Dutasterida

Ações terapêuticas.

Inibidor androgênico.

Propriedades.

A dutasterida é um 4-azasteroide sintético que inibe seletivamente as isoformas do tipo 1 e tipo 2 da 5a-redutase (5AR), enzima intracelular que converte testosterona em 5a-di-hidrotestosterona (DHT). A isoenzima de tipo 1 é encontrada principalmente em tecidos de órgãos reprodutivos, ao passo que a do tipo 2 é responsável pela conversão de testosterona em nível de pele e fígado. A DHT é o andrógeno principalmente responsável pela hiperplasia glandular. É um inibidor competitivo e específico da 5AR (semelhante à finasterida), com a qual forma um complexo enzimático muito estável, unindo-se então ao receptor androgênico humano. O efeito máximo sobre a diminuição da DHT depende da dose e é alcançado em torno de 1 a 2 semanas. Em pacientes tratados com 0,5 mg diário, as concentrações séricas médias de DHT diminuíram em cerca de 85% e 90% após uma e duas semanas, respectivamente. A dutasterida melhora os sintomas e diminui o risco de retenção urinária aguda e de tratamento cirúrgico dos pacientes com HPB (hipertrofia prostática benigna). É absorvida por via gastrintestinal e apresenta uma biodisponibilidade absoluta de 60%, que não é afetada pelas refeições. Cerca de 99,5% da dose administrada de dutasterida unem-se a proteínas plasmáticas. É metabolizada pela isoenzima CYP450-3A4 do citocromo P450 humano, dando origem a 2 metabólitos monoidroxilados menores, porém não é metabolizada pelas insoenzimas CYP4501A2, 2C9, 2C19 ou 2D6. No plasma humano, após sua administração e até alcançar o estado de equilíbrio, detectaram-se dutasterida inalterada, 3 metabólitos maiores (4'-hidroxidutasterida, 1,2-di-hidrodutasterida e 6-hidroxidutasterida) e 2 menores (6,4'-di-hidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida). Seus metabólitos são eliminados principalmente por via fecal; menos do que 0,1% da dose pode ser encontrado na urina na forma de dutasterida inalterada. Não se realizaram estudos clínicos significativos em pacientes portadores de disfunções renais e hepáticas.

Indicações.

Hipertrofia prostática benigna (HPB).

Posologia.

Dose usual: via oral, 0,5 mg por dia.

Superdosagem.

Não existe um antídoto específico para a dutasterida; assim, se houver suspeita de uma superdosagem, recomenda-se instaurar tratamento sintomático e de apoio adequados.

Reações adversas.

As principais reações adversas incluem impotência, disfunção da libido, transtornos da ejaculação e ginecomastia.

Precauções.

Como a dutasterida pode sofrer absorção pela pele, recomenda-se a mulheres e crianças evitarem contato com a substância. Recomenda-se administrar com precaução para pacientes portadores de hepatopatias e com diminuição importante do fluxo urinário. É aconselhável realizar todos os exames necessários para a detecção de câncer de próstata antes de iniciar o tratamento. Após 6 meses de tratamento, observa-se uma diminuição dos níveis séricos do antígeno prostático (aproximadamente 50%) em pacientes com HPB, inclusive em presença de câncer de próstata. Em animais tratados com doses superiores àquelas utilizadas no homem, observaram-se efeitos reversíveis e não-específicos, principalmente no sistema nervoso central (SNC) e alterações sobre os órgãos reprodutores acessórios, com diminuição reversível da fertilidade, sem efeito sobre o desenvolvimento, concentração ou motilidade dos espermatozoides. Observou-se feminilização dos órgãos genitais externos de fetos machos de ratas e coelhas tratadas por via oral com dutasterida. Não obstante, a administração a macacas Rhesus gestantes durante o desenvolvimento embriofetal, a dose de até 2.010 ng/animal ao dia, não provocou toxicidade materna ou fetal.

Interações.

A dutasterida é metabolizada pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 humano; portanto, suas concentrações plasmáticas podem aumentar em presença de substâncias inibidoras do CYP3A4, como ritonavir, cetoconazol, verapamil, diltiazem, cimetidina, ciprofloxacino. A dutasterida não inibe o metabolismo dos substratos das isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) nem desloca a varfarina, diazepam, ou fenitoína de seus sítios de união a proteínas plasmáticas; estas últimas substâncias tampouco deslocam a dutasterida. Este fármaco não altera a farmacocinética de digoxina, varfarina, colestiramina e agentes betabloqueadores (tansulosina, terazosina). Embora a depuração de dutasterida diminua quando coadministrada com verapamil ou diltiazem, não se considera necessário realizar qualquer ajuste na posologia.