Dapoxetina

Ações terapêuticas.

Inibidor da recaptura neuronal de serotonina.

Propriedades.

Ação farmacológica: a dapoxetina inibe a recaptura neuronal de serotonina com posterior potenciação da neurotransmissão pré- e pós-sináptica. A ejaculação humana depende fundamentalmente do sistema nervoso simpático. Origina-se no centro reflexo medular e, passando pelo tronco encefálico a alguns núcleos do encéfalo (núcleos pré-óptico medial e paraventricular), em seguida produz-se a resposta motora pós-ganglionar ejaculatória. A dapoxetina modula o reflexo ejaculador, prolongando a latência da descarga do neurônio motor pudendo. Farmacocinética: a dapoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, alcançando sua concentração plasmática máxima (C_máx) em 1 a 2 horas. Sua biodisponibilidade é da ordem de 42% (entre 15% e 76%). Os alimentos ricos em gorduras retardam levemente sua absorção, sem significado clínico. Cerca de 99% da dose ligam-se a proteínas plasmáticas. Seu metabólito ativo é a desmetil-dapoxetina. A meia-vida é de 19 horas. A dapoxetina utiliza os sistemas enzimáticos CYP2D6, CYP3A4 e a flavina monoxigenase (FMO1) para sua transformação metabólica. Sofre ampla biotransformação por N-oxidação, N-desmetilação, metil-hidroxilação, glicuronidação e sulfatação. A eliminação da dapoxetina é realizada principalmente pela urina na forma de metabólitos conjugados.

Indicações.

Tratamento da ejaculação precoce em homens de 18 a 64 anos de idade.

Posologia.

A dose recomendada é de 30 mg, tomada aproximadamente 1 a 3 horas antes da atividade sexual. Caso o efeito seja insuficiente, a dose pode ser aumentada até 60 mg. Este aumento não poderá ser realizado caso o paciente tenha apresentado uma reação ortostática com a dose inicial. A frequência máxima de administração é de uma vez a cada 24 horas. A dapoxetina pode ser tomada com ou sem alimentos, e com líquido em abundância. O comprimido deve ser ingerido inteiro. Devido aos prováveis sintomas prodrômicos de enjoos e vertigens ou síncope, os pacientes não devem dirigir veículos nem operar maquinaria perigosa após a tomada de dapoxetina. Dose máxima: 60 mg/dia.

Reações adversas.

As reações adversas notificadas com mais frequência durante os ensaios clínicos foram síncope, hipotensão ortostática, cefaleias, enjoos, náuseas, diarreia, insônia e cansaço. Os efeitos adversos mais frequentes que motivaram a interrupção da administração foram as náuseas (2,2%) e os enjoos (1,2%). Neuropsiquiátricas: enjoo, cefaleia, insônia, ansiedade, agitação, inquietude, diminuição da libido, pesadelos, sonolência, transtorno de atenção, tremores, parestesias, depressão, nervosismo, bruxismo, euforia, indiferença, apatia, insônia parcial (de início ou de manutenção), anorgasmia, confusão, desorientação, disgeusia, hipersonia, letargia, sedação, síncope vasovagal, acatisia. Oculares: visão turva, midríase, transtornos da visão. Auditivas: tinido, vertigens. Cardiovasculares: rubores, bloqueio sinusal, bradicardia sinusal, taquicardia, hipotensão, hipertensão sistólica, hipotensão ortostática. Respiratórias: congestão sinusal, bocejos. Gastrintestinais: náuseas, diarreia, secura bucal, vômitos, constipação, dor abdominal, dispepsia, flatulência, distensão abdominal, mal-estar epigástrico ou abdominal, urgência na defecação. Pele e apêndices: hiperidrose, prurido, sudoração fria. Urogenitais: disfunção erétil, insuficiência ejaculatória, parestesia genital masculina. Gerais: fadiga, irritabilidade, astenia, sensação de calor, sensação de embriaguez.

Precauções.

A combinação de álcool com dapoxetina pode aumentar os efeitos neurocognitivos relacionados com o álcool e também pode aumentar os efeitos adversos neurocardiogênicos como síncope, com o consequente aumento do risco de lesão acidental; portanto, deve-se recomendar aos pacientes que evitem o consumo de álcool enquanto estejam sob efeito da dapoxetina. Pacientes com insuficiência renal: deve-se ter precaução em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Antes de iniciar o tratamento, o médico deve realizar um exaustivo histórico clínico relacionado com antecedentes de hipotensão ortostática prévia e realizar uma prova ortostática de pressão. Caso ocorra alguma reação ortostática o uso de dapoxetina não poderá ser realizado. Devido à possibilidade de ocorrerem sintomas como enjoos, vertigens, síncope, náuseas, hiperidrose, palpitações, confusão, astenia, que ocorrem dentro de 3 horas da administração, deve-se evitar conduzir veículos ou maquinarias perigosas durante este período. Ante a aparição destes sintomas deve-se orientar o paciente a deitar-se de tal forma que a cabeça fique mais baixa que o resto do corpo, até que os sintomas desapareçam. Os pacientes devem ser advertidos com relação a não utilizar dapoxetina em combinação com outros fármacos. Drogas com atividade serotoninérgica tais como cetamina, metilenodioximetanfetamina (MDMA) e dietilamida do ácido lisérgico (LSD) podem dar lugar a reações potencialmente graves caso haja interação com a dapoxetina. Estas reações incluem, porém não se limitam a, arritmia, hipertermia e síndrome serotoninérgica. A administração de dapoxetina com fármacos com propriedades sedativas tais como narcóticos e benzodiazepínicos pode aumentar adicionalmente a sonolência e o enjoo. Os ISRS podem reduzir o limiar convulsivo. Deve-se supervisar cuidadosamente pacientes com epilepsia controlada. O uso de antidepressivos com indicação aprovada em adultos com transtorno depressivo maior e outras condições psiquiátricas deverá ser estabelecido em protocolo terapêutico adequado a cada paciente em particular. Isto inclui que a indicação seja feita por especialistas que possam monitorar rigorosamente a emergência de qualquer sinal de agravamento ou aumento da ideação suicida, assim como também alterações de conduta com sintomas do tipo ansioso, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade (agressividade), impulsividade, acatisia, hipomania e mania. Os pacientes com doenças cardiovasculares têm risco aumentado de síncope. A dapoxetina não é recomendada para pacientes com transtorno bipolar, maníacos, hipomaníacos; em pacientes que apresentem sintomas similares a estes transtornos a medicação deverá ser suspensa. Os homens com sinais e sintomas subjacentes de depressão devem ser avaliados previamente ao seu tratamento com dapoxetina. Foram relatados casos de transtornos hemorrágicos com inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS). Recomenda-se precaução aos pacientes que fazem uso de dapoxetina por ocasião do emprego simultâneo de medicamentos que afetem a função plaquetária (por ex. antipsicóticos atípicos, fenotiazina, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), antiplaquetários) ou com anticoagulantes (por ex. varfarina); assim como em pacientes com antecedentes hemorrágicos ou portadores de distúrbios da coagulação.

Interações.

Inibidores da PDE5: a dapoxetina deve ser prescrita com precaução em pacientes que utilizam inibidores da PDE5 (sildenafila, tadalafila), devido a uma possível redução da tolerância ortostática (hipotensão ortostática). Tansulosina: a dapoxetina deve ser administrada com precaução em pacientes que utilizam antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos, devido à possibilidade de reduzir a tolerância ortostática. Etanol: a combinação de álcool com dapoxetina pode aumentar estes efeitos relacionados com o álcool e também pode aumentar os efeitos adversos neurocardiogênicos como síncope, com o consequente aumento do risco de lesão acidental; portanto, é necessário alertar os pacientes para que evitem o álcool enquanto estejam fazendo uso de dapoxetina. Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): em pacientes tratados com um ISRS combinado com um IMAO relataram-se reações graves, até fatais, incluindo hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade vegetativa com possíveis flutuações rápidas dos parâmetros vitais e alterações do estado mental como agitação extrema que evolui para delírio e coma. Estas reações também foram relatadas em pacientes que suspenderam o uso de ISRS recentemente e que iniciaram tratamento com um IMAO. Em alguns casos houve manifestações similares às da síndrome maligna por neurolépticos. Os dados dos efeitos do uso combinado de um ISRS com IMAO em animais indicam que estes medicamentos podem atuar de maneira sinérgica para elevar a pressão arterial e produzir comportamento de excitação. Por consequente, a dapoxetina não deve ser utilizada em combinação com um IMAO, nem tampouco nos 14 dias seguintes à suspensão do tratamento com um IMAO. Da mesma forma, não deve ser administrado qualquer fármaco com atividade IMAO nos 7 dias seguintes ao término do tratamento com a dapoxetina. Interação com tioridazina: a administração de tioridazina isoladamente prolonga o intervalo QTc, o que se associa a arritmias ventriculares graves. Parece que os medicamentos que inibem a isoenzima CYP2D6, como a dapoxetina, inibem o metabolismo da tioridazina; e o consequente aumento da concentração de tioridazina aumenta o efeito de prolongamento do intervalo QTc. Não deve utilizar-se dapoxetina em combinação com tioridazina nos 14 dias seguintes à suspensão do tratamento com tioridazina. Por outro lado, também não se deve administrar tioridazina nos 7 dias seguintes ao término do tratamento com dapoxetina. Medicamentos/plantas medicinais com efeitos serotoninérgicos: a administração conjunta com medicamentos plantas medicinais serotoninérgicos (como IMAO, L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRS, IRSA, lítio e preparados com hipérico - Hypericum perforatum) pode produzir efeitos associados à serotonina. A dapoxetina não deve ser utilizada ao mesmo tempo que outros ISRS, IMAO ou outros medicamentos/plantas medicinais serotoninérgicos ou nos 14 dias posteriores à suspensão do tratamento com estes medicamentos/plantas medicinais. De maneira similar, estes medicamentos/plantas medicinais não devem ser administrados nos 7 dias posteriores à interrupção da dapoxetina. Efeitos da administração concomitante de medicamentos sobre a farmacocinética da dapoxetina: Medicamentos metabolizados pela CYP3A4: o aumento da atividade da CYP3A4 pode ter importância clínica em alguns pacientes tratados concomitantemente com um medicamento metabolizado principalmente pela CYP3A4 e com uma margem de segurança terapêutica estreita. Portanto, está contraindicada a utilização concomitante de dapoxetina e de inibidores potentes do CYP3A4 como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir e atazanavir. Inibidores moderados da CYP3A4: o tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitanto, verapamil, diltiazem) pode também ocasionar um aumento significativo na exposição de dapoxetina e desmetildapoxetina, especialmente em metabolizadores lentos do CYP2D6. Na eventualidade de a dapoxetina ser utilizada em combinação com qualquer destes fármacos, sua dose máxima deve ser de 30 mg. Estas duas medidas aplicam-se a todos os pacientes, a menos que se haja verificado mediante geno- ou fenotipagem de que o paciente é um metabolizador rápido. Nos pacientes identificados como metabolizadores rápidos da CYP2D6, recomenda-se uma dose máxima de 30 mg caso a dapoxetina seja combinada com um inibidor potente do CYP3A4, devendo-se ter precaução se for empregada dapoxetina em doses de 60 mg concomitantemente com um inibidor moderado de CYP3A4. Inibidores de CYP2D6: o aumento da C_máx e a AUC ("area under curve") da fração ativa pode estar claramente aumentada em uma parte da população que carece da enzima CYP2D6 funcional, ou seja metabolizadores lentos do CYP2D6, ou em combinação com inibidores potentes do CYP2D6. Este fato pode dar lugar a um aumento da incidência e da gravidade dos efeitos adversos dose-dependentes.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer componente da fórmula. Enfermidades cardíacas significativas como: insuficiência cardíaca (NYHA classe II-IV). Alterações de condução não tratadas com marca-passo permanente (bloqueio A-V de segundo ou terceiro grau, síndrome de disfunção sinusal). Cardiopatia isquêmica. Valvopatia significativa. Está contraindicado o tratamento concomitante com antidepressivos, incluindo ISRS e IRSA. Não se recomenda suspender tratamentos prévios com antidepressivos para iniciar tratamento com dapoxetina para ejaculação precoce. Tratamento concomitante com IMAO, tioridazina, outros inibidores da recaptura de serotonina, antidepressivos tricíclicos ou outros medicamentos ou plantas com efeitos serotoninérgicos (por. ex., triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, lítio, erva-de-São-João). Tratamento concomitante com: inibidores potentes do CYP3A4 como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir etc. Gravidez e efeitos teratogênicos: não está indicado em mulheres. Os estudos em animais não mostram efeitos deletérios diretos ou indiretos sobre a gravidez ou sobre o desenvolvimento embrionário/fetal. A dapoxetina não deve ser administrada a indivíduos com idade inferior a 18 anos ou superior a 65 anos. Não se recomenda a utilização de dapoxetina em pacientes com insuficiência renal grave. Pacientes com insuficiência hepática: a dapoxetina está contraindicada em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Classificação Child-Pugh B ou C).