ZEPATIER
MSD
grazoprevir + elbasvir
Antiviral contra o vírus da hepatite C.
Apresentações.
ZEPATIERTM. Comprimido revestido de 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir em embalagem com 28 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
Composição.
ZEPATIERTM
Comprimido revestido: elbasvir 50 mg, grazoprevir100 mg. Excipientes: laurilsulfato de sódio, tocofersolana, copovidona, hipromelose, celulose microcristalina, manitol, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, cloreto de sódio, dióxido de silício e estearato de magnésio. Revestimento: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e cera de carnaúba.
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
ZEPATIERTM é indicado para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) com genótipos 1 ou 4 em adultos.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Visão Geral de Estudos Clínicos
A segurança e a eficácia de ZEPATIERTM ou elbasvir + grazoprevir foram avaliadas em oito estudos clínicos que incluíram cerca de 1.800 sujeitos com HCC com genótipo (GT) 1, 3, 4 ou 6 e doença hepática compensada (com ou sem cirrose). Uma visão geral dos estudos é fornecida na Tabela 1.
• O C-EDGE TN foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, que incluiu pacientes virgens de tratamento, com infecção por genótipo 1, 4, ou 6 com ou sem cirrose. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 3:1 para receber: ZEPATIERTM por 12 semanas (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas seguido por tratamento aberto com ZEPATIERTM por 12 semanas (grupo de tratamento tardio).
• O C-EDGE COINFECTION foi um estudo aberto que incluiu pacientes virgens de tratamento, coinfectados pelo HCV/HIV-1, com infecção por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose. Os sujeitos receberam ZEPATIERTM por 12 semanas.
• O C-SURFER foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, com doença renal crônica (DRC estágio 4 (eTFG 15-29 mL/min/1,73 m2) ou estágio 5 (eTFG < 15 mL/min/1,73 m2), incluindo sujeitos sob hemodiálise, virgens de tratamento ou com falha do tratamento anterior com IFN ou peg-IFN ± RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para um dos seguintes grupos de tratamento: EBR + GZR por 12 semanas (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas seguido por tratamento aberto com EBR + GZR por 12 semanas (grupo de tratamento tardio). Além disso, 11 sujeitos receberam EBR + GZR em esquema aberto por 12 semanas (braço de farmacocinética intensiva).
• O C-WORTHY foi um estudo aberto de múltiplos braços de tratamento, múltiplos grupos, randomizado, que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1 ou 3 que eram virgens de tratamento ou que tinham tido falha do tratamento anterior com peg-IFN ± RBV. No grupo que avaliou a curta duração de tratamento em sujeitos com infecção com genótipo 1b sem cirrose, os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para receber EBR + GZR, com ou sem RBV, por 8 semanas. No grupo que avaliou sujeitos com infecção com genótipo 3 sem cirrose que eram virgens de tratamento, os sujeitos foram distribuídos de forma randômica para receber EBR + GZR com RBV por 12 ou 18 semanas. Em outros grupos, os sujeitos com infecção por genótipo 1 com ou sem cirrose que eram virgens de tratamento (com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1) ou que foram respondedores nulos à peg-IFN + RBV foram distribuídos de forma randômica para receber EBR + GZR com ou sem RBV por 8, 12 ou 18 semanas.
• O C-SCAPE foi um estudo randomizado, aberto, que incluiu sujeitos virgens de tratamento com infecção por genótipo 4 ou 6, sem cirrose. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para receber EBR + GZR por 12 semanas ou EBR + GZR + RBV por 12 semanas.
• O C-EDGE TE foi um estudo aberto e randomizado, que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose, com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1, com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1:1:1 para um dos seguintes grupos de tratamento: ZEPATIERTM por 12 semanas, ZEPATIERTM + RBV por 12 semanas, ZEPATIERTM por 16 semanas ou ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas.
• O C-SALVAGE foi um estudo aberto em sujeitos com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, com falha ao tratamento anterior com boceprevir, simeprevir ou telaprevir em combinação com peg-IFN + RBV. Os sujeitos receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas.
• O C-SWIFT foi um estudo aberto de ZEPATIERTM + sofosbuvir em sujeitos virgens de tratamento, com infecção por genótipo 1 ou 3. Os sujeitos infectados por genótipo 3 sem cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 8 ou 12 semanas de tratamento, e os sujeitos infectados por genótipo 3 com cirrose receberam 12 semanas de tratamento. Os sujeitos infectados por genótipo 1 sem cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 4 ou 6 semanas de tratamento, e os sujeitos infectados por genótipo 1 com cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 6 ou 8 semanas de tratamento.
A resposta virológica sustentada foi o desfecho primário de todos os estudos, e foi definida como RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) no período de 12 semanas após cessar o tratamento (RVS). Os valores séricos de RNA do HCV foram medidos durante esses estudos clínicos usando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um LLOQ de 15 UI/mL, de RNA do HCV, exceto pelos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, nos quais o ensaio teve um LLOQ de 25 UI/mL de RNA do HCV.
Estudos Clínicos em Sujeitos Virgens de Tratamento com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4
Os sujeitos virgens de tratamento com hepatite C crônica com genótipo 1, 4 ou 6 tratados por 12 semanas com ZEPATIERTM nos estudos C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE tinham mediana de idade de 53 anos (variação: 20 a 82); 67% dos sujeitos eram do sexo masculino; 67% eram brancos; 21% eram negros ou afro-americanos; 8% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 26 kg/m2; 66% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 18% tinham cirrose; 68% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); 33% tinham coinfecção por HCV/HIV-1; 91% tinham hepatite C crônica com genótipo 1, 7% tinham genótipo 4, e 2%, genótipo 6.
A Tabela 2 apresenta os resultados de tratamento com ZEPATIERTM em sujeitos nunca tratados dos estudos C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE e das análises de dados combinados desses estudos. Nos estudos C-EDGE TN e C-SURFER, os resultados de tratamento em sujeitos tratados com ZEPATIERTM nos grupos de tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são apresentados. Nos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, a adição de RBV aos esquemas de tratamento não demonstrou melhorar esses resultados de tratamento. Portanto, apenas os braços de tratamento de 12 semanas sem RBV são apresentados na Tabela 2.
Nenhum dos sujeitos infectados por HIV-1 mudou seu esquema de tratamento antirretroviral por perda de supressão plasmática de RNA do HIV-1. Em sujeitos virgens de tratamento, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose compensada e sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1. Os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem DRC avançada, incluindo sujeitos em hemodiálise.
Estudo Clínico com Tratamento de 8 Semanas em Sujeitos Virgens de Tratamento, sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1b
No estudo C-WORTHY, sujeitos virgens de tratamento com HCC com genótipo 1b sem cirrose foram tratados com EBR + GZR com ou sem RBV por 8 semanas. Os sujeitos tratados com EBR + GZR sem RBV tinham uma mediana de idade de 56 anos (variação: 28 a 71); 42% dos sujeitos eram do sexo masculino; 81% eram brancos; 19% eram negros ou afro-americanos; 3% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 28 kg/m2; 87% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; e 90% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT). Segundo biópsias de fígado ou exames não invasivos, todos eram não cirróticos e 94% (29/31) tinham escore METAVIR de F0-F2, e outros dois sujeitos tinham escore METAVIR de F3.
A RVS global foi atingida por 94% (29/31) dos sujeitos do grupo virgens de tratamento, com genótipo 1b e sem cirrose, que receberam EBR + GZR por 8 semanas. Dois dos 31 sujeitos não atingiram RVS por recidiva. A RVS foi atingida por 97% (28/29) dos sujeitos com escore METAVIR de F0-F2 e 50% (1/2) dos sujeitos com escore METAVIR de F3. A adição de RBV não demonstrou melhorar os resultados de tratamento observados com EBR + GZR.
Estudos Clínicos em Sujeitos Experimentados, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4
Estudo C-EDGE TE - Sujeitos Experimentados, com Falha do Tratamento Anterior com Peg-IFN com RBV
No estudo C-EDGE TE, sujeitos experimentados, com falha do tratamento anterior com peg-IFN com RBV, com hepatite C crônica com genótipo 1, 4 ou 6 tinham mediana de idade de 56 anos (variação: 19 a 77); 65% dos sujeitos eram do sexo masculino; 68% eram brancos; 17% eram negros ou afro-americanos; 9% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 27 kg/m2; 75% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 35% tinham cirrose; 79% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); 5% tinham coinfecção por HCV/HIV-1; 90% tinham hepatite C crônica com genótipo 1, 9% tinham genótipo 4 e 1%, genótipo 6.
Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com ZEPATIERTM com ou sem RBV por 12 ou 16 semanas são apresentados na Tabela 3.
A RVS global foi atingida por 92% e 97% dos sujeitos que receberam ZEPATIERTM por 12 semanas e ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas, respectivamente. A RVS foi de 100% em pacientes com recidiva prévia que receberam ZEPATIERTM por 12 semanas, independentemente de genótipo ou presença de cirrose. A RVS foi de 100% em pacientes com genótipo 1b que receberam ZEPATIERTM por 12 semanas, independentemente de presença de cirrose ou resposta ao tratamento anterior de HCV.
Dentre os pacientes com genótipo 1a ou 4, respondedores nulos ou parciais, a resposta mais alta foi obtida com a administração de ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas. Em sujeitos que receberam ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose, e nenhum deles apresentou falha em razão de falha virológica. Dentre os com genótipo 1a ou 4, respondedores nulos ou parciais, a RVS foi atingida 93% em sujeitos que receberam ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas; 90% em sujeitos que receberam apenas ZEPATIERTM por 16 semanas; 90% em sujeitos que receberam ZEPATIERTM + RBV por 12 semanas; e 84% em sujeitos que receberam ZEPATIERTM isolado por 12 semanas.
Não foram observadas falhas virológicas de HIV-1 em sujeitos com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV com coinfecção por HCV/HIV-1. Em sujeitos experimentados, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose compensada e em sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1.
Estudo C-SALVAGE - Sujeitos Experimentados, com Falha Prévia a Peg-IFN + RBV + Tratamento Inibidor da Protease do HCV (Boceprevir, Simeprevir ou Telaprevir)
No estudo C-SALVAGE, os sujeitos com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV com um inibidor da protease do HCV, com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, tratados com EBR + GZR + RBV por 12 semanas tinham mediana de idade de 55 anos (variação: 23 a 75); 58% eram do sexo masculino; 97% eram brancos; 3% eram negros ou afro-americanos; 15% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 28 kg/m2; 63% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 43% tinham cirrose; 97% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); e 46% tinham substituições basais associadas à resistência NS3.
A RVS global foi atingida por 96% (76/79) dos sujeitos que receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas. Quatro porcento (3/79) dos sujeitos não atingiram a RVS por recidiva. Os resultados do tratamento foram consistentes entre sujeitos com os genótipos 1a e 1b, em sujeitos com resposta diferente ao tratamento prévio de HCV e em sujeitos com ou sem cirrose. Os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem substituições associadas à resistência NS3 no período basal (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Microbiologia).
Com base na falta de impacto das substituições basais associadas à resistência NS3 nos resultados de tratamento, e nas análises de eficácia entre sujeitos experimentados nos estudos C-SALVAGE e C-EDGE TE, o esquema de tratamento recomendado para pacientes experimentados com falha a peg-IFN + RBV com boceprevir, simeprevir ou telaprevir é o descrito a seguir: para pacientes com recidiva com genótipo 1, administrar ZEPATIERTM por 12 semanas; para genótipo 1b com falhas virológicas anteriores durante o tratamento, administrar ZEPATIERTM por 12 semanas; e para genótipo 1a com falhas virológicas durante o tratamento prévio, administrar ZEPATIERTM + RBV por 16 semanas (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Insuficiência Renal).
Estudo Clínico em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada com Hepatite C Crônica com Genótipo 1
No estudo C-SURFER, sujeitos com infecção com genótipo 1, com ou sem cirrose, com doença renal crônica avançada (DRC) estágio 4 (eTFG 15-29 mL/min/1,73 m2) ou estágio 5 (eTFG < 15 mL/min/1,73 m2), incluindo sujeitos sob hemodiálise, virgens de tratamento ou com falha do tratamento prévio com IFN ou peg-IFN ± RBV tinham mediana de idade de 58 anos (variação: 31 a 76); 75% dos sujeitos eram do sexo masculino; 50% eram brancos; 45% eram negros ou afro-americanos; 11% eram de origem hispânica ou latina; 57% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 75% estavam sob diálise; 6% tinham cirrose; e 72% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT).
Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com ZEPATIERTM por 12 semanas no grupo de tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são apresentados na Tabela 4.
Referências Bibliográficas:
Buti M, Gordon SC, Zuckerman E, Lawitz E, Calleja JL, Hofer H, Gilbert C, Palcza J, Howe AYM, DiNubile MJ, Robertson MN, Wahl J, Barr E, Forns X. Grazoprevir, Elbasvir, and Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection After Failure of Pegylated Interferon and Ribavirin With an Earlier-Generation Protease Inhibitor: Final 24-Week Results From C-SALVAGE. Clin Infect Dis. 2016; 62(1): 32-36. doi: 10.1093/cid/civ722
Dore GJ, Altice F, Litwin AH, Dalgard O, Gane E, Shibolet O, Luetkemeyer A, Nahass R, Peng CY, Conway B, Grebely J, Howe AYM, Gendrano IN, Chen E, Huang H-C, Dutko F, Nickle D, Nguyen BY, Wahl J, Barr E, Robertson M, Platt HL. Elbasvir-Grazoprevir to Treat Hepatitis C Virus Infection in Persons Receiving Opioid Agonist Therapy: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016; 165(9): 625-634. doi: 10.7326/M16-0816
Forns X, Gordon S, Zuckerman E, Lawitz E, Calleja J, Hofer H, Gilbert C, Palcza J, DiNubile M, Robertson M, Wahl J, Barr E, Buti M. Grazoprevir and elbasvir plus ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection after failure of combination therapy containing a direct-acting antiviral agent. J Hepatol. 2015; 63(3): 564-72. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.009
Kwo P, Gane E, Peng C-Y, Pearlman B, Vierling J, Serfaty L, Buti M, Shafran S, Stryszak P, Lin L, Gress J, Black S, Dutko F,
Robertson M, Wahl J, Barr E, Lupinacci L Haber B. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients with Chronic Hepatitis C Infection. Gastroenterology. 2016; epub 5 Oct 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.045
Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, Alric L, Bronowicki JP, Lester L, Sievert W, Ghalib R, Balart L, Sund F, Lagging M, Dutko F, Shaughnessy M, Hwang P, Howe AYM, Wahl J, Robertson M, Barr E, Haber B. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet. 2015; 385(9973): 1075-1081. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61795-5
Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, Lalezari J, Mallolas J, Bloch M, Matthews GV, Saag MS, Zamor PJ, Orkin C, Gress J, Klopfer S, Shaughnessy M, Wahl J, Nguyen B-Y T, Barr E, Platt HL, Robertson MN, Sulkowski M. Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE CO-INFECTION): a non-randomised, open-label trial. Lancet HIV. 2015; 2(8): e319-e327. doi: 10.1016/S2352-3018(15)00114-9
Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, Liapakis AM, Silva M, Monsour H, Martin P, Pol S, Londoño MC, Hassanein T, Zamor PJ, Zuckerman E, Wan S, Jackson B, Nguyen BY, Robertson M, Barr E, Wahl J, Greaves W. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015; 386(10003): 1537-45. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00349-9
Sulkowski M, Hezode C, Gersoft J, Vierling JM, Mallolas J, Pol S, Kugelmas M, Murillo A, Weis N, Nahass R, Shibolet O, Serfaty L, Bourliere M, DeJesus E, Zuckerman E, Dutko F, Shaughnessy M, Hwang P, Howe AYM, Wahl J, Robertson M, Barr E, Haber B. Efficacy and safety of 8 weeks versus 12 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 mono-infection and HIV/hepatitis C virus co-infection (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet. 2015; 385(9973): 1087-1097. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61793-1
Zeuzem S, Ghalib R, Reddy K, Pockros P, Ari Z, Zhao Y, Brown D, Wan S, DiNubile M, Nguyen, Robertson M, Wahl J, Barr E, Butterton. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic HCV Genotype 1, 4, or 6 Infection A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015; 163(1): 1-13. doi: 10.7326/M15-0785
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Classe Terapêutica
Antivirais de ação direta
Mecanismo de Ação
ZEPATIERTM é uma combinação em dose fixa de elbasvir e grazoprevir, que são agentes antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Microbiologia).
Farmacodinâmica
Eletrofisiologia Cardíaca
Foram conduzidos estudos completos de intervalo QT com elbasvir e grazoprevir.
O efeito de 700 mg de elbasvir no intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT, randomizado, de dose única, controlado com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg) com três períodos cruzados, que incluiu 42 sujeitos sadios. Com uma concentração plasmática de 3 a 4 vezes a concentração plasmática terapêutica, o elbasvir não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão com relevância clínica.
O efeito de 1.600 mg de grazoprevir no intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT, randomizado, de dose única, controlado com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg), de três períodos cruzados em 41 sujeitos sadios. Com uma concentração plasmática de 40 vezes a concentração plasmática terapêutica, o grazoprevir não prolonga o QTc em qualquer extensão com relevância clínica.
Microbiologia
Mecanismo de Ação
ZEPATIERTM combina dois agentes antivirais de ação direta com mecanismos de ação distintos e sem sobreposição de perfis de resistência, para atingir o HCV em múltiplas etapas no ciclo de vida viral.
O elbasvir é um inibidor de NS5A do HCV, que é essencial para a replicação viral de RNA e a montagem do vírion. O mecanismo de ação de elbasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral de cultura de células e estudos de mapeamento de resistência ao fármaco.
O grazoprevir é um inibidor da protease de NS3/4A do HCV, necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras de proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e é essencial para a replicação viral. Em um ensaio bioquímico, o grazoprevir inibiu a atividade proteolítica das enzimas recombinantes da protease NS3/4A do HCV com genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6, com valores de IC50 variando de 4 a 690 pM.
Atividade Antiviral
Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de elbasvir contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4, 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,004 nM; 0,003 nM; 0,003 nM; 0,14 nM; 0,0003 nM; 0,001 nM, e 0,009 nM, respectivamente. Os valores medianos de EC50 de elbasvir contra replicons quiméricos com sequências codificadas NS5A a partir de isolados clínicos foram 0,005 nM para genótipo 1a (variação de 0,003-0,009 nM; N = 5), 0,009 nM para genótipo 1b (variação 0,005-0,010 nM; N = 4), 1,85 nM para genótipo 2 (variação de 0,003-20 nM; N = 6), 0,02 nM para genótipo 3a (variação de 0,01-0,33 nM; N = 9), 0,0007 nM para genótipo 4 (variação 0,0002-34 nM; N = 14), 0,0007 nM para genótipo 5 (variação de 0,0004-43 nM; N = 11), e 0,016 nM para genótipo 6 (variação de 0,002-2,7 nM; N = 11).
Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de grazoprevir contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,4 nM; 0,5 nM; 2,3 nM; 35 nM; 0,3 nM; 1,5 nM; e 0,9 nM, respectivamente.
Os valores medianos de EC50 de grazoprevir contra replicons quiméricos com sequências codificadas NS3/4A a partir de isolados clínicos foram 0,8 nM para genótipo 1a (variação de 0,4-5,1 nM; N = 10), 0,3 nM para genótipo 1b (variação de 0,2-5,9 nM; N = 9), 2,9 nM para genótipo 2 (variação de 2,3-3,7 nM; N = 3), 5,85 nM para genótipo 3 (variação de 2,1-7,6 nM; N = 6), 0,2 nM para genótipo 4 (variação de 0,11-0,33 nM; N = 5), 1,5 nM para genótipo 5 (variação de 0,4-6,6 nM; N = 5) e 0,2 nM para genótipo 6 (variação de 0,1-0,9 nM; N = 9).
A avaliação de elbasvir em combinação com grazoprevir ou ribavirina não demonstrou efeito antagonista na redução de níveis de RNA do HCV em células de replicon. A avaliação de grazoprevir em combinação com ribavirina não demonstrou efeito antagonista na redução de níveis de RNA do HCV em células de replicon.
Resistência
Em Cultura de Células
Os replicons de HCV com suscetibilidade reduzida a elbasvir e grazoprevir foram selecionados em cultura de células para os genótipos 1a, 1b, 3 e 4.
Para o elbasvir, nos replicons de HCV com genótipo 1a, as substituições isoladas de NS5A de Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 6 a 2.000 vezes. Em replicons de genótipo 1b, as substituições isoladas de NS5A de L31F e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir em 17 vezes. Em replicons de genótipo 3, a substituição isolada de NS5A de Y93H reduziu a atividade antiviral de elbasvir em 485 vezes. Em replicons de genótipo 4, as substituições isoladas de NS5A de L30S, M31V e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 3 a 23 vezes. Em geral, nos replicons de HCV com genótipo 1a, 1b ou 4, as combinações de substituições de resistência associada ao elbasvir reduziram adicionalmente a atividade antiviral do elbasvir.
Quanto ao grazoprevir, em replicons de HCV com genótipo 1a, as substituições isoladas de NS3 D168A/E/G/S/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir em 2 a 81 vezes. Em replicons de genótipo 1b, as substituições isoladas de NS3 de F43S, A156S/T/V e D168A/G/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 2 a 375 vezes. Em replicons de genótipo 3, as substituições isoladas de NS3 de N77S, V163I, Q168R e Q178R reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 3 a 7 vezes. Em replicons de genótipo 4, as substituições isoladas de NS3 de D168A/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 110 a 320 vezes. Em geral, nos replicons de HCV com genótipo 1a, 1b ou 4, as combinações de substituições de resistência associada ao grazoprevir reduziram adicionalmente a atividade antiviral do grazoprevir.
Em Estudos Clínicos
Em uma análise agrupada de sujeitos com genótipo 1 ou 4 tratados com esquemas contendo ZEPATIERTM ou elbasvir + grazoprevir, com ou sem ribavirina, em estudos clínicos de fase 2 e 3, conduziram-se análises de resistência em 50 sujeitos que apresentaram falha virológica e tinham dados de sequência disponíveis (seis com falha virológica durante o tratamento, 44 com recidiva posterior ao tratamento).
As substituições emergentes ao tratamento observadas nas populações virais desses sujeitos, com base nos genótipos, são demonstradas na Tabela 5. As substituições emergentes ao tratamento foram detectadas em ambos os medicamentos-alvo contra HCV em 23/37 (62%) sujeitos com genótipo 1a, 1/8 (13%) com genótipo 1b e 2/5 (40%) com genótipo 4.
Resistência Cruzada In Vitro
O elbasvir in vitro é ativo contra substituições de NS5A de genótipo 1a, M28V e Q30L, substituições de genótipo 1b, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C e substituição de genótipo 4, M31V, o que confere resistência a outros inibidores de NS5A. Em geral, outras substituições de NS5A que conferem resistência aos inibidores de NS5A podem também conferir resistência ao elbasvir. Substituições de NS5A que conferem resistência ao elbasvir podem reduzir a atividade antiviral de outros inibidores de NS5A. O elbasvir é totalmente ativo contra substituições que conferem resistência aos inibidores da protease NS3/4A.
O grazoprevir in vitro é ativo contra as seguintes substituições de NS3 de genótipos 1a, que conferem resistência a outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. O grazoprevir in vitro é ativo contra as seguintes substituições de NS3 de genótipo 1b, que conferem resistência a outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Algumas substituições de NS3 em A156 e em D168 conferem atividade antiviral reduzida ao grazoprevir, bem como a outros inibidores da protease NS3/4A. O grazoprevir é totalmente ativo contra variantes associadas à resistência selecionada por inibidores NS5A.
As substituições associadas à resistência aos inibidores NS5B são suscetíveis a elbasvir ou grazoprevir.
Persistência de Substituições Associadas à Resistência
A persistência de substituições de aminoácidos NS5A e NS3, respectivamente, emergentes ao tratamento com elbasvir e grazoprevir, foi avaliada em sujeitos infectados com genótipo 1, participantes de estudos de fases 2 e 3, cujo vírus apresentou substituição associada à resistência emergente ao tratamento no medicamento-alvo, e que tinham disponibilidade de dados ao longo de até 24 semanas após o tratamento.
As substituições de NS5A associadas à resistência emergentes de tratamento foram, em geral, mais persistentes do que as substituições de NS3 associadas à resistência. Dentre os sujeitos infectados com genótipo 1 que tiveram uma ou mais substituições de NS5A associadas à resistência emergentes ao tratamento, apenas 5% (2/44) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na semana 12 de acompanhamento e 0% (0/12) daqueles com dados de 24 semanas de acompanhamento.
Dentre os sujeitos infectados com genótipo 1 com substituições de NS3 associadas à resistência emergentes ao tratamento, 67% (10/15) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na semana 24 de acompanhamento, com base no sequenciamento da população.
Devido ao número limitado de sujeitos infectados com genótipo 4 com substituições de NS5A e NS3 associadas à resistência emergentes ao tratamento, as tendências para persistência das substituições emergentes ao tratamento nesses genótipos não puderam ser estabelecidas.
Efeito dos Polimorfismos do HCV Basal na Resposta ao Tratamento
Análises de estudos clínicos de fases 2 e 3 de ZEPATIERTM, ou elbasvir + grazoprevir, com ou sem ribavirina, foram conduzidas para explorar a associação entre os polimorfismos de NS5A e/ou NS3 basais e as respostas ao tratamento entre sujeitos que atingiram RVS ou apresentaram falha virológica (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Visão Geral de Estudos Clínicos) e para os quais as sequências basais estavam disponíveis. Foi avaliado o polimorfismo de NS5A basal nas posições 28, 30, 31, 58 e 93. Em comparação ao replicon de genótipo 1a do HCV de referência, as seguintes substituições de NS5A reduziram a atividade antiviral de elbasvir mais de cinco vezes: M/28T/A, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N. Os polimorfismos de NS3 basal nas posições 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175 foram avaliados.
Genótipo 1a
Na análise agrupada de sujeitos infectados com genótipo 1a, os polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral de elbasvir in vitro foram identificados em 6% (29/491) dos sujeitos virgens de tratamento e 8% (26/334) dos sujeitos experimentados. Dentre os sujeitos virgens de tratamento, a RVS foi atingida em 98% (432/439) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 55% (16/29) dos sujeitos com polimorfismos de NS5A basais que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir. Dentre os sujeitos experimentados, a RVS foi atingida por 99% (291/295) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 50% (13/26) dos sujeitos com polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir.
Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3, inclusive Q80K, antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1a.
Genótipo 1b
Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1b virgens de tratamento. Os polimorfismos de NS5A que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir foram detectados em 14% (36/259) dos sujeitos experimentados. A RVS foi atingida em 100% (223/223) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 86% (31/36) dos indivíduos com polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir.
Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1b.
Genótipo 4
Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 4.
Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 4 virgens de tratamento. Os polimorfismos de NS3 basal foram identificados por sequenciamento de população em 19% (7/36) dos sujeitos infectados com genótipo 4 tratados anteriormente. Nesses sujeitos, a RVS foi atingida por 100% (7/7) dos sujeitos com polimorfismos de NS3 basal em comparação a 86% (25/29) naqueles sem polimorfismos de NS3 basal.
Farmacocinética
Introdução Geral
As propriedades farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em adultos não infectados pelo HCV e em adultos infectados pelo HCV. A farmacocinética do elbasvir foi similar em sujeitos sadios e sujeitos infectados pelo HCV, e foi aproximadamente proporcional à dose na faixa de 5-100 mg uma vez ao dia. As exposições orais do grazoprevir são aproximadamente duas vezes mais altas em sujeitos infectados pelo HCV em comparação a sujeitos sadios. A farmacocinética do grazoprevir aumentou de maneira superior a proporcionalidade de dose na faixa de 10-800 mg uma vez ao dia em sujeitos infectados pelo HCV. A coadministração de ribavirina com ZEPATIERTM não teve impacto clinicamente relevante na AUC e na Cmáx plasmáticas de elbasvir e grazoprevir em comparação à administração de ZEPATIERTM isoladamente. Com base no modelo farmacocinético populacional de sujeitos infectados pelo HCV e sem cirrose, a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 50 mg de elbasvir no estado de equilíbrio foram 2.180 nM*hr e 137 nM, respectivamente, e a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 100 mg de grazoprevir no estado de equilíbrio foram 1.860 nM*hr e 220 nM, respectivamente. Após a administração de ZEPATIERTM uma vez ao dia para sujeitos infectados pelo HCV, o elbasvir e o grazoprevir atingiram o estado de equilíbrio em aproximadamente 6 dias.
Absorção
Após a administração de ZEPATIERTM em sujeitos infectados pelo HCV, o pico das concentrações plasmáticas de elbasvir ocorre em um Tmax mediano de 3 horas (variação de 3 a 6 horas); o pico das concentrações plasmáticas de grazoprevir ocorre em um Tmax mediano de 2 horas (variação de 30 minutos a 3 horas). A biodisponibilidade absoluta de elbasvir é estimada em 32% e a de grazoprevir em 10 a 40%.
Efeito dos Alimentos
Quanto às condições de jejum, a administração de uma dose única de ZEPATIERTM com uma refeição com alto teor de gorduras (900 kcal, 500 kcal de gordura) para sujeitos sadios resultou em reduções de AUC0-inf e Cmáx do elbasvir de aproximadamente 11% e 15%, respectivamente, e em aumentos de AUC0-inf e Cmáx de grazoprevir de aproximadamente 1,5 e 2,8 vezes, respectivamente. Essas diferenças de exposição a elbasvir e grazoprevir não são clinicamente relevantes, portanto, ZEPATIERTM pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O elbasvir e o grazoprevir ligam-se extensivamente ( > 99,9% e 98,8%, respectivamente) às proteínas plasmáticas humanas. Tanto o elbasvir como o grazoprevir ligam-se à albumina sérica humana e à glicoproteína ácida-a-1. A ligação à proteína plasmática não se altera de forma significativa em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Em estudos pré-clínicos de distribuição, o elbasvir distribui-se na maioria dos tecidos, inclusive o fígado; enquanto o grazoprevir distribui-se de forma predominante no fígado, provavelmente facilitado pelo transporte ativo através do transportador OATP1B de captação hepática.
Metabolismo
O elbasvir e o grazoprevir são parcialmente eliminados pelo metabolismo oxidativo, principalmente pelo CYP3A. Não foram detectados metabólitos circulantes de elbasvir ou grazoprevir no plasma humano.
Eliminação
A média geométrica aparente da meia-vida terminal (% coeficiente de variação da média geométrica) é de aproximadamente 24 (24%) horas com 50 mg de elbasvir e aproximadamente 31 (34%) horas com 100 mg de grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV.
Excreção
A via primária de eliminação de elbasvir e grazoprevir é através das fezes, com quase toda ( > 90%) a dose radiomarcada recuperada nas fezes em comparação a < 1% na urina.
Populações Especiais
Insuficiência Renal
A farmacocinética de elbasvir e grazoprevir foi avaliada em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m2) com ou sem hemodiálise e também em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência renal grave com ou sem hemodiálise.
Com relação aos indivíduos não infectados pelo HCV com função renal normal (eTFG > 80 mL/min/1,73 m2), os valores de AUC de elbasvir e grazoprevir aumentaram 86% e 65%, respectivamente, em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave que não estavam sob diálise. Com relação aos sujeitos com função renal normal, os valores de AUC de elbasvir e grazoprevir permaneceram inalterados em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave e dependente de diálise. O elbasvir e o grazoprevir ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas. O elbasvir e o grazoprevir não são removidos por hemodiálise. As concentrações de elbasvir não foram quantificáveis em amostras dialisáveis. Menos de 0,5% do grazoprevir foi recuperado no dialisado ao longo de uma sessão de diálise de 4 horas. Não se espera que o elbasvir e o grazoprevir sejam removidos por diálise peritoneal.
Na análise farmacocinética da população, a AUC de elbasvir foi 25% mais alta em sujeitos dependentes de diálise e 46% mais alta em sujeitos não dependentes de diálise com insuficiência renal grave em comparação à AUC de elbasvir em sujeitos sem insuficiência renal grave. Na análise farmacocinética da população, em sujeitos infectados pelo HCV, a AUC de grazoprevir foi 10% mais alta em sujeitos dependentes de diálise e 40% mais alta em sujeitos não dependentes de diálise com insuficiência renal grave em comparação à AUC de grazoprevir em sujeitos sem insuficiência renal grave.
De forma geral, as alterações de exposição de elbasvir e grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência renal, com ou sem diálise, não são clinicamente relevantes. Portanto, não se recomenda o ajuste de dose de ZEPATIERTM para indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal, independentemente do status de diálise (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, USO EM POPULAÇÕES ESPECIAIS, Insuficiência Renal).
Insuficiência Hepática
As farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (Categoria de Child-Pugh A [CP-A], escore de 5-6), insuficiência hepática moderada (Categoria de Child-Pugh B [CP-B], escore de 7-9) e insuficiência hepática grave (Categoria de Child-Pugh C [CP-C], escore de 10-15). Além disso, as farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir também foram avaliadas em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A) ou insuficiência hepática moderada (CP-B).
A AUC0-inf de elbasvir diminuiu até 40% em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A) em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. Em indivíduos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve, a AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou 70% em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. Análises farmacocinéticas da popula