ZOSTAVAX
MSD
virus da varicela
vacina herpes-zóster (atenuada).
Apresentações.
ZOSTAVAX® é apresentada em cartucho contendo 1 frasco-ampola de dose única com pó liofilizado para solução injetável acompanhado de 1 frasco-ampola com diluente.
USO SUBCUTÂNEO
USO ADULTO (A PARTIR DE 50 ANOS DE IDADE)
Composição.
Cada dose de 0,65 mL contém: pelo menos 19.400 UFP (Unidades Formadoras de Placa) do vírus varicela-zóster (VVZ) da cepa Oka/Merck. ZOSTAVAX®, quando reconstituída conforme indicado, é uma preparação estéril para administração subcutânea. Após reconstituição, a vacina deve ser imediatamente utilizada para minimizar a perda de potência. Excipientes: sacarose, gelatina (suína hidrolisada), ureia, cloreto de sódio, levoglutamato de sódio monoidratado, fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio monobásico, cloreto de potássio, componentes residuais de células MRC-5 incluindo DNA e proteína, traços de neomicina e soro de bezerro. O produto não contém conservantes. Diluente: água para injetáveis.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
ZOSTAVAX® é indicada para:
•prevenção do herpes-zóster;
• prevenção de neuralgia pós-herpética (NPH);
• redução da dor aguda e crônica associada ao herpes-zóster.
ZOSTAVAX® é indicada para imunização de indivíduos a partir de 50 anos de idade.
ZOSTAVAX® pode ser administrada concomitantemente com a vacina influenza (inativada) (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Avaliação da eficácia clínica conferida por ZOSTAVAX®
Estudo de Segurança e Eficácia de ZOSTAVAX® (ESEZ) em indivíduos de 50 a 59 anos de idade
No estudo (ESEZ) com ZOSTAVAX®, um ensaio clínico controlado com placebo e duplo-cego, no qual 22.439 indivíduos de 50 a 59 anos de idade foram distribuídos de maneira randômica para receber dose única de ZOSTAVAX® (n=11.211) ou placebo (n=11.228) e foram acompanhados quanto ao desenvolvimento do herpes-zóster por uma média de 1,3 anos (intervalo de 0 a 2 anos). Todos os casos suspeitos de herpes-zóster foram julgados por um comitê de avaliação clínica. A confirmação final dos casos de herpes-zóster foi realizada pela reação em cadeia da polimerase (PCR) (86%), ou na ausência de detecção do vírus, conforme determinado pelo comitê de avaliação clínica (14%). ZOSTAVAX® reduziu significantemente a incidência de herpes-zóster quando comparada com o placebo (30 casos [2,0/1.000 pessoas-ano] versus 99 casos [6,6/1000 pessoas-ano], respectivamente; p < 0,001). A eficácia protetora de ZOSTAVAX® contra o herpes-zóster foi de 69,8% (IC 95%: 54,1 a 80,6%).
Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ) em indivíduos a partir de 60 anos de idade
No Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ), um ensaio clínico controlado com placebo e duplo-cego de ZOSTAVAX®, 38.546 indivíduos a partir dos 60 anos de idade foram distribuídos de maneira randômica para receber dose única de ZOSTAVAX® (n=19.270) ou de placebo (n=19.276) e foram acompanhados quanto ao desenvolvimento de herpes-zóster em média por 3,1 anos (intervalo de 1 dia a 4,9 anos). A randomização foi estratificada por idade, 60 a 69 e ≥70 anos de idade. Todos os casos suspeitos de herpes-zóster foram julgados por um comitê de avaliação clínica. Foi realizada a confirmação final dos casos de herpes-zóster por PCR, cultura local ou decisão do comitê de avaliação clínica, nessa ordem. Nos dois grupos vacinados (ZOSTAVAX® e placebo), os indivíduos que desenvolveram herpes-zóster receberam fanciclovir e, quando necessário, medicamentos para dor. A gravidade da dor foi avaliada de acordo com a pontuação de "pior dor" em uma escala de 0 a 10, utilizando o inventário resumido de dor do zóster, um questionário validado. Uma pontuação ≥3 foi considerada clinicamente significativa, pois se correlaciona com interferência significativa nas atividades da vida diária (AVD). ZOSTAVAX® reduziu significativamente o risco de desenvolvimento de herpes-zóster e NPH, em comparação ao placebo. Além disso, ZOSTAVAX® reduziu significativamente a dor aguda e crônica associada ao herpes-zóster, medida pela escala de impacto da doença (IDD) da dor do herpes-zóster (Tabela 1).
ZOSTAVAX® diminuiu significativamente a incidência de herpes-zóster em comparação ao placebo (315 casos [5,4/1.000 pessoas-ano] versus 642 casos [11,1/1.000 pessoas-ano], respectivamente; p < 0,001). A eficácia protetora de ZOSTAVAX® foi de 51% (IC de 95%: 44% a 58%). ZOSTAVAX® reduziu a incidência de herpes-zóster em 64% (IC de 95%: 56% a 71%) em indivíduos com 60 a 69 anos de idade e em 38% (ICde 95%: 25%a 48%) em indivíduoscom≥70anosde idade. A incidênciacumulativade herpes-zósterao longodo temponaqueles que receberam avacina também foi significativamente reduzida (p < 0,001;Figura 1).
ZOSTAVAX® diminuiu aincidência deNPH em comparação ao placebo (27 casos [0,5/1.000 pessoas-ano] versus 80 casos [1,4/1.000 pessoas-ano], respectivamente;p < 0,001). Nesse estudo, a definiçãodeNPHfoi dor clinicamente significativaassociada aoherpes-zósterque surgeou persiste pelomenos90 diasapóso início daerupção cutânea.Aeficácia protetora de ZOSTAVAX®contra NPHfoide 67% (ICde 95%:48%a 79%) e a reduçãoda incidênciadaNPHfoisemelhantenosdoisgruposetários(60a 69e≥70 anosde idade). Além disso, a eficácia de ZOSTAVAX®não sealterousignificativamentequandosedefiniuaNPHcomoutroslimitesalternativosde tempo(30, 60, 120 ou 182 dias) paraduração da dor. ZOSTAVAX® reduziu significativamente aincidência cumulativa de NPH aolongo dotempo em comparaçãoao placebo (p < 0,001;Figura2).
ZOSTAVAX® reduziu a pontuação da escala de IDD da dor do herpes-zóster em aproximadamente 61% (IC de 95%: 51% a 69%), em comparação ao placebo. ZOSTAVAX® reduziu a pontuação da escala de IDD da dor do herpes-zóster em extensão similar para as duas faixas etárias (60 a 69 e ≥ 70 anos de idade). A pontuação da escala de IDD da dor do herpes-zóster é uma pontuação composta que incorpora incidência, gravidade e duração da dor aguda e crônica associada ao herpes-zóster ao longo do acompanhamento de 6 meses. ZOSTAVAX® reduziu a incidência de dor grave e de longa duração associada ao herpes-zóster (pontuação de gravidade por duração da dor > 600) em 73% (IC de 95%: 46% a 87%) em comparação ao placebo. Onze pacientes que receberam ZOSTAVAX® apresentaram pontuações de gravidade por duração > 600, em comparação com 40 indivíduos que receberam placebo (Figura 3). Entre os indivíduos que desenvolveram herpes-zóster, ZOSTAVAX® reduziu significativamente a dor relacionada ao herpes-zóster em comparação ao placebo. Ao longo do período de acompanhamento de 6 meses, houve redução de 22% na pontuação de gravidade por duração (pontuações médias de 141 para ZOSTAVAX® e 181 para o placebo; p= 0,008).
* O suplemento apresenta o número de indivíduos com pontuação de gravidade por duração > 600. Por exemplo, a pior dor diária classificada com a pontuação máxima de 10 por > 60 dias resultaria em pontuação de gravidade por duração > 600.
Entre os indivíduos vacinados que desenvolveram NPH, ZOSTAVAX® reduziu significativamente a dor associada à NPH em comparação ao placebo. No período de 90 dias após o início da erupção cutânea até o final do acompanhamento, houve redução de 57% na pontuação de gravidade por duração [pontuações médias de 347 para ZOSTAVAX® e 805 para o placebo; p= 0,016]. Para avaliar o impacto de ZOSTAVAX® na interferência nas AVD associadas ao herpes-zóster, foi calculada uma pontuação combinada para cada indivíduo, baseada na interferência nas atividades gerais, humor, deambulação, trabalho normal, relacionamentos sociais, sono e satisfação com a vida. Cada item foi avaliado em uma escala de 0 a 10 (0 - nenhuma interferência; 10 - interferência máxima). Em comparação com o placebo, ZOSTAVAX® proporcionou redução favorável, mas não estatisticamente significativa (8%), do risco de apresentar interferência significativa nas AVD (definida como pontuação combinada de interferência nas AVD ≥ 2 por ≥ 7 dias), além da eficácia da vacina para herpes-zóster. Entre os indivíduos vacinados que desenvolveram herpes-zóster, ZOSTAVAX® reduziu significativamente a interferência nas AVD em comparação ao placebo. Ao longo do período de acompanhamento de 6 meses, houve redução de 31% na pontuação de gravidade por duração para interferência nas AVD combinadas (pontuações médias de 57 para ZOSTAVAX® e 83 para o placebo; p= 0,002). O uso de medicamentos antivirais em até 72 horas do início da erupção cutânea do herpes-zóster não alterou a eficácia de ZOSTAVAX® na incidência de dor do herpes-zóster ou de NPH. As proporções de indivíduos que utilizaram medicamentos com efeitos analgésicos foram equilibradas entre os grupos, portanto o uso desses medicamentos provavelmente não contribuiu para a redução da incidência de dor do herpes-zóster ou de NPH. Foram relatadas menos complicações por indivíduos que receberam ZOSTAVAX® em comparação aos indivíduos que receberam placebo. O número de indivíduos com complicações específicas do herpes-zóster, relatado no EPZ com frequência ≥ 1%, encontra-se na Tabela 2.
Foram relatadas complicações viscerais como pneumonite, hepatite e meningoencefalite por menos de 1% dos indivíduos com herpes-zóster (3 casos de pneumonite e 1 caso de hepatite no grupo placebo; 1 caso de meningoencefalite no grupo da vacina).
Estudo de eficácia em longo prazo em indivíduos a partir de 50 anos de idade
Uma análise interina de um grande estudo de coorte observacional prospectivo, em andamento nos Estados Unidos, sobre a eficácia a longo prazo de ZOSTAVAX® em indivíduos com idade ≥ 50 anos no momento da vacinação, mostrou que ZOSTAVAX® é eficaz na redução da incidência de herpes-zóster (HZ) e NPH em indivíduos vacinados quando comparados a um grupo referência não vacinado. Durante o período de 2007 a 2014, em um grupo de 1.355.720 participantes do estudo, 392.677 receberam ZOSTAVAX®. Um total de 48.889 casos confirmados de HZ e 3.316 casos confirmados de NPH ( > 90 dias de dor associada ao zoster) foram observados. A eficácia da vacina (EV) contra HZ foi avaliada por até oito anos após a vacinação. A EV estimada por idade na vacinação e a taxa estimada de EV durante os primeiros 3 e 5 anos pós-vacinação são mostradas abaixo (ver Tabela 3).
Da mesma forma, EV contra NPH foi avaliada por até oito anos após a vacinação. EV estimada por idade na vacinação e a taxa de EV estimada sob os primeiros 3 e 5 anos após a vacinação são mostradas abaixo (ver Tabela 4).
Imunogenicidade de ZOSTAVAX®
No Estudo de Segurança e Eficácia de ZOSTAVAX® (ESEZ), as respostas imunes à vacinação foram avaliadas em um subgrupo aleatório de 10% [n= 1.136 para ZOSTAVAX® e n= 1.133 para o placebo] dos indivíduos recrutados no ESEZ. ZOSTAVAX® induziu respostas imunes específicas para o VVZ mais acentuadas 6 semanas pós-vacinação em comparação ao placebo. Elevações dos níveis de anticorpos contra o VVZ, avaliados pelo ensaio de imunoadsorção enzimática da glicoproteína (gpELISA), foram demonstradas [diferença de 2,3 vezes (IC 95%: 2,2 a 2,4)], média geométrica dos títulos [MGT] de 664 versus 288 unidades/mL de gpELISA, p < 0,001). No Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ), foram avaliadas as respostas imunes à vacinação em um subgrupo dos indivíduos recrutados (N=1.395). Seis semanas pós-vacinação, ZOSTAVAX® gerou maiores respostas imunes específicas para o VVZ em comparação ao placebo. Foi demonstrado aumento do título de anticorpos contra o VVZ, medido pelo ensaio de imunoadsorção enzimática da glicoproteína (gpELISA) (diferença de 1,7 vez, MGT de 479 versus 288 unidades/mL de gpELISA, p < 0,001) e da atividade de células T, medida pelo ensaio imunospot ligado a enzimas de gamainterferona para VVZ (IFN-c ELISPOT) (diferença de 2,2 vezes, MGT de 70 versus 32 células formadoras de mácula por milhão de células mononucleares do sangue periférico [SFC/106 PBMC], p < 0,001). Numa análise integrada de dois ensaios clínicos que avaliou a resposta imune de ZOSTAVAX® 4 semanas pós-vacinação, as respostas foram geralmente semelhantes em indivíduos de 50 a 59 anos de idade (N= 389) quando comparado à indivíduos ≥ 60 anos de idade (N= 731) (MGT de 668 versus 614 unidades/mL de gpELISA, respectivamente). A elevação da média geométrica da resposta imune pós-vacinação medida pelo gpELISA foi de 2,6 vezes (IC de 95%: 2,4 a 2,9) em indivíduos entre 50 a 59 anos de idade e 2,3 vezes (IC de 95%: 2,1 a 2,4) em indivíduos a partir de 60 anos de idade.
Subestudo de Persistência em Curto Prazo (SPCP) do Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ)
O SPCP foi iniciado para ter informações adicionais sobre a persistência da eficácia da vacina e manter um subgrupo de indivíduos para o subestudo de persistência em longo prazo (SPLP). O SPCP incluiu 7.320 indivíduos previamente vacinados com ZOSTAVAX® e 6.950 indivíduos previamente vacinados com placebo no EPZ. A média etária no recrutamento no SPCP foi de 73,3 anos. Durante o SPCP, foi oferecido aos indivíduos que tinham recebido placebo a vacina ZOSTAVAX®, no momento em que foram considerados como tendo concluído o STPS. As análises do SPCP para a eficácia da vacina se baseiam em dados coletados, previamente 4 a 7 anos pós-vacinação no EPZ. A mediana de acompanhamento no SPCP foi aproximadamente 1,2 anos (intervalo de 1 dia a 2,2 anos). No SPCP, houve 84 casos notificados de herpeszóster no grupo de ZOSTAVAX® e 95 casos notificados no grupo do placebo. A eficácia estimada da vacina para a incidência de herpeszóster durante o período de acompanhamento do SPCP foi de 39,6% (18,2% a 55,5%). A eficácia estimada da vacina para a incidência de NPH foi de 60,1% (-9,8% a 86,7%). A eficácia estimada da vacina para a IDD de dor do herpes-zóster foi de 50,1% (14,1% a 71,0%). Não foram relatados eventos adversos graves relacionados à vacina no SPCP.
Subestudo de Persistência em Longo Prazo (SPLP) do Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ)
Após a conclusão do SPCP, o estudo aberto SPLP avaliou a duração da proteção contra o herpes-zóster, NPH e IDD de dor associada ao herpes-zóster de ZOSTAVAX® em indivíduos vacinados no EPZ. Um total de 6.867 indivíduos previamente vacinados com ZOSTAVAX® no EPZ participou do SPLP. A média etária no momento do recrutamento no SPLP foi de 74,5 anos. Devido ao fato de ter sido oferecida a vacina aos indivíduos que haviam recebido previamente placebo durante o SPCP, não estava disponível grupo controle concorrente de placebo para o cálculo da eficácia da vacina no SPLP. Assim, os dados dos indivíduos que haviam recebido previamente placebo foram utilizados como grupo de referência para calcular a eficácia da vacina no SPLP. As análises do SPLP para a eficácia da vacina se baseiam em dados obtidos previamente a partir do ano 7 até o ano 10 pós-vacinação do EPZ. A mediana de acompanhamento durante o SPLP foi de aproximadamente 3,9 anos (intervalo de uma semana a 4,75 anos). Houve 263 casos notificados de HZ durante o SPLP. A eficácia estimada da vacina para a incidência de herpes-zóster durante o período de acompanhamento do SPLP foi de 21,1% (10,9% a 30,4%). A eficácia estimada da vacina para a incidência de NPH foi de 35,4% (8,8% a 55,8%). A eficácia estimada da vacina para a IDD de dor associada a herpes-zóster foi de 37,3% (26,7% a 46,4%). A eficácia observada da vacina no SPLP é geralmente consistente com a eficácia de ZOSTAVAX® observado durante o grupo de 70 anos de idade no EPZ, e é consistente com a idade atual do grupo do estudo. Não foram relatados eventos adversos graves relacionados à vacina no SPLP.
Imunogenicidade após a administração concomitante
Em ensaio clínico controlado e, duplo-cego, 762 adultos a partir de 50 anos de idade foram randomizados para receberem dose única de ZOSTAVAX® administrada concomitantemente (N=382) ou não (N=380) com a vacina influenza (inativada). Indivíduos incluídos no grupo concomitante receberam ZOSTAVAX® e vacina influenza no dia 1 e o placebo na semana 4. Indivíduos incluídos no grupo não concomitante receberam a vacina influenza e placebo no dia 1 e ZOSTAVAX® na semana 4. As respostas de anticorpos para as duas vacinas, 4 semanas pós-vacinação, foi semelhante, quando administradas concomitantemente ou não. Em outro estudo duplo-cego, controlado, 882 adultos nos EUA, acima de 50 anos (idade média = 60 anos), foram randomizados para receber a vacina influenza quadrivalente (inativada) e ZOSTAVAX® simultaneamente (N=440), ou a vacina influenza quadrivalente (inativada) isoladamente após 4 semanas com ZOSTAVAX® isoladamente (N=442). As respostas de anticorpos para ambas as vacinas 4 semanas após vacinação foram semelhantes em ambos os grupos. Em ensaio clínico controlado e, duplo-cego, 473 adultos a partir dos 60 anos de idade foram randomizados para receber ZOSTAVAX® e PNEUMOVAXTM 23 (vacina pneumocócica 23-valente (polissacarídica)) concomitantemente (N= 237), ou PNEUMOVAXTM 23 isoladamente seguida 4 semanas depois de ZOSTAVAX® isoladamente (N= 236). Em quatro semanas pós-vacinação, os níveis de anticorpos VVZ após o uso concomitante foram significativamente menores que os níveis de anticorpos VVZ pós-administração não concomitante [MGT de 338 versus 484 unidades gpELISA/mL, respectivamente; razão de MGT = 0,70 (IC 95%: 0,61 a 0,80)]. Os níveis de anticorpos VVZ 4 semanas pós-vacinação aumentaram 1,9 vezes (IC 95%: 1,7 a 2,1); atingindo o critério de aceitação pré-especificado) no grupo concomitante versus 3,1 vezes (IC 95%: 2,8 a 3,5) no grupo não concomitante. Os MGT para os antígenos da PNEUMOVAXTM 23 foram comparáveis entre os dois grupos. O uso concomitante de ZOSTAVAX® e PNEUMOVAXTM 23 demonstrou perfil de segurança que foi geralmente similar ao das duas vacinas não administradas concomitantemente.
Imunogenicidade em indivíduos com histórico de herpes-zóster (HZ) antes da vacinação
Em ensaio clínico randomizado, controlado com placebo e duplo-cego, ZOSTAVAX® foi administrada a 100 indivíduos ≥50 anos de idade com histórico de herpes-zóster (HZ) antes da vacinação para avaliar a imunogenicidade de ZOSTAVAX®. ZOSTAVAX® induziu resposta imune específica para o VVZ significativamente maior conforme medido por gpELISA 4 semanas pós-vacinação, em comparação ao placebo (diferença de 2,1 vezes (IC 95%: 1,5 a 2,9, p < 0,001, MGT de 812 versus 393 unidades gpELISA/ml). As respostas de anticorpos VVZ foram geralmente similares em indivíduos com 50 a 59 em comparação com indivíduos ≥60 anos de idade.
Imunogenicidade em indivíduos em uso de corticoterapia sistêmica ou uso crônico/de manutenção
Em ensaio clínico randomizado, controlado com placebo e duplo cego, ZOSTAVAX® foi administrada a 206 indivíduos a partir de 60 anos de idade que estavam em uso de corticoterapia sistêmica de manutenção/crônica com dose diária equivalente a 5 a 20 mg de prednisona por pelo menos 2 semanas antes da recrutamento no estudo e 6 semanas ou mais pós-vacinação para avaliar o perfil de imunogenicidade e segurança de ZOSTAVAX®. Comparado com o placebo, ZOSTAVAX® induziu maior resposta imune específica de anticorpos VVZ, medidos por gpELISA 6 semanas pós-vacinação (MGT de 531,1 versus 224,3 unidades gpELISA/mL, respectivamente). A elevação da média geométrica da resposta de anticorpos VVZ, medida por gpELISA, da pré-vacinação a pós-vacinação foi de 2,3 (IC 95%: 2,0 a 2,7) no grupo ZOSTAVAX® comparado com 1,1 (IC 95%: 1,0 a 1,2) no grupo placebo (veja 4. CONTRAINDICAÇÕES, sobre corticosteroides). Imunogenicidade em indivíduos com infecção HIV
Em ensaio clínico randomizado, controlado com placebo e duplo cego, ZOSTAVAX® foi administrada em esquema de 2 doses em adultos infectados com HIV (a partir de 18 anos de idade) sob terapia antirretroviral combinada potente com função imune conservada (contagem células T CD4+ ≥200 células/mL). Apesar do esquema de 2 doses ter sido utilizado neste estudo, ZOSTAVAX® é administrada em esquema de dose única (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Neste estudo, um total de 295 indivíduos recebeu 1 dose e 286 indivíduos receberam 2 doses. ZOSTAVAX® induziu maior MGT de anticorpos específicos para o VVZ, medido por gpELISA em 6 semanas (6 semanas pós-vacinação de 1 dose) e em 12 semanas (6 semanas pós-vacinação de 2 doses) (MGT de 534,4 e 530,3 versus 263,7 e 250,3 unidades gpELISA/mL, respectivamente). A elevação da média geométrica da resposta dos anticorpos ao VVZ, medida por gpELISA, da pré-vacinação para 6 semanas e para 12 semanas pós-vacinação foram 1,78 (IC 95%: 1,64 a 1,92) e 1,80 (IC 95%: 1,66 a 1,95), respectivamente, em indivíduos que receberam a vacina e 1,05 (IC 95%: 0,98 a 1,12) e 1,04 (IC 95%: 0,96 a 1,13), respectivamente, em indivíduos que receberam o placebo (veja: 4. CONTRAINDICAÇÕES, sobre imunossupressão devido ao HIV/Aids).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
ZOSTAVAX® é uma preparação liofilizada da cepa viva atenuada do VVZ da cepa Oka/Merck. O vírus foi inicialmente obtido de uma criança com varicela de ocorrência natural, depois introduzido em culturas de células pulmonares embrionárias, adaptado e replicado em culturas de células embrionárias de cobaias e finalmente replicado em culturas de células humanas diploides (WI-38). Realizou-se nos Laboratórios de Pesquisa da Merck (MRL, Merck Research Laboratories) uma passagem adicional do vírus em culturas de células humanas diploides (MRC-5) isentas de agentes adventícios.
Herpes-zóster
O herpes-zóster, comumente conhecido como "cobreiro" ou simplesmente "zóster", é uma manifestação da reativação do VVZ que, na infecção primária, causa a catapora (varicela). Após infecção inicial, o vírus permanece latente na raiz dorsal ou nos gânglios sensoriais cranianos até reativação, causando o herpes-zóster. O herpes-zóster é geralmente caracterizado por erupção cutânea unilateral, dolorosa e vesicular, com distribuição que acompanha os dermátomos. Apesar de a erupção bolhosa ser a manifestação mais característica do herpes-zóster, o sintoma debilitante mais frequente é a dor, que pode ocorrer durante o pródromo, a fase eruptiva aguda e a fase pós-herpética da infecção. Durante a fase eruptiva aguda, relata-se dor local em até 90% dos indivíduos imunocompetentes. Qualquer indivíduo infectado com o VVZ, mesmo que não apresente histórico clínico de varicela, corre risco de desenvolver herpes-zóster, por causa da diminuição da imunidade ao VVZ. Quase todos os adultos (cerca de 98%) dos EUA estão suscetíveis ao herpes-zóster e estimase que ocorram 1 milhão de casos anuais. A expectativa é que esse número aumente conforme aumenta a média etária da população. A incidência e a gravidade do herpes-zóster, bem como a frequência e a gravidade de suas complicações, aumentam drasticamente com a idade, dois terços dos casos ocorrem em indivíduos a partir de 50 anos de idade. Em estudos recentes, estimou-se que o risco do herpes-zóster seja de 30% na população geral, durante toda a vida. Prevê-se que, aos 85 anos de idade, 50% dos indivíduos tenham apresentado um episódio de herpes-zóster. Setenta a 80% das hospitalizações decorrentes do herpes-zóster ocorrem em indivíduos imunocompetentes. Nos EUA, ocorrem a cada ano aproximadamente 50.000 a 60.000 hospitalizações relacionadas ao herpes-zóster, incluindo 12.000 a 19.000 cujo diagnóstico primário é zóster. O herpes-zóster pode estar associado a complicações sérias, como NPH, cicatrizes, superinfecção bacteriana, paralisia neuronal motora, pneumonia, encefalite, síndrome de Ramsay Hunt, comprometimento visual, perda de audição e óbito. A dor e o desconforto relacionados ao herpes-zóster podem ser prolongados e incapacitantes e diminuir a qualidade de vida e a capacidade funcional em grau comparável a doenças debilitantes, como insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, diabetes mellitus tipo 2 e depressão maior.
Neuralgia pós-herpética
A NPH é a complicação grave mais comum e a causa de morbidade relacionada ao herpes-zóster no hospedeiro imunocompetente. A literatura publicada estima que a prevalência da NPH na população dos EUA em 500.000 a 1.000.000 casos. A frequência e a gravidade da NPH aumenta com a idade, e a NPH pode complicar 25% a 50% dos casos de herpes-zóster em pacientes a partir de 50 anos de idade. A NPH foi descrita como dor somática, em queimação, pulsátil, perfurante, penetrante e/ou aguda que pode persistir por meses ou mesmo por anos, e pode também causar distúrbio emocional. A alodinia (dor causada por estímulo inócuo) ocorre em pelo menos 90% dos pacientes com NPH, tipicamente descrita como um dos piores e mais debilitantes tipos de dor. São amplamente utilizadas várias definições de NPH na comunidade médica, incluindo dor que persiste por mais de 90 dias após o início da erupção cutânea.
Mecanismo de ação
O risco de desenvolver herpes-zóster parece estar relacionado à diminuição da imunidade específica ao VVZ. ZOSTAVAX® mostrou aumentar a imunidade específica ao VVZ; na qual acredita-se que essa imunidade seja o mecanismo que proteja o organismo contra o herpes-zóster e suas complicações (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA/Imunogenicidade).
4. CONTRAINDICAÇÕES
Histórico de hipersensibilidade a qualquer componente da vacina, incluindo a gelatina. Histórico de reação anafilática/anafilactoide à neomicina (cada dose de vacina reconstituída contém traços de neomicina). A alergia à neomicina geralmente manifesta-se como dermatite de contato. Contudo, histórico de dermatite de contato por causa da neomicina não é uma contraindicação para receber vacinas de vírus vivos. Estados de imunodeficiência primária e adquirida causada por condições como: leucemia aguda e crônica; linfoma; outras condições que afetam a medula óssea ou o sistema linfático; imunossupressão causada por HIV/Aids (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 9. REAÇÕES ADVERSAS); deficiências imunes celulares. Terapia imunossupressora (incluindo corticosteroides em altas doses) (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS), todavia ZOSTAVAX® não é contraindicada para indivíduos que estejam recebendo corticosteroides tópicos/inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em baixas doses ou para pacientes que recebam corticosteroides como tratamento de reposição (por exemplo, na insuficiência adrenal). ZOSTAVAX® é uma vacina de vírus vivos e atenuados de varicela-zóster cuja administração em indivíduos que são imunossuprimidos ou imunodeficientes pode resultar em doença disseminada causada pelo vírus varicela-zóster, incluindo desfecho fatal. Tuberculose ativa não tratada. Gravidez (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/Gravidez e lactação). Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O profissional de saúde deve questionar o paciente quanto a reações a doses anteriores de vacinas que contêm VVZ (veja 4. CONTRAINDICAÇÕES). Como com qualquer vacina, deve haver tratamento adequado disponível, incluindo injeção de epinefrina (1:1.000) para uso imediato em caso de reação anafilática/anafilactoide. Deve ser considerado adiamento da vacinação em caso de febre > 38,5°C. A segurança e a eficácia de ZOSTAVAX® em adultos com infecção comprovada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), com ou sem evidências de imunossupressão, ainda não foram estabelecidas. Um estudo de segurança e imunogenicidade de fase 2 em adultos infectados pelo HIV com função imune conservada foi concluído (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA e 9. REAÇÕES ADVERSAS). A exemplo de qualquer vacina, a vacinação com ZOSTAVAX® pode não proteger todos que a recebem. Não há dados que indiquem que ZOSTAVAX® afete a capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Transmissão
Nos estudos clínicos com ZOSTAVAX®, não foi relatada a transmissão do vírus vacinal, entretanto, a experiência pós-comercialização com vacinas varicela indica que pode ocorrer raramente transmissão do vírus da vacina pelos vacinados que apresentam erupção cutânea semelhante à da varicela a pessoas sensíveis. Também foi relatada, a transmissão do vírus da vacina varicela por vacinados que não desenvolvem erupção cutânea semelhante ao VVZ, mas estes casos não foram confirmados. Teoricamente, existe esse risco na vacinação com ZOSTAVAX®, portanto, o risco de transmitir o vírus atenuado da vacina a indivíduos suscetíveis deve ser avaliado versus o risco de desenvolvimento do herpes-zóster natural que também poderia ser transmitido para indivíduos suscetíveis. O profissional de saúde deve informar ao paciente os benefícios e riscos de ZOSTAVAX®. Os pacientes devem ser orientados a relatar todas as reações adversas aos profissionais de saúde responsáveis. ZOSTAVAX® não é substituta para a vacina varicela (atenuada). Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade: ZOSTAVAX® ainda não foi avaliada quanto a seu potencial carcinogênico, mutagênico ou de comprometimento da fertilidade. Gravidez e lactação: categoria de risco C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução animal com ZOSTAVAX®. Também não se sabe se ZOSTAVAX® pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Porém, a ocorrência de infecção natural com o VVZ é conhecida, às vezes, por causar dano fetal, portanto ZOSTAVAX® não deve ser administrada a mulheres grávidas; além disso, deve-se evitar a gravidez por três meses pós-vacinação (veja 4. CONTRAINDICAÇÕES). Não se sabe se o VVZ é secretado no leite humano. Como alguns vírus são secretados no leite humano, deve-se ter cuidado ao administrar ZOSTAVAX® a lactantes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Uso pediátrico: o uso de ZOSTAVAX® não é recomendado para essa faixa etária. Uso em idosos: a média etária dos indivíduos recrutados no maior estudo clínico (N= 38.546) com ZOSTAVAX® foi 69 anos de idade (intervalo de 59 a 99 anos). Dos 19.270 indivíduos que receberam ZOSTAVAX®, 10.378 tinham 60 a 69 anos de idade, 7.629 tinham 70 a 79 anos de idade e 1.263 tinham 80 anos de idade ou mais. ZOSTAVAX® foi geralmente segura e eficaz nessa população.
Atenção diabéticos: contém açúcar.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
ZOSTAVAX® não deve ser misturada junto com outro medicamento na mesma seringa. Outros medicamentos devem ser administrados em injeções separadas e em locais diferentes do corpo. Não foi avaliada a administração concomitante de ZOSTAVAX® e medicamentos antivirais eficazes contra o VVZ. ZOSTAVAX® e PNEUMOVAXTM 23 não devem ser administradas concomitantemente porque o uso concomitante resultou em imunogenicidade reduzida de ZOSTAVAX® (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA/Imunogenicidade após a administração concomitante). Considerar a administração separada das duas vacinas por, pelo menos, 4 semanas de intervalo.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Durante o transporte, para garantir que não haja perda de potência, a vacina deve ser mantida em temperatura igual ou inferior a 8°C, mas sem exceder temperaturas inferiores a -50°C. O uso de gelo seco pode sujeitar ZOSTAVAX® a temperaturas mais frias do que -50°C. ZOSTAVAX® DEVE SER MANTIDA REFRIGERADA a temperatura de 2 a 8°C ou menos, até que seja reconstituída para injeção (veja
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). O diluente deve ser armazenado em geladeira (2 a 8°C). Antes de ser reconstituída, a vacina deve ser protegida da exposição à luz. Prazo de validade: 18 meses após a data de fabricação impressa na embalagem. Após a reconstituição, recomenda-se que a vacina seja administrada imediatamente para minimizar a perda de potência. Descarte a vacina reconstituída caso não seja utilizada dentro de 30 minutos.NÃO CONGELE A VACINA RECONSTITUÍDA.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência: o pó liófilo injetável é uma massa cristalina compacta branca a esbranquiçada e, quando reconstituída, é um líquido semiopaco a translúcido, esbranquiçado a amarelo-claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
PARA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA. Não administrar por via intravascular. Os indivíduos devem receber dose única. Até o momento ainda não se sabe qual a duração da proteção pós-vacinação com ZOSTAVAX®. No Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ), foi confirmada a proteção ao longo de 4 anos de acompanhamento. Ainda não foi definida a necessidade de revacinação. ZOSTAVAX® não é um tratamento contra o herpes-zóster ou a NPH. ZOSTAVAX® pode ser administrada junto com a vacina influenza (inativada), utilizando-se seringas separadas. Reconstituir imediatamente após a vacina ser retirada da geladeira. Para reconstituir a vacina, utilizar apenas o diluente fornecido, uma vez que ele não contém conservantes ou outras substâncias antivirais que possam inativar o vírus da vacina. Frasco-ampola de diluente: para reconstituir a vacina, primeiro retirar todo o conteúdo do frasco-ampola de diluente com uma seringa. Injetar todo o diluente da seringa no frasco-ampola da vacina com pó liófilo e agitar suavemente para misturar completamente. Retirar todo o conteúdo com uma seringa e injetar o volume total de vacina reconstituída por via subcutânea, de preferência no braço (preferencialmente na região deltoide). Após a reconstituição, recomenda-se que a vacina seja administrada imediatamente para minimizar a perda de potência. Descarte a vacina reconstituída caso não seja utilizada dentro de 30 minutos. Não congelar a vacina reconstituída.ATENÇÃO: deve ser utilizada uma seringa estéril sem conservantes, antissépticos e detergentes em cada injeção e/ou reconstituição de ZOSTAVAX®, pois essas substâncias podem inativar o vírus da vacina. Devem ser utilizadas agulha e seringa estéreis separadas para a administração de ZOSTAVAX® a fim de se evitar a transmissão de doenças infecciosas. As agulhas devem ser descartadas adequadamente e não devem ser tampadas novamente. Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Em estudos clínicos, ZOSTAVAX® foi avaliada quanto à segurança geral em mais de 32.000 adultos a partir de 50 anos de idade. ZOSTAVAX® foi geralmente bem tolerada.
Estudo de segurança e eficácia da vacina ZOSTAVAX® (ESEZ) em indivíduos de 50 a 59 anos de idade.
No estudo ESEZ os indivíduos receberam uma dose única de ZOSTAVAX® (n= 11.184) ou placebo (n= 11.212) e foram monitorados para a segurança ao longo do estudo. Durante o estudo, uma reação adversa séria relacionada à vacina foi relatada em um indivíduo vacinado com ZOSTAVAX® (reação anafilática). Todos os indivíduos receberam um cartão de registro da vacinação para registrar os eventos adversos ocorridos durante os dias 1 ao 42 pósvacinação em adição ao monitoramento de segurança de rotina realizado durante o estudo. No estudo ESEZ, foram relatados os seguintes eventos adversos relacionados à vacina, no local da injeção e sistêmicos com frequência muito comum (≥ 1/10) e comum (≥ 1/100, < 1/10). Muitos eventos adversos foram informados (dias 1 a 5 pós-vacinação) e estão indicados com um asterisco (*).
Distúrbio do sistema nervoso
Comum: cefaleia.
Doenças gerais e condições no local de administração
Muito comuns: eritema*, dor*, edema* e prurido. Comuns: hematoma, calor e endurecimento.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Comuns: dor nas extremidades. A incidência total de eventos adversos relacionados à vacina no local da injeção foi significativamente maior em indivíduos vacinados com ZOSTAVAX® versus indivíduos que receberam o placebo [63,9% para ZOSTAVAX® e 14,4% para placebo]. Durante o período de relato de 42 dias pós-vacinação no estudo ESEZ, foram relatadas erupções cutâneas zosteriforme fora do local da injeção em 34 indivíduos [19 para ZOSTAVAX® e 15 para o placebo]. Das 24 amostras que foram adequadas para o teste de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), o VVZ tipo selvagem foi detectado em 10 [3 para ZOSTAVAX®, 7 para o placebo] destas amostras. A cepa Oka/Merck do VVZ não foi detectada em nenhuma destas amostras. Durante o mesmo período de relato de 42 dias pós-vacinação no estudo ESEZ, erupções cutâneas semelhantes à varicela foram relatadas por 124 indivíduos [69 para ZOSTAVAX®, 55 para o placebo]. Das 23 amostras que foram adequados e disponíveis para o teste PCR, o VVZ foi detectado em uma destas amostras no grupo de indivíduos que receberam ZOSTAVAX®; entretanto, a cepa do vírus (tipo selvagem ou cepa Oka/Merck) não pode ser determinada.
Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ) em indivíduos a partir de 60 anos de idade
No maior desses estudos, o Estudo de Prevenção do Zóster (EPZ), 38.546 indivíduos receberam dose única de ZOSTAVAX® (n= 19.270) ou placebo (n= 19.276) e foram monitorados quanto à segurança ao longo do estudo. Durante o estudo, foram relatados eventos adversos sérios relacionados à vacina em dois indivíduos vacinados com ZOSTAVAX® (exacerbação de asma e polimialgia reumática) e três indivíduos que receberam placebo (síndrome de Goodpasture, reação anafilática e polimialgia reumática). No Subestudo de Monitoramento de Eventos Adversos, um sub
