorre reversão para os níveis patológicos de reabsorção óssea elevada pré-tratamento, associados à osteoporose pós-menopausa. A análise histológica de biópsias ósseas depois de dois e três anos de tratamento de mulheres pós-menopáusicas com doses de 2,5 mg de BONVIVA® diariamente e doses IV intermitentes de até 1 mg a cada 3 meses mostraram osso de qualidade normal e sem defeito de mineralização. Mecanismo de ação: O ibandronato de sódio é um bisfosfonato de terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo inibindo especificamente a atividade osteoclástica, sem interferir com o recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade deste composto pela hidroxiapatita, que representa a matriz mineral do osso. O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem nenhum efeito direto sobre a formação óssea. Em mulheres pós-menopáusicas, reduz a taxa elevada de remodelamento ósseo para os níveis da pré-menopausa, levando a ganho progressivo de massa óssea. A administração diária ou intermitente do ibandronato de sódio resulta em redução da reabsorção óssea, refletida pelos níveis reduzidos de marcadores bioquímicos séricos e urinários de remodelamento ósseo, aumento da densidade mineral óssea (DMO) e redução da incidência de fraturas. Propriedades farmacocinéticas: Os efeitos farmacológicos do ibandronato de sódio não estão diretamente relacionados às concentrações plasmáticas reais, porque o sítio de ação é o osso. Isto foi demonstrado em diversos estudos em animais de laboratório e no homem, nos quais se observou eficácia equivalente do ibandronato de sódio com os esquemas diário e intermitente (intervalo sem droga de pelo menos 6 semanas em ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e pelo menos 9,5 semanas em humanos) desde que a mesma dose total fosse administrada nesse período. As concentrações plasmáticas de ibandronato de sódio aumentam de forma proporcional à dose após administração intravenosa de 0,5 mg a 6 mg. Distribuição: Após exposição sistêmica inicial, o ibandronato liga-se rapidamente aos ossos ou é excretado na urina. Em humanos, o volume terminal aparente de distribuição é de pelo menos 90 litros e a quantidade da dose que atinge o osso é estimada em 40 a 50% da dose circulante. A ligação a proteínas do plasma humano é baixa (aproximadamente 85% em concentrações terapêuticas) e, portanto, existe baixo potencial para interação entre drogas devido ao deslocamento. Metabolismo: Não há evidência de que o ibandronato de sódio seja metabolizado em animais ou no homem. Eliminação: Após administração intravenosa, o ibandronato de sódio é removido da circulação através de captação óssea (40-50%) e o restante é eliminado inalterado pelos rins. O intervalo de meias-vidas aparente observado depende da dose e da sensibilidade do ensaio, mas a meia-vida terminal aparente geralmente fica no intervalo entre 10 e 72 horas. Os níveis plasmáticos iniciais diminuem rapidamente, atingindo 10% dos valores máximos 3 horas depois de administração intravenosa ou oral. O clearance total do ibandronato de sódio é baixo, com valores médios na faixa de 84 a 160 mL/min. O clearance renal (aproximadamente 60 mL/min em mulheres pós-menopáusicas saudáveis) é responsável por 50 a 60% do clearance total e está relacionado ao clearance de creatinina. A diferença entre os clearances aparente total e renal é considerada um reflexo da captação pelo osso. Farmacocinética em populações especiais. <<>Sexo: A farmacocinética do ibandronato de sódio é semelhante em homens e mulheres. Raça: Não existe evidência de diferenças inter-étnicas clinicamente relevantes entre asiáticos e brancos na eliminação do ibandronato de sódio. Existem poucos dados disponíveis em pacientes de origem negra. Pacientes com insuficiência renal: O clearance renal do ibandronato de sódio em pacientes com diversos graus de insuficiência renal relaciona-se linearmente com o clearance de creatinina (CLCr). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CLCr > 30 mL/min). Em indivíduos com insuficiência renal grave (CLCr ≤ 30 mL/min) que receberam 0,5 mg IV, os clearances total, renal e não-renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente. No entanto, não se observou redução na tolerabilidade associada com o aumento na exposição. Pacientes com insuficiência hepática: Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com comprometimento hepático. O fígado não exerce papel significativo no clearance do ibandronato de sódio, que não é metabolizado e sim eliminado por excreção renal e por captação pelo osso. Desta forma, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Além disso, como a ligação protéica do ibandronato de sódio é baixa (85%) em concentrações terapêuticas, a hipoproteinemia da hepatopatia severa tem baixa probabilidade de levar a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre. Pacientes idosos: Como o ibandronato de sódio não é metabolizado, a única diferença esperada entre pacientes geriátricos e jovens na eliminação do ibandronato de sódio está relacionada a alterações da função renal relacionadas à idade (vide item Pacientes com insuficiência renal). Não é necessário ajuste de dose em decorrência da idade. Crianças: Não existem dados sobre o uso de BONVIVA® em pacientes com menos de 18 anos de idade. Segurança pré-clínica: Foram observados efeitos tóxicos em animais apenas em exposições consideradas excessivamente maiores do que a exposição máxima em humanos, indicando pouca relevância no uso clínico. Carcinogenicidade: Não foram observadas alterações indicativas de potencial carcinogênico ou genotóxico. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Tratamento da osteoporose pós-menopausa: BONVIVA® 2,5 mg por dia: Demonstrou-se redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais morfométricas radiológicas e clínicas em um estudo de fraturas randomizado, duplo-cego, controlado com placebo de 3 anos de duração (MF 4411)1. BONVIVA® foi avaliado em doses orais de 2,5 mg diariamente e 20 mg de forma intermitente (12 doses de 20 mg em dias alternados a cada ciclo de 3 meses, seguidas por intervalo de 9 a 10 semanas sem administração de droga). BONVIVA® foi administrado 60 minutos antes da primeira refeição ou ingestão de líquidos do dia (período de jejum pós-administração). O estudo incluiu 2.946 mulheres com 55 a 80 anos de idade (2.928 foram elegíveis para eficácia) há pelo menos 5 anos na pós-menopausa e que apresentavam DMO na coluna lombar 2 a 5 desvios-padrão (DP) abaixo da média pré-menopausa (escore T) em pelo menos uma vértebra [L1-L4] e que apresentavam uma a quatro fraturas vertebrais preexistentes. Todas as pacientes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia. Ambos os esquemas testados de BONVIVA® resultaram em redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais. O esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas fraturas vertebrais radiológicas em 62% ao longo dos três anos de duração do estudo. Fraturas vertebrais clínicas também foram reduzidas em 49%. O potente efeito nas fraturas vertebrais refletiu-se, além de tudo, em redução estatisticamente significativa na perda de estatura em comparação com placebo. O efeito antifratura foi constante durante o período de 3 anos de duração do estudo. Não houve indicação de perda de efeito com o passar do tempo. Embora o estudo clínico de fraturas do ibandronato de sódio não tenha sido especificamente desenhado para demonstrar eficácia contra fraturas não-vertebrais, observou-se redução de risco relativo de 69% nas fraturas não-vertebrais em um subgrupo de pacientes com maior risco de fraturas (escore T no colo do fêmur < -3,0 DP), magnitude essa semelhante à demonstrada para fraturas vertebrais. A observação de eficácia em fraturas não-vertebrais em subgrupos de alto risco é compatível com achados de estudos clínicos para outros bisfosfonatos. O aumento na DMO da coluna lombar em três anos em comparação ao placebo foi de 5,3% com o esquema de administração diária. Em comparação com o nível inicial, esse aumento foi de 6,5%1. Os marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo (CTX urinário e osteocalcina sérica) mostraram o padrão esperado de supressão para níveis pré-menopausa2 e atingiram supressão máxima em 3 a 6 meses. Observou-se redução clinicamente significativa de 50% e 78% nos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea a partir de um mês do início do tratamento com BONVIVA® 2,5 mg diariamente e 20 mg de forma intermitente, respectivamente3. As reduções nos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo tornaram-se evidentes 7 dias a partir do início do tratamento4. BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses: Densidade mineral óssea (DMO): A administração de BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto a administração oral de BONVIVA® 2,5 mg diariamente no aumento da densidade mineral óssea em um estudo de não-inferioridade, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de dois anos (BM 16550) em mulheres na pós-menopausa (1386 mulheres entre 55 - 80 anos) com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar com escore T inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Todas as pacientes receberam 400 UI de vitamina D e 500mg de cálcio como suplementação diária. Isto foi demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano, quanto na análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1). A análise primária dos dados em um ano, e a análise confirmatória aos 2 anos, do estudo BM16550 demonstraram a não-inferioridade do regime de dosagem de BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses quando comparado a administração oral de BONVIVA® 2,5 mg diariamente em termos de aumentos médios na densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total, colo do fêmur e trocanter (Tabela 1).

Além disso, BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses demonstrou ser superior a BONVIVA® 2,5 mg diariamente por aumentar a densidade mineral óssea da coluna lombar numa análise prospectivamente planejada em um ano, p < 0,001, e em dois anos, p < 0,001. Para a densidade mineral óssea da coluna lombar, 92,1% dos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses tiveram aumentos na densidade mineral óssea ou mantiveram igual ao valor inicial, ao fim de um ano de tratamento (i.e. foram respondedores) quando comparados com 84,9% dos pacientes recebendo BONVIVA® 2,5 mg diariamente (p = 0,002). Após dois anos de tratamento, 92,8% dos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV e 84,7%, dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg diariamente tiveram aumentos na densidade mineral óssea total da coluna lombar ou mantiveram igual ao valor inicial (p = 0,001)5, 6, 8. Para a densidade mineral óssea do quadril total, 82,3% dos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses foram respondedores em um ano comparados com 75,1% dos pacientes que receberam BONVIVA® 2,5 mg (p = 0,002). Após dois anos de tratamento, 85,6% dos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV e 77,0%, dos pacientes que receberam 2,5 mg diariamente tiveram aumentos na densidade mineral óssea total do quadril superior ou mantiveram igual ao valor inicial (p = 0,004)5, 6, 8. A proporção de pacientes nas quais a DMO aumentou ou se manteve em um ano, tanto na coluna lombar como no quadril total, foi de 76,2% no braço 3 mg IV a cada 3 meses e 67,2% no braço 2,5 mg diariamente (p = 0,007). Em dois anos, a proporção de pacientes que atingiram este critério foi de 80,1% no braço 3 mg IV a cada 3 meses e 68,8% no braço 2,5 mg diariamente, respectivamente (p = 0,001)5, 6, 8. Marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo: Reduções clinicamente significativas nos níveis séricos de CTX foram observadas em todos os momentos analisados. Em 12 meses, as alterações medianas relativas ao valor inicial foram de 58,6% com o esquema de 3 mg IV a cada 3 meses e de 62,6% com o esquema de 2,5 mg di

ariamente, com 64,9% dos pacientes que receberam 3 mg IV a cada 3 meses sendo identificados como respondedores (definidos como redução > 50% vs valor inicial) em comparação com 64,8% dos pacientes recebendo 2,5 mg diariamente5,6. Reduções dos níveis séricos CTX foram mantidas durante os 2 anos, com mais da metade dos pacientes identificados como respondedores nos dois grupos de tratamento5, 6, 8. Com base nos resultados do estudo de não-inferioridade (BM 16550), espera-se que BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses seja pelo menos tão eficaz na prevenção de fraturas quanto BONVIVA® 2,5 mg diariamente7, 8. Referências bibliográficas: 1) Gerster T. Multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized study on the efficacy and safety of ibandronate over 3 years in patients with postmenopausal osteoporosis using a continuous oral and an intermittent oral dosing regimen (MF4411). Research Report 1003942, May 2002. 2) Delmas PD. The use of biochemical markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis. Bone Markers: biochemical and clinical perspectives. Edited by Eastell, R., Baumann M., Hoyle NR, Wieczorek L. Martin Dunitz Ltd. 2001, 149-157. 3) Graham-Siegenthaler K. A single-center, double-blind, randomized, parallel and cross-over, placebo-controlled study of the efficacy and safety of daily and intermittent ibandronate administration in the treatment of postmenopausal osteoporosis (MF 4433). Research Report: 1003221, May 3, 2002. 4) Graham-Siegenthaler K. Multicenter, double-blind, randomized comparative study on the efficacy and safety of ibandronate (Ro 200-5450) during 48 weeks of treatment in patients with postmenopausal osteopenia or osteoporosis receiving an oral regimen of 2.5 mg daily or 20 mg once weekly (M 75003). Research Report 1003959, November 7, 2001. 5) Sherry CL, Kinberg J, Ward P. Randomized, double-blind, parallel groups, multicenter study to compare the efficacy and safety of two IV ibandronate dose regimens (2 m q 2 mo and 3 mg q 3 mo) with 2.5 mg daily oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: Year 1 Results (BM16550-DIVA). Research Report 1016092. November 5, 2004. 6) Carlyon T. Clinical Efficacy (US) (Ibandronate IV 3 mg/3 mL) Research Report Number 1013448, November 2004. 7) Doran T. Clinical Overview (US) (Ibandronate IV 3 mg/3 mL) Research Report Number 1013448, November 2004. 8) Fox D. Randomized double blind, parallel groups, multicenter study to compare the efficacy and safety of two IV ibandronate dose regimens (2mg q 2mo and 3mg q 3mo) with 2.5 mg daily oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis. Year 2 Results. Clinical Study Report BM 16550. Research Report 10190012. September 29, 2005.

Indicações.

BONVIVA® 3 mg intravenoso a cada 3 meses é indicado para tratamento da osteoporose pós-menopausa, para reduzir o risco de fraturas vertebrais. Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T < -3,0 DP no colo do fêmur, BONVIVA® também demonstrou reduzir o risco de fraturas não-vertebrais. Tratamento da osteoporose: O diagnóstico de osteoporose pode ser confirmado por uma massa óssea baixa (escore T < -2,0 DP) e presença e/ou história de fratura osteoporótica, ou massa óssea baixa (escore T < -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica preexistente comprovada.

Contraindicações.

BONVIVA® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao ibandronato de sódio ou a qualquer dos excipientes. BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses é contra-indicado em pacientes com hipocalcemia não corrigida (vide item Advertências).

Advertências.

Advertências e precauções: BONVIVA®, assim como outros bisfosfonatos administrados por via intravenosa, pode provocar redução transitória dos valores séricos de cálcio. Portanto, hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser efetivamente tratados antes de se iniciar a terapia com BONVIVA® injetável. Ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante e todos os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D. Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para avaliar a segurança renal do ibandronato após administração IV em indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de insuficiência renal. Doses únicas de ibandronato de até 6 mg, administradas por via intravenosa durante 15 a 60 minutos a indivíduos saudáveis foram bem toleradas, sem nenhum efeito aparente sobre a função renal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), apesar de um aumento de 2 a 3 vezes na exposição sistêmica média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução da tolerabilidade ou aumento de efeitos adversos renais associados ao aumento na exposição. O ibandronato foi bem tolerado em indivíduos com graus variados de insuficiência renal, incluindo indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 40 a 70 mL/min) e em pacientes com doença renal em estágio final. Entretanto, BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses não é recomendado para uso em pacientes com creatinina sérica > 2,3 mg/dL ou com clearance de creatinina (medido ou estimado) < 30 mL/min, pois não existem dados de estudos clínicos que incluíram tais pacientes (vide item Farmacocinética em populações especiais) e só deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave a critério do médico assistente, e se os riscos associados à administração justificarem os benefícios. Pacientes portadores de doenças ou em uso de medicações concomitantes com potencial de efeitos adversos sobre o rim devem ser monitorados regularmente de acordo com as boas práticas clínicas durante o tratamento. Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem estar associados à inflamação ocular como uveíte e esclerite. Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato tenha sido descontinuado. Deve-se ter cuidado para não administrar BONVIVA® por via intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesão tecidual. Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários, mas alguns ocorreram em pacientes com osteoporose pós-menopausa ou outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (p. ex., quimio ou radioterapia, corticosteróides) e comorbidades (p. ex., anemia, coagulopatia, infecção e doença dentária preexistente). A maioria dos casos notificados ocorreu em pacientes tratados com bisfosfonatos intravenosos, mas alguns ocorreram em pacientes tratados por via oral. Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante terapia com um bisfosfonato, uma cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Não existem dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do bisfosfonato reduza o risco de ONM em pacientes com necessidade de procedimentos dentários. O critério clínico do médico assistente deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação individual do risco/benefício. Capacidade para dirigir e operar máquinas: Não foram realizados estudos sobre os efeitos do ibandronato em relação à capacidade de dirigir ou operar máquinas. Gestação e lactação. Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Não foram realizados estudos específicos com o esquema de administração trimestral. Nos estudos de administração IV diária, não houve nenhuma evidência de efeito tóxico fetal direto ou teratogênico do ibandronato de sódio em ratos e coelhos. O ganho de peso corporal foi reduzido na geração F1 de ratos. Outros efeitos adversos do ibandronato de sódio em estudos de toxicidade reprodutiva no rato foram os observados com bisfosfonatos como classe e incluem redução do número de locais de implantação, interferência com o parto natural (distócia) e aumento de variações viscerais (síndrome ureter-pelve-renal). Não existe experiência clínica com BONVIVA® em gestantes. Lactação: Em ratas lactantes tratadas com 0,08 mg/kg/dia de ibandronato de sódio IV, a concentração máxima de ibandronato de sódio no leite materno de 8,1 ng/mL foi observada nas primeiras 2 horas após a administração IV. Depois de 24 horas, a concentração no leite e no plasma era semelhante e correspondia a aproximadamente 5% da concentração medida após 2 horas. Não se sabe se BONVIVA® é excretado no leite humano. BONVIVA® não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. BONVIVA® não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. USO EM IDOSOS, crianças e outros grupos de risco. Pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose (vide item Farmacocinética em populações especiais). Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com creatinina sérica ≤2,3 mg/dL ou quando o clearance de creatinina (medido ou estimado) for ≥30 mL/min. BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses não é recomendado para uso em pacientes com creatinina sérica > 2,3 mg/dL ou com clearance de creatinina (medido ou estimado) < 30 mL/min, pois não existem dados de estudos clínicos que incluíram tais pacientes (vide item Farmacocinética em populações especiais). Pacientes idosos: Não é necessário ajuste da dose. Crianças: A segurança e eficácia não foram estabelecidas em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Interações medicamentosas.

Interações entre drogas: Como o ibandronato de sódio não inibe as principais isoenzimas hepáticas humanas P450 e nem induz o sistema do citocromo P450 em ratos, considera-se pouco provável que ocorra interação entre drogas clinicamente relevantes. Além disso, em concentrações terapêuticas, a ligação a proteínas plasmáticas é baixa e, portanto, é pouco provável que o ibandronato de sódio desloque outras drogas. O ibandronato de sódio é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretora não parece incluir os sistemas de transporte ácido-básico envolvidos com a excreção de outras drogas. Estudos de interação farmacocinética em mulheres pós-menopáusicas demonstraram ausência de qualquer potencial de interação com tamoxifeno ou terapia de reposição hormonal (estrógeno). Não se observou nenhuma interação quando o ibandronato de sódio foi administrado concomitantemente com melfalano/prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Conservação.

Cuidados de conservação: Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). O medicamento não deve ser utilizado após a data de validade indicada na embalagem, pois pode ser prejudicial à saúde.

Posologia e modo de usar.

A dose recomendada de BONVIVA® é uma injeção intravenosa de 3 mg, administrada durante 15 a 30 segundos, a cada três meses. Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D. Se uma dose for perdida, a injeção deve ser aplicada assim que possível. Posteriormente, as injeções devem ser agendadas a intervalos de 3 meses a partir da data da última injeção.

Reações adversas.

Informações obtidas dos estudos clínicos.Tratamento da osteoporose pós-menopausa. Administração oral (2,5 mg por dia): A segurança de BONVIVA® 2,5 mg diariamente foi avaliada em 1.251 pacientes tratados em quatro estudos clínicos controlados com placebo; 73% desses pacientes eram provenientes do estudo principal antifratura (MF 4411) de três anos de duração. O perfil de segurança global de BONVIVA® 2,5 mg diariamente em todos esses estudos foi semelhante ao placebo. A proporção total de pacientes que apresentaram uma reação adversa à droga, isto é, um evento adverso possível ou provavelmente relacionado com a medicação em estudo, no estudo de tratamento principal (MF 4411) foi de 19,8% para BONVIVA® e de 17,9% para placebo. Administração intravenosa (3 mg a cada 3 meses): Em um estudo de dois anos em mulheres com osteoporose pós-menopausa (BM16550), demonstrou-se que a segurança geral de BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses e BONVIVA® 2,5 mg diariamente é semelhante. A proporção total de pacientes que apresentaram uma reação adversa à droga, isto é, evento adverso possível ou provavelmente relacionado à medicação em estudo, foi de 26,0% e 28,6% para BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses e 20,4% e 22,6% para BONVIVA® 2,5 mg diariamente após um e dois anos, respectivamente. A maioria das reações adversas à droga foi de intensidade leve a moderada e não levou à interrupção da terapia. As Tabelas 1 e 2 apresentam os eventos adversos após um e dois anos de tratamento, respectivamente, do estudo principal de fase III - BM16550, relatados como possível ou provavelmente relacionados à medicação em estudo, em mais de 1% dos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses ou placebo IV injetável mais BONVIVA® 2,5 mg diariamente. Reações adversas à droga relatadas nos pacientes tratados com BONVIVA® 3 mg IV, a cada 3 meses, numa frequência igual ou inferior nos pacientes tratados por via oral, foram excluídas. As Tabelas 1 e 2 também mostram os eventos adversos nos pacientes tratados durante os 3 anos com BONVIVA® 2,5 mg diariamente no estudo principal antifratura (MF4411). Para ambos os estudos, estão listadas as reações adversas que ocorreram com uma maior incidência nos pacientes tratados com BONVIVA® comparativamente com os tratados com placebo no estudo MF4411. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.


Reações adversas ocorridas com uma frequência inferior ou igual a 1% no estudo BM16650 que foram consideradas pelo investigador como possivelmente ou provavelmente relacionadas com o medicamento em estudo: Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. Pouco comum (1/100 - 1/1.000). Distúrbios musculoesqueléticos: dor óssea. Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e reações no local de injeção. Distúrbios vasculares: flebite e tromboflebite. Raros (1/1.000 - 1/10.000) Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade. Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: angioedema, edema facial e urticária. Resultados laboratoriais anormais. Não houve evidência de alterações laboratoriais indicativas de disfunção hepática, renal ou do sistema hematológico, hipocalcemia ou hipofosfatemia com BONVIVA® 3 mg IV a cada 3 meses. Experiência pós-comercialização. Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: osteonecrose de mandíbula foi descrita muito raramente em pacientes tratados com ibandronato de sódio (vide item Advertências). Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO. Modo de usar: BONVIVA® deve ser administrado por injeção intravenosa durante 15 a 30 segundos. Quando o produto for administrado através de acesso venoso prévio "piggyback", deve-se utilizar apenas soro fisiológico ou solução de dextrose 5% como diluente. Recomenda-se restrição absoluta à via intravenosa para administração. A solução para injeção, a seringa e a agulha não utilizadas devem ser descartadas de acordo com as exigências locais. A injeção se destina a uso único. Apenas seringas contendo solução translúcida, sem partículas, devem ser usadas. Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Superdose.

Não há nenhuma informação específica para tratamento de superdosagem com BONVIVA®. Com base no conhecimento dessa classe de compostos, a superdosagem intravenosa pode resultar em hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Reduções clinicamente relevantes nos níveis séricos de cálcio, fósforo e magnésio devem ser corrigidas pela administração intravenosa de gluconato de cálcio, potássio ou fosfato de sódio e sulfato de magnésio, respectivamente.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Reg. M.S.: 1.0100.0646.

Princípios Ativos de Bonviva

Patologias de Bonviva

Laboratório que produce Bonviva