ZYVALPREX

ZYDUS NIKKHO

divalproato

Anticonvulsivante.

VIA ORAL.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO.

Apresentações.

Comprimidos revestidos 250 mg e 500 mg. Cartucho contendo 20 comprimidos revestidos.

Composição.

Cada comprimido revestido de 250 mg contém: divalproato de sódio 268,993 mg (equivalente a 250 mg de ácido valpróico). Excipientes* q.s.p. 1 comprimido revestido. * amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polimetacrílicocopoliacrilato de etila, ácido cítrico, talco e opadry. Cada comprimido revestido de 500 mg contém: divalproato de sódio 537,985 mg (equivalente a 500 mg de ácido valpróico). Excipientes* q.s.p. 1 comprimido revestido. * amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polimetacrílicocopoliacrilato de etila, ácido cítrico, talco e opadry.

Informações ao paciente.

1. Como este medicamento funciona? O princípio ativo divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrintestinal. O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está estabelecido. ZYVALPREX (divalproato de sódio) é um medicamento indicado para o tratamento de epilepsias e episódios de mania e na prevenção de enxaquecas. O tratamento ZYVALPREX (divalproato de sódio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu médico fará a orientação de acordo com o caso. 2. Por que este medicamento foi indicado? Epilepsia: ZYVALPREX (divalproato de sódio) é indicado para monoterapia ou como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada, como associado a outros tipos de crises. ZYVALPREX (divalproato de sódio) também é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. ZYVALPREX (divalproato de sódio) está indicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma breve confusão sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também estão presentes. Mania: ZYVALPREX (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de episódios de mania associados a distúrbios bipolares. Um episódio de mania é um período distinto de anormalidade e persistentemente elevado, expansivo ou de humor irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade. A segurança e eficácia de divalproato de sódio por uso prolongado em mania, isto é, mais do que 3 semanas, não foram sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar continuamente a utilidade, a longo prazo, do medicamento para cada paciente. Enxaqueca: ZYVALPREX (divalproato de sódio) está indicado para profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o ZYVALPREX (divalproato de sódio) seja útil no tratamento agudo da enxaqueca. 3. Quando não devo usar este medicamento? CONTRA-INDICAÇÕES. ZYVALPREX (divalproato de sódio) não deve ser administrado em pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. ZYVALPREX (divalproato de sódio) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância. PRECAUÇÕES. Hiperamonemia: hiperamonemia foi observada e pode estar presente em testes de função hepática normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, ZYVALPREX (divalproato de sódio) deve ser descontinuado. Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes de iniciar o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) e periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes da cirurgia. Foram relatadas alterações nos testes da função da tireóide associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Idéias suicidas podem ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos pré-existentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Uma supervisão para os pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa inicial. O valproato é eliminado parcialmente pela urina, isso pode atrapalhar a interpretação correta dos resultados de exame de urina. Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir depressão do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool) os pacientes não devem ocupar-se de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. ADVERTÊNCIAS. Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Pacientes que fazem uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Testes de função do fígado deverão ser realizados antes do início da terapia e, depois, com intervalos freqüentes, especialmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. Dor abdominal, náuseas, vômitos e/ ou diminuição de apetite podem ser sintomas de pancreatite e você deverá procurar seu médico imediatamente. Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. Distúrbios do ciclo da uréia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamulase. Uso durante a gravidez e lactação: há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Portanto, os anticonvulsivantes (como por exemplo, ZYVALPREX) só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. Relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valpróico pode produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no canal neural (exemplo, espinha bífida) nos fetos de mulheres recebendo o medicamento. Se o valproato for usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças (CDC) dos Estados Unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha bífida. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, mal-formações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados suficientes para determinar a incidência destas anormalidades congênitas. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação. Se o valproato for usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorados cuidadosamente. Insuficiências hepáticas, resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente, foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir convulsões do tipo grande mal devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e risco de vida. Em casos individuais onde a gravidade e freqüência de crises são tais que a retirada do medicamento não apresente um risco grave para o paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises menores. Como para todo medicamento anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão de ZYVALPREX (divalproato de sódio) em casos de gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos diante dos benefícios proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o feto. Se ZYVALPREX (divalproato de sódio) for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente torna-se grávida durante a administração do medicamento, a paciente deverá ser avaliada em relação ao potencial risco para o feto. Testes para detectar defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato. Uso na amamentação: ZYVALPREX (divalproato de sódio) é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante. Crianças e adolescentes: experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal, e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser usado como agente único, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. A segurança e a eficácia do ZYVALPREX (divalproato de sódio) para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. Pacientes idosos: nenhum paciente acima de 65 anos de idade foi admitido nos estudos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão, uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou dano acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e eficácia de ZYVALPREX (divalproato de sódio) para a profilaxia de enxaquecas em pacientes acima de 65 anos. Ingestão concomitante com outras substâncias: Não ingerir divalproato de sódio concomitantemente com bebidas alcoólicas. "ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. INFORME IMEDIATAMENTE SEU MÉDICO EM CASO DE SUSPEITA DE GRAVIDEZ." "INFORME AO MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS." "INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO." "NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE". INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial, ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos, sobre a farmacocinética do ZYVALPREX (divalproato de sódio). A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato. Medicamentos com importante potencial de interação. Ácido acetilsalicílico: cuidados devem ser observados se ZYVALPREX (divalproato de sódio) e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente. Felbamato: Uma diminuição na dosagem de ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada. Meropeném: foram relatados níveis subterapêuticos de ZYVALPREX (divalproato de sódio) quando meropeném foi co-administrado. Rifampicina: um estudo, revelou um aumento de 40% na depuração do valproato oral. Neste caso, a dose de ZYVALPREX (divalproato de sódio) deve ser ajustada, quando necessário. Outros medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica são: antiácidos (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio), clorpromazina, haloperidol, cimetidina e ranitidina. (ver 8. Interações Medicamentosas). B. Efeitos do valproato em outros medicamentos. A lista seguinte fornece informações a respeito da influência de ZYVALPREX (divalproato de sódio) sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos. Medicamentos com importante potencial de interação. Amitriptilina/nortriptilina: Há relatos raros de uso concomitante de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes recebendo ZYVALPREX (divalproato de sódio) concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de ZYVALPREX (divalproato de sódio). Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,1-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na co-administração de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e CBZ em pacientes epilépticos. Clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. Diazepam: ZYVALPREX (divalproato de sódio) desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de ZYVALPREX (divalproato de sódio). Etossuximida: ZYVALPREX (divalproato de sódio) inibe o metabolismo de etossuximida. Pacientes recebendo ZYVALPREX (divalproato de sódio) e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias. Lamotrigina: o tempo de meia-vida de eliminação da lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com ZYVALPREX (divalproato de sódio), portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Fenobarbital: ZYVALPREX (divalproato de sódio) inibe o metabolismo do fenobarbital. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário. Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do ZYVALPREX (divalproato de sódio) com fenobarbital. Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados, se o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) for instituído em pacientes tomando anticoagulantes. Outras interações: zidovudina e tolbutamida. (ver 8. Interações Medicamentosas). Outros medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica são: lítio, lorazepam e contraceptivos orais esteroidais. 4. Como devo usar este medicamento? ASPECTO FÍSICO. ZYVALPREX (divalproato de sódio) 250mg e 500mg na forma de comprimidos com revestimento entérico, são de cor branca, possuem formato arredondado e borda biconvexa chanfrada, com superfície plana de ambos os lados. Os comprimidos devem ser isentos de defeitos físicos. MODO DE USAR. ZYVALPREX (divalproato de sódio) comprimidos é de uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados ou triturados. Devem ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Os comprimidos devem ser isentos de defeitos físicos. Não tomar doses superiores às recomendadas pelo médico ou pela bula. Doses excessivas podem causar distúrbio de consciência, podendo chegar ao coma. Nesses casos, a pessoa deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos. "ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER PARTIDO OU MASTIGADO". "NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO". Interrupção do Tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises graves devido a grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epiléptico, seguido de má oxigenação cerebral e risco a vida. A interrupção repentina do tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) cessará o efeito terapêutico o que poderá ser danoso ao paciente devido as características da doença para o qual este medicamento está indicado. POSOLOGIA. Epilepsia: ZYVALPREX (divalproato de sódio) comprimidos são indicados como monoterapia e terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e crianças menos de 10 anos em crises simples e complexas de ausência em adultos e adolescentes. Como a dosagem de ZYVALPREX (divalproato de sódio) é titulada de forma ascendente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver 8.Interações Medicamentosas). Crises parciais complexas: para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10 anos. Monoterapia (tratamento inicial): o ácido valpróico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança de ZYVALPREX (divalproato de sódio) para uso de doses maiores do que 60mg/kg/dia. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110mcg/mL em mulheres e 135mcg/mL em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas. Conversão para monoterapia: os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a 15mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com ZYVALPREX (divalproato de sódio), as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio), ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução dos medicamentos antiepilépticos concomitantes pode ser muito variável, e os pacientes devem ser estritamente monitorados durante este período com relação ao aumento da freqüência das convulsões. Tratamento adjuvante: ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode ser adicionado ao regime de tratamento do paciente na dose de 10 a 15mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250mg, ela deverá ser fracionada. Uma vez que ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode interagir tanto com medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos (ver Interações medicamentosas), recomenda-se a determinação periódica da concentração plasmática dos medicamentos concomitantes, durante a fase inicial do tratamento. Crises de ausência simples e complexa: a dose inicial de ZYVALPREX (divalproato de sódio) recomendada é de 15mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das convulsões ou que os efeitos colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250mg, ela deverá ser fracionada. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos pacientes com epilepsia têm variado entre 50 a 100mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores (ver Farmacologia Clínica). Uma vez que a dosagem de ZYVALPREX (divalproato de sódio) é titulada de forma ascendente, as concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver 8.Interações Medicamentosas). Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado epiléptico, com subseqüente hipóxia e risco de vida. Conversão de ácido valpróico para divalproato de sódio: em pacientes recebendo previamente ácido valpróico, o uso de ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Mania: a dosagem inicial recomendada é de 750mg diariamente, em doses divididas. A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, os pacientes receberam doses para proporcionar uma resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125mcg/mL. Concentrações plasmáticas máximas foram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é de 60mg/kg/dia. Não há evidências clínicas disponíveis a partir de estudos controlados para orientar o médico no tratamento de duração mais prolongada de um paciente que melhora durante o tratamento de um episódio agudo de mania, com ZYVALPREX (divalproato de sódio). Enquanto geralmente se aceite que o tratamento farmacológico após resposta aguda na mania seja desejável tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de um novo episódio de mania, não foram obtidos dados sistematicamente para dar suporte aos benefícios de ZYVALPREX (divalproato de sódio) em tal tratamento a longo prazo. Embora não existam dados de eficácia anti-mania específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está suportada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratados com divalproato de sódio por mais de 3 meses. Enxaqueca: a dose inicial de ZYVALPREX (divalproato de sódio) recomendada é de 250mg duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000mg/dia. Não existem evidências de que doses maiores conduzam a maior eficácia. Recomendações gerais de dosagem. Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial de ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação de ZYVALPREX (divalproato de sódio) devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica (ver Precauções e Advertências). Eventos adversos relacionados à dose: a freqüência de eventos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato 110mcg/mL (mulheres) e 135mcg/mL (homens) (ver Precauções e Advertências). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser pesado contra a possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos. Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem ser beneficiados com a administração de ZYVALPREX (divalproato de sódio) juntamente com a alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial. "SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO." "NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. 5. Quais os males que este medicamento pode causar? REAÇÕES ADVERSAS. As reações adversas que foram relatadas com ZYVALPREX (divalproato de sódio) em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes estão listados a seguir: Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de ZYVALPREX (divalproato de sódio) comprimidos revestidos de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrintestinais em alguns pacientes. SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão de ZYVALPREX (divalproato de sódio), houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente (ver Advertências e Precauções). Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação como tratamento com valproato. Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento. Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento. Músculo-esqueléticas: fraqueza. Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária (ver Precauções e Advertências) podem ser evidenciadas pela alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea. Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (ver Precauções e Advertências). Endócrinas: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide (ver Precauções e Advertências). Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida. Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (ver Precauções e Advertências). Metabólicas: hiperamonemia (ver Precauções e Advertências), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de Síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina, também foi observada, embora a relevância clínica seja desconhecida, hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica pré-existente. Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário. Órgãos dos sentidos: perda auditiva irreversível ou reversível foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada. Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia. Ver em 9.Reações Adversas, tabelas com dados específicos sobre reações adversas. 6. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? O uso de ZYVALPREX (divalproato de sódio) em doses de acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas; no entanto os pacientes se recuperaram a partir de níveis plasmáticos de divalproato de sódio tão altos quanto 2120 mcg/mL. Em situações de doses muito elevadas, a fração do medicamento não ligado a proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese, varia conforme o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de ZYVALPREX (divalproato de sódio) sobre o SNC. Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos. 7. Onde e como devo guardar este medicamento? Guarde ZYVALPREX (divalproato de sódio)em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação que está descrita no cartucho. "TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS."

Informações técnicas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Descrição. O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido valpróico em uma relação molar de 1:1, formado durante a neutralização parcial do ácido valpróico com 0,5 equivalente de hidróxido de sódio. O divalproato de sódio é um pó branco com odor característico, quimicamente designado como hidrogênio bis(2-propilpentanoato) sódico, tem um peso molecular de 310,41 e sua fórmula empírica é C₁₆H₃₁NaO₄. Os comprimidos de divalproato de sódio são preparados para administração oral. Farmacologia clínica. Farmacodinâmica: O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrintestinal. O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na epilepsia está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA). Farmacocinética. Absorção/biodisponibilidade: doses orais equivalentes de produtos contendo divalproato de sódio e ácido valpróico liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou "sprinkle"), condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração, estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no T_máx e C_máx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em T_máx de 4 a 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em T_máx de 3,3 a 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrintestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o determinante primário no controle da convulsão e aquelas diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não têm conseqüências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca. A co-administração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valpróico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia (ver Posologia e Modo de Usar). No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização. Distribuição. Ligação às proteínas: a ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40mcg/mL para 18,5% com concentração de 130mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, pacientes com doenças hepáticas crônicas, pacientes com insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (ver Interações Medicamentosas). Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no fluido cérebro-espinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente 10% da concentração total). Metabolismo: valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30 a 50% de uma dose administrada aparece na urina como um conjugado glucuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outios mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética do medicamento não ligado é linear. Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e seus metabólitos ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m² e 11 L/1,73 m², respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73m² e 92 L/1,73m², respectivamente. A meia-vida terminal média para a monoterapia com valproato,varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas. Por ex

Indicações.

Epilepsia: ZYVALPREX (divalproato de sódio) é indicado para monoterapia ou como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada, como associado a outros tipos de crises. ZYVALPREX (divalproato de sódio) está também indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. ZYVALPREX (divalproato de sódio) em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma breve confusão sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também estão presentes. Mania: ZYVALPREX (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de episódios de mania associados a distúrbios bipolares. Um episódio de mania é um período distinto de anormalidade e persistentemente elevado, expansivo ou de humor irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade. A segurança e eficácia do divalproato de sódio foram estabelecidas em estudo de 3 semanas com pacientes que se enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno bipolar que foram hospitalizados com diagnóstico de mania. A segurança e eficácia de ZYVALPREX (divalproato de sódio) por uso prolongado em mania, isto é, mais do que 3 semanas, não foram sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos que optam pelo uso de ZYVALPREX (divalproato de sódio) por períodos extensos deverão reavaliar continuamente a utilidade, a longo prazo, do medicamento para cada paciente. Enxaqueca: ZYVALPREX (divalproato de sódio) está indicado para profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o divalproato de sódio seja útil no tratamento agudo da enxaqueca.

Contraindicações.

ZYVALPREX (divalproato de sódio) não deve ser administrado em pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. ZYVALPREX (divalproato de sódio) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância.

Advertências.

Hiperamonemia: hiperamonemia foi observada e pode estar presente em testes de função hepática normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos a pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (ver Advertências) elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e quando presente, requer uma monitorização mais freqüente. Se a elevação persistir o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser descontinuado. Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes de iniciar o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) e periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes da cirurgia. Uma vez que ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (ver 8. Interações Medicamentosas). O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Foram relatadas alterações nos testes da função da tireóide associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Idéias suicidas podem ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos pré-existentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Uma supervisão de pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa inicial com ZYVALPREX (divalproato de sódio). Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato ou no acompanhamento clinico de pacientes infectados por CMV. Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como Advertências. Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos freqüentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando ZYVALPREX (divalproato de sódio) for administrado em pacientes com história pregressa de doença hepática. Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando ZYVALPREX (divalproato de sódio) for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como um agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos velhos. ZYVALPREX (divalproato de sódio) deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação de ZYVALPREX (divalproato de sódio) hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados, excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa, representando 1044 pacientes-anos. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado (ver Precauções e Advertências). Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas 75 x 10⁹/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato 110mcg/mL (mulheres) ou 135mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. Distúrbios do ciclo da uréia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamulase. Antes de iniciar o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica. encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou uma história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos); 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliadas com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (ver Precauções). Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: o ácido valpróico foi administrado por via oral a ratos "sprague dawley" e camundongos ICR (HA/ICR) em doses de 80 e 170mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana na base de mg/m²) durante dois anos. Em ambas as espécies foram observadas uma variedade de tumores. Os principais achados foram aumento estatisticamente significante da incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos "sprague-dawley" que receberam altas doses de valproato por dois anos e adenomas pulmonares benignos, relacionados com a dose, em camundongos machos. O significado desses achados para o homem não é conhecido no momento. Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos in vitro (teste de Ames) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqüência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs, foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido. Estudos de toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m²) e 150mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior do que a dose diária em humanos na base de mg/m²). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m²) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido. Uso em idosos e crianças e outros grupos de risco. Uso durante a gravidez e lactação: há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito a trimetadiona, parametadiona, fenitoína e fenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outros medicamentos anticonvulsivantes. Portanto ZYVALPREX (divalproato de sódio) e outros anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. Relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valpróico pode produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no canal neural (exemplo, espinha bífida) nos fetos de mulheres recebendo o medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças (CDC) dos Estados Unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha bífida. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, mal-formações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não existem dados suficientes para determinar a incidência destas anormalidades congênitas. A maior incidência de anomalias congênitas em mulheres com distúrbios convulsivos, tratadas com medicamentos antiepilépticos, não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade do medicamento em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que o tratamento medicamentoso. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação. Uma paciente que apresentava baixo fibrinogênio quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes incluindo valproato, deu a luz a uma criança com afibrinogenemia e subseqüente morte por hemorragia. Portanto, se o valproato for usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorados cuidadosamente. Insuficiências hepáticas, resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente, foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, freqüências aumentadas de malformações, bem como de atraso do crescimento intrauterino e óbito, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do sistema esquelético são as anomalias estruturais mais comumente produzidas em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato no plasma materno acima de 230mcg/mL (2,3 vezes maior que o limite superior de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de mg/m²) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações (esqueleto, coração e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de aproximadamente 340mcg/mL ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação terapêutica em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200mg/kg/dia durante quase toda a gravidez, foram relatadas alterações do comportamento. Uma dose oral de 350mg/kg/dia (duas vezes a dose diária máxima humana na base de mg/m²) produziu malformações no esqueleto e vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração de uma dose oral de 200mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na base de mg/m²) durante a organogênese, foram observadas malformações esqueléticas, atraso do crescimento, e óbito, em macacos rhesus. Esta dose resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280mcg/mL (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica humana). Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir convulsões do tipo grande mal devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e risco de vida. Em casos individuais onde a gravidade e freqüência de crises são tais que a retirada do medicamento não apresente um risco grave para o paciente, a descontinuação de ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises menores. Como para todo medicamento anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos diante dos benefícios proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o feto. Se ZYVALPREX (divalproato de sódio) for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente torna-se grávida durante a administração do medicamento, a paciente deverá ser avaliada em relação ao potencial risco para o feto. Testes para detectar defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato. Uso na amamentação: ZYVALPREX (divalproato de sódio) é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando ZYVALPREX (divalproato de sódio) for administrado a uma mulher lactante. Crianças e adolescentes: experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos (ver Precauções e Advertências - Hepatotoxicidade). Neste grupo de pacientes, ZYVALPREX (divalproato de sódio) deverá ser usado como agente único, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valpróico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá considerar os fatores que afetam o metabolismo hepático e ligação às proteínas. A segurança e a eficácia de ZYVALPREX (divalproato de sódio) para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m². Eles não foram encontrados com a dose de 90mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m². Pacientes idosos: nenhum paciente acima de 65 anos de idade foi admitido nos estudos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou dano acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Um estudo de pacientes idosos com demência evidenciou a presença de sonolência e interrupção do tratamento devida a sonolência (ver Advertências - Sonolência em idosos) recomenda-se a redução da dose inicial de ZYVALPREX (divalproato de sódio) nesses pacientes e a redução da dose ou interrupção do tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) se o paciente apresentar sonolência excessiva (ver Posologia e Modo de usar). A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou descontinuação deverão ser consideradas para pacientes com sonolência excessiva (ver Posologia e Modo de usar). Não há informação suficiente para reconhecer a segurança e eficácia de divalproato de sódio na profilaxia da enxaqueca em pacientes com idade superior a 65 anos. Num estudo duplo-cego multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência (idade média = 83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125mg/dia para uma dose de 20mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação. Descontinuações devidas à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade) houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato e maior uréia sanguínea. Em pacientes idosos, a dosagem deveria ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções da dose ou descontinuação do valproato deveriam ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência.

Interações medicamentosas.

A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato. Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das glucuroniltransferases, podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glucuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial, ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos, sobre a farmacocinética de ZYVALPREX (divalproato de sódio). Medicamentos com importante potencial de interação. Ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da b-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se ZYVALPREX (divalproato de sódio) e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente. Felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de ZYVALPREX (divalproato de sódio) pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada. Meropenem: foram relatados níveis subterapêuticos de ZYVALPREX (divalproato de sódio) quando meropenem foi co-administrado. Rifampicina: um estudo de co-administração de dose única de valproato (7mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de ZYVALPREX (divalproato de sódio) deve ser ajustada, quando necessário. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica. Antiácido: um estudo envolvendo a co-administração de 500mg de valproato com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato. Clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato. Haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração de vale) de valproato. Cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato. B. Efeitos do valproato em outros medicamentos. O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da influência de ZYVALPREX (divalproato de sódio) sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Medicamentos com importante potencial de interação. Amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres), que receberam valproato (500mg duas vezes ao dia) resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes recebendo ZYVALPREX (divalproato de sódio) concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença ZYVALPREX (divalproato de sódio). Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,1-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na co-administração de ZYVALPREX (divalproato de sódio) e CBZ em pacientes epilépticos. Clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. Diazepam: ZYVALPREX (divalproato de sódio) desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20% respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de ZYVALPREX (divalproato de sódio). Etossuximida: ZYVALPREX (divalproato de sódio) inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sãos, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo ZYVALPREX (divalproato de sódio) e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias. Lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com ZYVALPREX (divalproato de sódio) (aumento de 165%), portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Fenobarbital: ZYVALPREX (divalproato de sódio) inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário. Fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de ZYVALPREX (divalproato de sódio) (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sãos (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à ZYVALPREX (divalproato de sódio) com fenobarbital. Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados, se o tratamento com ZYVALPREX (divalproato de sódio) for instituído em pacientes tomando anticoagulantes. Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada. Tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica. Lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sãos do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio. Lorazepam: a administração de lorazepam (1mg, uma vez ao dia) concomitante com valproato (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam. Contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.

Conservação.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Posologia e modo de usar.

ZYVALPREX (divalproato de sódio) na forma de comprimidos é para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados ou triturados. Epilepsia: ZYVALPREX (divalproato de sódio) é indicado como monoterapia e terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e crianças com idade inferior a 10 anos e em crises simples e complexas de ausência em adultos e adolescentes. Como a dosagem de ZYVALPREX (divalproato de sódio) é titulada de forma ascendente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver 8. Interações Medicamentosas). Crises parciais complexas: para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10 anos. Monoterapia (tratamento inicial): o ácido valpróico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança de ZYVALPREX (divalproato de sódio) para uso de doses maiores do que 60mg/kg/dia. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110mcg/mL em mulheres e 135mcg/mL em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas. Conversão para monoterapia: os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a 15mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Em casos de medicamentos antiepilé

Reações adversas.

Relacionadas à mania: a incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes respectivamente, descontinuaram o tratamento devido à terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. A tabela 1 reporta os eventos adversos nos pacientes que apresentaram uma taxa maior que 5% ingerindo divalproato de sódio, sendo maior também em relação ao placebo, ou onde a incidência de eventos adversos foi estatisticamente significante maior do que no grupo placebo. Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência significativamente maior (p < 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo.

Gerais: dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço. Cardiovasculares: hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, taquicardia, vasodilatação. Digestivas: anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastrenterite, glossite e abscesso periodontal. Hematológicas e linfáticas: equimoses. Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema. Músculo-esqueléticas: artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares. SNC: sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens. Respiratórias: dispnéia e rinite. Pele e anexos: alopecia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia. Órgãos dos sentidos: ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos olhos, otalgia e zumbidos. Urogenitais: dismenorréia, disúria e incontinência urinária. Enxaqueca. Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparado ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio de 1% ou mais dos pacientes foram: alopecia (6%), náuseas ou vômitos (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (TGO, TGP) (1%) e depressão (1%). A tabela 2 inclui os seguintes eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo.

Os eventos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maior que 1%, porém menor que 5%, entre os 202 pacientes expostos ao divalproato em estudos clínicos controlados. Gerais: dor torácica, arrepios, febre, edema da face e mal estar. Cardiovasculares: vasodilatação. Digestivas: anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrintestinais (inespecíficas) e estomatite. Hematológicas e linfáticas: equimoses. Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema periférico e aumento de transaminases (TGO, TGP). Músculo-esqueléticas: cãibras nas pernas e mialgia. SNC: sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens. Respiratórias: tosse, dispnéia, sinusite e rinite. Pele e anexos: prurido e erupção. Sentidos: conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos. Urogenitais: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal. Epilepsia. Crises parciais complexas: com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Na tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo placebo.

A tabela 4 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por > 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas. Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas: Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar. Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação. Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal. Sistema linfático/hematológico: petéquia. Distúrbios metabólicos e nutricionais: TGO e TGP aumentadas. Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna, miastenia. Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade. Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe. Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca. Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite média. Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amenorréia, poliúria. Outras populações de pacientes. Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes são listados a seguir: Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrintestinais em alguns pacientes. SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sódio isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente (ver Advertências e Precauções). Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação como tratamento com valproato. Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento. Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento. Músculo-esqueléticas: fraqueza. Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária (ver Precauções e Advertências) podem ser evidenciadas pela alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea. Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (ver Precauções e Advertências). Endócrinas: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide (ver Precauções e Advertências). Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida. Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (ver Precauções e Advertências). Metabólicas: hiperamonemia (ver Precauções e Advertências), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de Síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina, também foi observada, embora a relevância clínica seja desconhecida hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário. Órgãos dos sentidos: perda auditiva irreversível ou reversível foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada. Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.

Modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Superdose.

O uso ZYVALPREX (divalproato de sódio) em doses acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas; no entanto os pacientes se recuperaram a partir de níveis plasmáticos de divalproato de sódio tão altos quanto 2120mcg/mL. Em situações de doses muito elevadas, a fração do medicamento não ligado a proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese, varia conforme o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC. Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Reg. M.S.: 1.5651.0018.