ZERBAXA

MSD

ceftozolona + tazobactam sódico

Inibidor de betalactamase.

Apresentações.

Pó para solução para infusão de 1 g de sulfato de ceftolozana + 0,5 g de tazobactam sódico em embalagem contendo 10 frascos-ampolas.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

Composição.

ZERBAXA^® Cada frasco-ampola contém sulfato de ceftolozana 1,147 g (equivalente a 1 g de ceftolozana), tazobactam sódico 0,537 g (equivalente a 0,5 g de tazobactam) Excipientes: cloreto de sódio, ácido cítrico e L-arginina.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
ZERBAXA^® é indicado para o tratamento de pacientes com 18 anos ou mais com as seguintes infecções causadas por microrganismos suscetíveis especificados:
Infecções intra-abdominais complicadas
ZERBAXA^® usado em combinação com metronidazol é indicado para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (IIAc) causadas pelos seguintes microrganismos gram-negativos e gram-positivos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus e Streptococcus salivarius.
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite
ZERBAXA^® é indicado para o tratamento de infecções do trato urinário complicadas (ITUc), incluindo pielonefrite, com ou sem bacteremia concomitante, causada pelos seguintes microrganismos gram-negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e Pseudomonas aeruginosa.
Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação
ZERBAXA^® é indicado para o tratamento de pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação (PAV) causados pelos seguintes microrganismos gram-negativos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa e Serratia marcescens.
Uso
Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento e manter a eficácia de ZERBAXA^® e de outros medicamentos antibacterianos, ZERBAXA^® deve ser usado apenas para tratar infecções comprovadas ou com forte suspeita de terem sido causadas por bactérias suscetíveis. Quando as informações de cultura e susceptibilidade estão disponíveis, estas devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano. Na ausência desses dados, padrões de epidemiologia local e de susceptibilidade podem contribuir para a seleção empírica do tratamento.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Infecções intra-abdominais complicadas
Um total de 979 adultos com IIAc hospitalizados foram distribuídos de forma randômica e receberam os medicamentos do estudo em um estudo multinacional, duplo-cego, que comparou ZERBAXA^® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas adicionado a metronidazol (500 mg por via intravenosa a cada 8 horas) ao meropeném (1 g por via intravenosa a cada 8 horas) por 4 a 14 dias de tratamento. As infecções intra-abdominais complicadas incluíram apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, perfuração do intestino e outras causas de abscessos intra-abdominais e peritonite.
O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção no teste de cura (TDC) nas visitas ocorridas 24 a 32 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. A população da análise primária de eficácia foi a população clinicamente avaliável (CA), que incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo que receberam uma quantidade adequada do medicamento do estudo. O principal desfecho secundário de eficácia foi resposta clínica na visita para TDC na população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes distribuídos de forma randômica, independentemente deles terem recebido o medicamento do estudo ou não.
A população CA consistiu de 774 pacientes; a idade mediana dos participantes era 49 anos e 58,7% deles eram do sexo masculino. O diagnóstico mais comum foram perfuração do apêndice ou abscesso periapendicular, com ocorrência em 47,7% dos pacientes. A peritonite difusa na linha de base manifestou-se em 35,9% dos pacientes.
As taxas de cura clínica na população CA na visita para TDC com ZERBAXA^® adicionado a metronidazol foram não inferiores às com o meropeném. As taxas de cura clínica na visita para TDC são mostradas por população de pacientes, na Tabela 1. As taxas de cura clínica na visita para TDC, por patógeno, na população avaliável microbiologicamente (AM), são mostradas na Tabela 2. A AM incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo com ao menos 1 patógeno intra-abdominal na linha de base, independentemente da susceptibilidade ao medicamento do estudo.


Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de IIAc que atendiam aos critérios pré-especificados para susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 53/601 (9%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a ZERBAXA^®, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de genótipo específico foram observados em pacientes considerados tanto como tendo tratamento bemsucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite
Um total de 1.068 adultos hospitalizados com infecções do trato urinário complicadas (incluindo pielonefrite) foi distribuído de forma randômica e recebeu as medicações do estudo em um estudo multinacional e duplo-cego, que comparou ZERBAXA^® (1,5 g IV a cada 8 horas) ao levofloxacino (750 mg IV uma vez ao dia) por 7 dias de tratamento. O desfecho primário da eficácia foi definido como erradicação microbiológica (todos os uropatógenos detectados na linha basal em ≥ 10⁵ foram reduzidos para < 10³ CFU/mL) noTDC realizado na visita 7 (± 2) dias após a última dose do medicamento do estudo. A população da análise de eficácia primária foi a AM, que incluiu pacientes com adesão ao protocolo intenção de tratar modificado microbiologicamente (IDTmM), com cultura de urina na visita para TDC. O principal desfecho secundário de eficácia foi a erradicação microbiológica na visita para TDC na população IDTmM, que incluiu todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tinham ao menos 1 uropatógeno na linha de base. A população AM consistiu de 693 pacientes com ITUc, incluindo 567 (82%) com pielonefrite. A idade mediana dos participantes foi de 50 anos e 73% deles eram do sexo feminino. Identificou-se bacteremia concomitante em 50 (7,2%) dos pacientes na linha de base. ZERBAXA^® foi superior ao levofloxacino quanto às taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC, tanto na população AM como na IDTmM (Tabela 3).
As taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC por patógeno, na população AM, são mostradas na Tabela 4.


Em pacientes com patógenos resistentes ao levofloxacino na linha de base, ZERBAXA^® foi superior ao levofloxacino quanto à taxa de erradicação microbiológica na população AM, 58/89 (65,2%) no braço de tratamento com ZERBAXA^® e 42/99 (42,4%) no braço de tratamento com levofloxacino (IC 95%: 22,7 [8,47; 35,73]). Na população AM, a taxa de erradicação microbiológica em pacientes com bacteremia concomitante foi de 21/24 (87,5%) com ZERBAXA^® e de 20/26 (76,9%) com levofloxacino.
Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de ITUc que atendiam aos critérios pré-especificados de susceptibilidade aos betalactâmicos, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 104/687 (15%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a ZERBAXA^®, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de um genótipo específico foram observados tanto em pacientes considerados como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.
Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação
Um total de 726 pacientes adultos hospitalizados com pneumonia nosocomial em uso de ventilação mecânica (incluindo pneumonia adquirida em hospital (PAH) e pneumonia associada à ventilação (PAV)) foram inscritos em um estudo multicêntrico, duplo-cego, que comparou ZERBAXA^® 3 g (2 g ceftolozana e 1 g tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas ao meropeném (1 g intravenosa a cada 8 horas) por 8 a 14 dias de terapia.
O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção na visita do teste de cura (TDC) ocorridas 7 a 14 dias após o fim do tratamento. A mortalidade global no dia 28 foi um desfecho-chave secundário pré-especificado. A população de análise para ambos os desfechos primário e desfecho-chave secundário foi a população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes randomizados.
Dos 726 pacientes na população IDT, a idade mediana era de 62 anos e 44% da população foi maior ou igual a 65 anos de idade, com 22% da população maior ou igual a 75 anos de idade. A maioria dos pacientes eram brancos (83%), do sexo masculino (71%) e eram da Europa Oriental (64%). O score APACHE II mediana foi 17 e 33% dos indivíduos tinham pontuação APACHE II maior ou igual a 20 na linha de base. Todos os indivíduos estavam em ventilação mecânica e 519 (71%) tinham PAV. Na randomização, a maioria dos indivíduos estavam hospitalizados por 5 dias ou mais (77%), ventilados por 5 dias ou mais (49%) e na UTI (92%). Aproximadamente 36% dos pacientes tinham disfunção renal na linha de base e 144% tinham dano moderado ou grave (CrCl menor que 50 mL/min). Aproximadamente 13% dos indivíduos não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneumonia nosocomial e bacteremia estava presente na linha de base em 15% dos pacientes. Comorbidades chave incluiram doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), diabetes mellitus e insuficiência cardíaca congestiva a taxas de 12%, 22% e 16%, respectivamente.
Na população IDT, ZERBAXA^® foi não-inferior ao meropeném em relação ao desfecho primário de taxa de cura clínica na visita TDC e ao desfecho-chave secundário de mortalidade global no dia 28 (Tabela 5).

Na população IDT, as taxas de cura clínica em pacientes com hiperdepuração renal na linha de base (CrCL maior ou igual a 150 mg/mL) foram 40/67 (59,7%) para ZERBAXA^® e 39/64 (60,9%) para meropeném; as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 10/67 (14,9%) e 7/64 (10,9%), respectivamente. Naqueles pacientes que não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneunomia nosocomial, as taxas de cura clínica foram 26/53 (49,1%) para ZERBAXA^® e 15/40 (37,5%) para meropeném; as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 12/53 (22,6%) e 18/40 (45%), respectivamente. Em pacientes com bacteremia na linha de base, as taxas de cura clínica foram 30/64 (46,9%) para ZERBAXA^® e 15/41 (36,6%) para meropeném; as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 23/64 (35,9%) e 13/41 (31,7%), respectivamente.
Por patógeno, as respostas clínicas e microbiológicas foram avaliadas na população com intenção de tratar microbiologicamente (IDTm), que consistiu em todos os indivíduos randomizados que tiveram na linha de base patógeno do trato respiratório inferior (TRI) suscetível a pelo menos uma das terapias de estudo, e na população microbiologicamente avaliável (MA), que incluiu pacientes IDTm aderentes ao protocolo com patógeno do TRI na linha de base que cresceu no limiar de unidade formadora de colônia (UFC)/ mL apropriado. Nas populações IDTm e MA, Klebsiella pneumoniae (34,6% e 38,6%, respectivamente) e Pseudomonas aeruginosa (25% e 28,8%, respectivamente) foram os patógenos isolados mais prevalentes nas culturas de TRI na linha de base. Dentre todas as Enterobacteriaceae, 157 (30,7%) na população IDTm e 84 (36,1%) na população MA eram ESBL positivas; dentre todas as K. pneumoniae isoladas, 105 (20,5%) na IDTm e 57 (24,5%) na MA eram ESBL positivas. A superexpressão de AmpC dentre as P. aeruginosa foi detectada em 15 (2,9%) e 9 (3,9%) dos isolados de P. aeruginosa na população IDTm e MA, respectivamente. As taxas de cura clínica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 6. As taxas de cura clínica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo na linha de base foram 157/259 (60,6%) para ZERBAXA^® e 137/240 (57,1%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de cura clínica de 85/113 (75,2%) e 78/117 (66,7%), respectivamente. As taxas de resposta microbiológica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 7. As taxas de resposta microbiológica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo foram 189/259 (73%) para ZERBAXA^® e 163/240 (67,9%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de resposta microbiológica de 79/113 (69,9%) e 73/117 (62,4%), respectivamente.


Na população IDTm, a cura microbiológica por indivíduo foi alcançada em 193/264 (73,1%) dos pacientes tratados com ZERBAXA^® e em 168/247 (68,0%) dos pacientes tratados com meropeném. Resultados similares foram alcançados na população MA em 81/115 (70,4%) e 74/118 (62,7%) pacientes, respectivamente.
Em um subconjunto de isolados de Enterobacteriaceae de ambos os braços do estudo clínico que atenderam os critérios préespecificados para a susceptibilidade à beta-lactâmicos, o teste genotópico identificou certos grupos de ESBL (por exemplo, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 157/511 (30,7%). As taxas de cura nesse subconjunto foram similares aos resultados gerais do estudo clínico.
Referências bibliográficas: Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M, Friedland I, Steenbergen J, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistence: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 2015; 60:1462-1471. Wagenlehner F M, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, O Darouiche R. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infectons, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). The Lancet 2015. Kollef MH, Novacek M, Kivistik U, et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2019; 19(12):1299-1311.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Classe terapêutica
A associação ceftolozana-tazobactam é um betalactâmico e inibidor de betalactamase.
Mecanismo de ação
ZERBAXA^® é um medicamento antibacteriano.
Microbiologia
Mecanismo de ação
A ceftolozana pertence aos antimicrobianos da classe das cefalosporinas. A ceftolozana exerce atividade bactericida pela ligação a importantes proteínas de ligação à penicilina (PBPs), o que resulta na inibição da síntese da parede celular bacteriana e consequente morte celular. A ceftolozana é um inibidor de PBPs de P. aeruginosa (por exemplo, PBP1b, PBP1c e PBP3) e E. coli (por exemplo, PBP3).O tazobactam é um betalactâmico estruturalmente relacionado à penicilina. É um inibidor de muitas betalactamases de Classe molecular A, incluindo as enzimas CTX M, SHV e TEM (veja item "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Resistência"). ZERBAXA^® demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas betalactamases de espectro estendido (ESBLs) e outras betalactamases dos seguintes grupos: TEM, SHV, CTX-M e OXA. ZERBAXA^® também demonstrou atividade in vitro contra isolados de P. aeruginosa testados que tinham AmpC cromossômica, perda de porina da membrana externa (OprD) ou suprarregulação de bombas de efluxo (MexXY, MexAB).
No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3948 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais europeus foi de 88% e contra ao espectro estendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 74,3%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 878 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais europeus foi de 88,2%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 52,4%, 61,4% e 58,4%, respectivamente.
No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3937 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais americanos foi de 95,6% e contra ao espectro extendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 93,5%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam de 910 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais americanos foi de 97,7%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 87,2%, 91,3% e 89,5%, respectivamente.
Resistência
Os mecanismos de resistência bacteriana a ceftolozana e tazobactam incluem:
• Produção de betalactamases que podem hidrolisar a ceftolozana e que não são inibidas pelo tazobactam (veja a seguir)
• Modificação de PBPs
O tazobactam não inibe todas as enzimas de Classe A.
Além disso, o tazobactam não inibe os seguintes tipos de betalactamases:
• Serina-carbapenemases (por exemplo, carbapenemases Klebsiella pneumoniae [KPCs])
• Metalobetalactamases (por exemplo, metalobetalactamase de Nova Déli [NDM]; metalobetalactamase de São Paulo [SPM])
• Betalactamases Classe D de Ambler (OXA-carbapenemases)
Informações de cultura e susceptibilidade, e epidemiologia local devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano.
Resistência cruzada
Os isolados resistentes a outras cefalosporinas podem ser suscetíveis à ceftolozana e ao tazobactam, embora possa ocorrer resistência cruzada.
Interação com outros antimicrobianos
Estudos de sinergia in vitro sugerem ausência de antagonismo entre ceftolozana e tazobactam e outros antibacterianos (por exemplo, meropeném, amicacina, aztreonam, levofloxacino, tigeciclina, rifampicina, linezolida, daptomicina, vancomicina e metronidazol).
Lista de microrganismos
ZERBAXA^® demonstrou atividade contra as seguintes bactérias, em infecções clínicas e in vitro (veja item "1. INDICAÇÕES").
Infecções intra-abdominais complicadas
Bactérias gram-negativas
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Bactérias gram-positivas
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Bactérias anaeróbias
Bacteroides fragilis
Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite
Bactérias gram-negativas
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Pneumonia Nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação
Bactérias gram-negativas
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Não se estabeleceu a eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro sugiram que eles possam ser suscetíveis a ZERBAXA^® na ausência de mecanismos de resistência adquiridos.
Bactérias gram-negativas
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Serratia liquefaciens

OPÇÃO A: Baseada em pontos de corte de susceptibilidade CLSI Tabela

Um relato de "suscetível" indica ser provável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção. Um relato de "intermediário" indica que o resultado deve ser considerado equivocado, e, se o microrganismo não for completamente suscetível a medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria implica em possíveis aplicações clínicas nos locais do organismo em que o medicamento está fisiologicamente concentrado. Essa categoria também proporciona uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias importantes de interpretação. Um relato de "resistente" indica ser improvável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção; outro tratamento deve ser escolhido.
Controle de qualidade
Os procedimentos de testes padronizados de susceptibilidade exigem o uso de controles laboratoriais para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e das técnicas dos indivíduos que realizam o teste. O padrão de ceftolozana e tazobactam em pó deve proporcionar as seguintes faixas de valores de concentração inibitória mínima (CIM) apresentadas na Tabela 8-B. Para a técnica de difusão com uso do disco de 30 mcg de ceftolozana/10 mcg de tazobactam, os critérios descritos na Tabela 8-B devem ser atendidos.

OPÇÃO B: Com base em ponto de corte de susceptibilidade EUCAST

Farmacodinâmica
A exemplo de outros agentes antibacterianos betalactâmicos, o tempo em que a concentração plasmática de ceftolozana excede a CIM do organismo infectante demonstrou ser o melhor preditor de eficácia em modelos animais de infecção.
Para o tazobactam, o índice farmacodinâmico associado à eficácia foi determinado pela porcentagem de intervalo da dose durante o qual a concentração plasmática de tazobactam excede um valor-limite (%T > limite). O tempo acima da concentração-limite foi determinado como o parâmetro que melhor prediz a eficácia de tazobactam em modelos não-clínicos in vitro e in vivo. As análises de exposição-resposta em estudos de eficácia e segurança clínica para IIAc, ITUc e pneumonia nosocomial embasam o regime da dose recomendada de ZERBAXA^®.
Eletrofisiologia cardíaca
Em um estudo de QTc completo, randomizado, cruzado, positivo e controlado com placebo, 51 sujeitos sadios receberam a administração de uma dose terapêutica única de ZERBAXA^® 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) e uma dose supraterapêutica de ZERBAXA^® de 4,5 gramas (3 g de ceftolozana e 1,5 g de tazobactam). Não foram detectados efeitos significativos de ZERBAXA^® na frequência cardíaca, morfologia de eletrocardiograma e nos intervalos PR, QRS ou QT. Portanto, ZERBAXA^® não afeta a repolarização cardíaca.
Farmacocinética
Introdução geral
Os parâmetros farmacocinéticos médios de ZERBAXA^® (ceftolozana e tazobactam) em adultos sadios com função renal normal após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de ZERBAXA^® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas são resumidas na Tabela 9. A farmacocinética da ceftolozana e do tazobactam foram similares após administração de dose única ou múltipla. A C_máx e AUC da ceftolozana e do tazobactam aumentam na proporção da dose. A meia-vida de eliminação (t1/2) da ceftolozana ou do tazobactam é independente da dose.

Os parâmetros farmacocinéticos médios da população no estado de equilíbrio de ZERBAXA^® em pacientes com IIAc e ITUc recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 1,5 g de ZERBAXA^® (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou pacientes com pneumonia nosocomial recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 3 g de ZERBAXA^® (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas estão resumidas na Tabela 10.

Distribuição
A ligação de ceftolozana e tazobactam às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 16% a 21% e 30%, respectivamente. O volume de distribuição médio (CV%) em estado de equilíbrio de ZERBAXA^® em adultos sadios do sexo masculino (n = 51) após uma dose única intravenosa de ZERBAXA^® 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) foi de 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) para ceftolozana e tazobactam, respectivamente, similar ao volume de fluido extracelular.
Após uma 1 hora de infusão intravenosa de 3 g de ZERBAXA^® (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) ou ajustadas com base na função renal a cada 8 horas em pacientes ventilados com suspeita de pneumonia ou pneumonia confirmada (N=22), as concentrações de ceftolozana e tazobactam em fluidos do revestimento epitelial pulmonar foram maiores que 8 mcg/mL e 1 mcg/mL, respectivamente, acima de 100% do intervalo de dose. A média das taxas de AUC epitélio pulmonar-plasma livre de ceftolozana e tazobactam foram aproximadamente 50% e 62%, respectivamente e foram similares àqueles em indivíduos sadios (aproximadamente 61% e 63% respectivamente) recebendo 1,5 g de ZERBAXA^® (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam).
Metabolismo
A ceftolozana é eliminada principalmente na urina, como fármaco inalterado e, portanto, não aparenta ser metabolizada em qualquer extensão significativa. O anel betalactâmico do tazobactam é hidrolisado para formar o metabólito M1 do tazobactam farmacologicamente inativo.
Eliminação
A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. Após administração de uma dose única de 1 g/0,5 g IV de ceftolozana/tazobactam a adultos sadios do sexo masculino, mais de 95% da ceftolozana foi excretada na urina como fármaco inalterado. Mais de 80% do tazobactam foi excretado como composto-mãe, tendo sido a quantidade remanescente excretada como metabólito M1 do tazobactam. Após uma dose única de ZERBAXA^®, o clearance renal da ceftolozana (3,41 - 6,69 L/h) foi similar ao clearance plasmático (4,10 - 6,73 L/h) e à taxa de filtração glomerular da fração sem ligação, o que sugere que a ceftolozana é eliminada pelos rins via filtração glomerular. As meias-vidas de eliminação terminal média da ceftolozana e do tazobactam em adultos sadios com função renal normal são de aproximadamente 3 horas e 1 hora, respectivamente.
Populações especiais
Insuficiência renal
A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. A média geométrica de AUC da dose normalizada de ceftolozana aumentou até 1,26 vez, 2,5 vezes e 5 vezes em sujeitos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a sujeitos sadios com função renal normal. A respectiva média geométrica de AUC da dose normalizada de tazobactam aumentou aproximadamente até 1,3 vez, 2 vezes e 4 vezes. Para manter exposições sistêmicas similares às de função renal normal, é necessário ajuste de dose (veja item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR"). Em sujeitos com doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD), aproximadamente dois terços da dose administrada de ceftolozana/tazobactam são removidos por HD. A dose recomendada para sujeitos com IIAc ou ITUc com DREF em HD é de uma dose de carga única de ZERBAXA^® 750 mg (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de ZERBAXA^® de 150 mg (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. A dose recomendada em indivíduos com pneumonia nosocomial com DREF em HD é de uma dose de carga única de ZERBAXA^® 2,25 g (1,5 g de ceftolozana e 0,75 g de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de ZERBAXA^® 450 mg (300 mg de ceftolozana e 150 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. Com HD, a dose deve ser administrada imediatamente após completar-se a diálise (veja item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Depuração renal aumentada
Após uma única infusão intravenosa de 1 hora de 3 g de ZERBAXA^® (2 g de ceftolozana e 1 g tazobactam) em pacientes criticamente doentes com CrCL maior ou igual a 180 mL/min (N=10), os valores médios da meia-vida terminal de ceftolozana e tazobactam foram de 2,6 horas e 1,5 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas livre de ceftolozana foram maiores que 8 mcg/mL acima de 70% do período de 8 horas; as concentrações plasmáticas livre de tazobactam foram maiores que 1 mcg/mL acima de 60% do período.
Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA^® em pacientes com pneumonia nosocomial com depuração renal aumentada (veja item "2. RESULTADOS DE EFICÁCIA").
Insuficiência hepática
Como a ceftolozana/tazobactam não sofre metabolismo hepático, não se espera que o clearance sistêmico de ceftolozana/tazobactam seja afetado pelo comprometimento hepático. Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA^® para indivíduos com insuficiência hepática (veja item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Idosos
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de ZERBAXA^® com base apenas na idade. O ajuste de dose de ZERBAXA^® em pacientes idosos deve ser baseado na função renal (veja item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR").
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Gênero
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana e tazobactam. Não se recomenda o ajuste de dose com base no gênero.
Raça
Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana/tazobactam em caucasianos em comparação a outras raças combinadas. Não se recomenda o ajuste de dose com base na raça.
Estudos de interação medicamentosa
Veja item "6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS".

4. CONTRAINDICAÇÕES
ZERBAXA^® é contraindicado para pacientes com:
-Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a quaisquer excipientes;
-Hipersensibilidade a qualquer agente antibacteriano cefalosporínico;
-Hipersensibilidade grave (por exemplo, reação anafilática, reação cutânea grave) a qualquer um dos tipos de agente antibacteriano betalactâmico (por exemplo, penicilinas ou carbapenéns).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Limitações dos dados clínicos
Pacientes imunocomprometidos e pacientes com neutropenia severa foram excluídos dos estudos clínicos. Em um estudo sobre pacientes com infecção intra-abdominal complicada, o diagnóstico mais comum foi perfuração apendicular ou abcesso periapendicular (420/970 [43,3%] pacientes), dos quais 137/420 (32,6%) tiveram peritonite difusa na linha de base. Aproximadamente 82% de todos os pacientes do estudo apresentaram pontuação APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) de < 10 e 2,3% apresentaram bacteremia na linha de base. No grupo de pacientes clinicamente avaliável (CA), as taxas de cura clínica para ceftolozana/tazobactam foram 95,9% em 293 pacientes com idade menor de 65 anos e 87,8% em 82 pacientes com mais de 65 anos de idade. Dados de eficácia clínica em pacientes com infecção do trato urinário inferior complicada são limitados. Em um estudo randomizado de controle ativo, 18,2% (126/693) dos pacientes do grupo avaliável microbiologicamente (AM) apresentaram infecção do trato urinário inferior complicada (ITUIc), incluindo 60/126 pacientes tratados com ceftolozana/tazobactam. Um destes 60 pacientes apresentou bacteremia na linha de base.
Comprometimento da função renal
A dose de ZERBAXA^® deve ser ajustada com base na função renal (veja item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR"). Em uma análise de subgrupo de um estudo fase 3 de IIAc, as taxas de curas clínicas foram mais baixas em pacientes com CrCL basal de 30 a ≤ 50 mL/min em comparação àqueles com CrCL > 50 mL/min. A redução de taxa de cura clínica foi mais acentuada no braço de tratamento de ZERBAXA^® associado a metronidazol em comparação ao braço de meropeném. Uma tendência similar também foi observada no estudo ITUc. Pacientes com insuficiência renal basal devem ser monitorados com frequência para quaisquer alterações na função renal durante o tratamento, e a dose de ZERBAXA^® deve ser ajustada conforme necessário.
Reações de hipersensibilidade
Foram relatadas reações de hipersensibilidade (anafilática) graves e ocasionalmente fatais em pacientes que receberam fármacos antibacterianos betalactâmicos. Antes de iniciar o tratamento com ZERBAXA^®, é preciso realizar investigação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade prévias a outras cefalosporinas, penicilinas ou outros betalactâmicos. Se este produto for administrado a um paciente com alergia a cefalosporina, penicilina ou outro betalactâmico, tenha cautela, pois determinou-se sensibilidade cruzada. Caso ocorra reação anafilática a ZERBAXA^®, descontinue o medicamento e institua a terapia adequada.
Diarreia associada a Clostridium difficile
Houve relatos de diarreia associada a Clostridium difficile (DACD) com praticamente todos os agentes antibacterianos sistêmicos, incluindo ZERBAXA^®, cuja gravidade pode variar de diarreia leve à colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon e pode permitir o supercrescimento de C. difficile (veja item "9. REAÇÕES ADVERSAS").
É importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentem diarreia durante ou após a administração de ZERBAXA^®. Em tais circunstâncias, devem ser considerados a descontinuação do tratamento com ZERBAXA^® e o uso de medidas de apoio em conjunto com a administração de tratamento específico para Clostridium difficile.
Desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento
É improvável que a prescrição de ZERBAXA^® na ausência de comprovação ou forte suspeita de infecção bacteriana propicie benefício ao paciente; e, nesses casos, há risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento.
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais não foram conduzidos com ZERBAXA^®, ceftolozana ou com tazobactam.
Mutagênese
ZERBAXA^® não foi genotóxico in vivo. ZERBAXA^® foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos e em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de ratos. Em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, ZERBAXA^® foi positivo para aberrações estruturais, mas somente em concentrações altamente tóxicas. A ceftolozana foi negativa para genotoxicidade em um ensaio in vitro microbiano de mutagenicidade (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de fibroblasto de pulmão de hamster chinês, em um ensaio in vitro de linfoma em camundongos, em um ensaio in vitro com células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de micronúcleo de camundongos e em um ensaio in vivo de síntese de DNA não programada (UDS).
O tazobactam foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de mutagenicidade microbiana (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células pulmonares de hamster chinês, em um ensaio de mutação de ponto em mamíferos (células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de aberração cromossômica em ratos, em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em camundongos e em ensaio UDS. O tazobactam foi positivo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos com ≥ 3.000 mcg/mL.
Reprodução
A ceftolozana não causou efeito adverso na fertilidade de ratos machos ou fêmeas com doses intravenosas de até 1.000 mg/kg/dia. O valor médio (AUC) da exposição plasmática nessa dose é de aproximadamente 1,4 vezes o valor médio da exposição diária à ceftolozana na maior dose humana recomendada de 2 gramas a cada 8 horas. Em um estudo de fertilidade em ratos com tazobactam intraperitoneal duas vezes ao dia, os parâmetros de fertilidade em machos e fêmeas não foram afetados com doses menores que ou iguais a 640 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a maior dose humana recomendada de 1 grama a cada 8 horas com base na comparação de superfície corporal).
Desenvolvimento
Veja item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Gravidez".
Uso em populações específicas
Gravidez
Não há dados sobre o uso de ceftolozana e tazobactam em grávidas. Como estudos de reprodução em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, ZERBAXA^® deve ser usado durante a gestação apenas se o benefício potencial compensar o possível risco. Estudos de desenvolvimento embrionário e fetal realizados com ceftolozana intravenosa em camundongos e ratos, com doses de até 2.000 e 1.000 mg/kg/dia, respectivamente, não demonstraram evidência de dano ao feto. Os valores médios de exposição plasmática (AUC) associados a essas doses são de aproximadamente 3,5 (cam

Dizeres legais.

MS 1.0029.0200
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA