YESCARTA

GILEAD

axicabtageno ciloleucel

Antineoplásico.

Apresentações.

Yescarta^® é fornecido em uma bolsa estéril para infusão com um máximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
Para uso autólogo somente

Composição.

Cada bolsa de infusão única específica ao paciente contém um máximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
Excipientes: cloreto de sódio, albumina humana e dimetilsulfóxido (DMSO).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Yescarta^® é indicado para o tratamento de:
Linfoma de grandes células B
• Pacientes adultos com linfoma de células B refratários à quimioimunoterapia de primeira linha ou com recidiva dentro de 12 meses da primeira linha de quimioimunoterapia.
• Pacientes adultos com linfoma de grandes células B (LGCB) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) não especificado de outra forma, linfoma primário do mediastino de grandes células B, linfoma de células B de alto grau (LCBAG) e LDGCB surgindo de linfoma folicular.
Limitações de Uso: Yescarta^® não é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central.
Linfoma Folicular
Yescarta^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma folicular (LF) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Linfoma de Grandes Células B Recidivado ou Refratário
ZUMA-7¹
Estudo randomizado, aberto e multicêntrico que avaliou a eficácia de Yescarta^® em pacientes adultos com LGCB recidivado ou refratário após quimioimunoterapia de primeira linha que incluiu rituximabe e antraciclina (ZUMA7; NCT03391466). Os pacientes ainda não haviam recebido tratamento para linfoma recidivado ou refratário e eram potenciais candidatos ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). Os pacientes deveriam ter doença refratária primária ou recidiva dentro de 12 meses após a conclusão da terapia de primeira linha. O estudo excluiu pacientes com linfoma mediastinal primário de células B, qualquer história de linfoma do sistema nervoso central, necessidade de terapia urgente devido ao efeito de massa do tumor, infecções ativas ou graves e estado de desempenho do Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia (ECOG) de 2 ou superior.
No total, 359 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma única infusão de Yescarta^® ou para receber terapia padrão de segunda linha, consistindo em 2 ou 3 ciclos de quimioimunoterapia seguidos de terapia de alta dose e TACTH autólogo em pacientes que atingiram remissão completa (RC) ouremissão parcial (RP). A randomização foi estratificada pela resposta à terapia de primeira linha e Índice Prognóstico Internacional de segunda linha ajustado à idade.
Após a quimioterapia linfodepletora, Yescarta^® foi administrado como uma única infusão intravenosa em uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T viáveis positivas para o receptor de antígeno quimérico (CAR)/kg (dose máxima permitida: 2 × 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistiu em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dia antes de Yescarta^®. Todos os pacientes que receberam Yescarta^® foram monitorados em um estabelecimento de saúde por no mínimo 7 dias. A terapia ponte, administrada entre a leucaférese e a quimioterapia linfodepletora, foi limitada a corticosteroides e permitida para pacientes com alta carga de doença.
Na população geral do estudo, a idade mediana foi de 59 anos (variação: 21 a 81 anos), 66% eram do sexo masculino, 83% eram brancos, 6% eram asiáticos e 5% eram negros. Os diagnósticos incluíram LDGCB de novo não especificado de outra forma (63%), LCBAG com ou sem MYC e rearranjos BCL-2 e/ou BCL-6 (19%) e transformação de grandes células de linfoma folicular (13%). No total, 74% dos pacientes tiveram LGCB refratário primário e 26% tiveram recidiva da doença dentro de 12 meses após a terapia de primeira linha.
Dos 180 pacientes randomizados para receber Yescarta^®, 178 foram submetidos à leucaférese e 170 foram tratados com Yescarta^®, dos quais 60 (33%) receberam corticoterapia de ponte. Oito pacientes (4%) não foram tratados após a leucaférese, principalmente devido à progressão da doença, eventos adversos graves ou morte. O tempo mediano da leucaférese até a entrega do produto foi de 18 dias (intervalo: 13 a 49 dias) e da leucaférese à infusão de Yescarta^® foi de 26 dias (intervalo: 16 a 52 dias). A dose mediana foi de 2,0 × 10⁶ células T viáveis CARpositivas/kg (intervalo: 1,0 a 2,1 × 10⁶ células/kg).
Dos 179 pacientes randomizados para receber terapia padrão, 168 pacientes receberam qualquer tratamento do estudo e 62 (35%) receberam terapia de alta dose e TACTH no protocolo. O motivo mais comum para não receber
o TACTH foi a falta de resposta à quimioterapia de resgate.
A eficácia estabelecida primariamente foi a sobrevida livre de eventos (SLE), conforme determinado por um comitê de revisão independente. A eficácia está resumida na Tabela 1 e na Figura 1. A taxa estimada de SLE em 18 meses foi de 41,5% (IC 95%: 34,2, 48,6] no braço de Yescarta^® e 17,0% (IC 95%: 11,8, 23,0) no braço de terapia padrão braço. No momento da análise primária da SLE, a duração média do estudo foi de 24,9 meses.
No braço de Yescarta^®, a mediana estimada da duração da resposta (DR) foi de 28,4 meses (IC 95%: 26,9, NE) em pacientes que atingiram RC e 1,6 meses (IC 95%: 1,4, 1,9) em pacientes que alcançaram RP como melhor resposta.
A análise primária da sobrevida global (SG), um desfecho secundário importante, foi realizada no ponto de tempo especificado pelo protocolo de cinco anos a partir do momento em que o primeiro paciente foi randomizado. A sobrevida global mediana não foi alcançada no braço de Yescarta^® em comparação com 31,1 meses no braço de terapia padrão, com taxas de sobrevida global estimadas em 48 meses de 54,6% e 46,0%, respectivamente. A mediana dos tempos de acompanhamento para SG foi de 47,0 meses (IC 95%: 45,4, 48,3 meses) no braço Yescarta^® e 45,8 meses (IC 95%: 44,2, 47,8 meses) nos braços de terapia padrão pela abordagem de Kaplan-Meier reversa. No momento da análise primária da SG, a duração média do estudo foi de 47,2 meses. Cinquenta e sete por cento dos pacientes receberam imunoterapia celular após não responder ou recidivar após a randomização para o braço de terapia padrão.
Os resultados de eficácia estão resumidos na Table 1 e na Figura 1 e Figura 2.



ZUMA-1²
Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (ZUMA-1¹) avaliou a eficácia de uma única infusão de Yescarta^® em pacientes adultos com linfoma não-Hodgkin (LNH) agressivo de células B recidivado ou refratário (ZUMA-
1; NCT02348216). Pacientes elegíveis apresentaram doença refratária à terapia mais recente ou recidivaram dentro de 1 ano após TACTH. O estudo excluiu pacientes com TACTH alogênico anterior, qualquer histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC), estado de desempenho ECOG 2 ou maior, contagem absoluta de linfócitos inferiores a 100/mL, depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min, transaminases hepáticas acima de 2,5 vezes o limite superior normal, fração de ejeção cardíaca menor que 50%, ou infecção ativa grave.
Após quimioterapia de linfodepleção, Yescarta^® foi administrado como uma única infusão intravenosa a uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR-positivas viáveis/kg (dose máxima permitida: 2 × 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dias antes da infusão de Yescarta^®. Não foi permitida quimioterapia de ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção. Todos os pacientes foram internados para infusão de Yescarta^® e por no mínimo 7 dias após a infusão.
Dos 111 pacientes submetidos à leucaférese, 101 receberam Yescarta^®. Dos pacientes tratados, a idade mediana foi de 58 anos (faixa: 23 a 76 anos), 67% eram do sexo masculino e 89% eram brancos. A maioria (76%) tinha LDGCB, 16% tinham linfoma folicular transformado e 8% tinham linfoma primário do mediastino de grandes células B. O número médio de terapias anteriores foi de 3 (intervalo: 1 a 10), 77% dos pacientes apresentaram doença refratária a uma segunda ou maior linha de terapia, e 21% tiveram recidiva dentro de 1 ano do TACTH autólogo.
Um paciente dos 111 não recebeu o produto devido à falha de fabricação. Outros nove pacientes não foram tratados, principalmente devido à doença progressiva ou reações adversas graves após leucaférese. O tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 14 a 51 dias), e o tempo mediano de leucaférese à infusão foi de 24 dias (intervalo: 16 a 73 dias). A dose mediana foi de 2,0 × 10⁶ células T CARpositivas viáveis/kg (intervalo: 1,1 a 2,2 × 10⁶ células/kg).
A eficácia foi estabelecida com base na taxa de RC e DR, conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 2 e Tabela 3). O tempo mediano até a resposta foi de 0,9 mês (intervalo: 0,8 a 6,2 meses). As durações de resposta foram maiores em pacientes que atingiram RC, em comparação com pacientes em RP como melhor resposta (Tabela3). Dos 52 pacientes que atingiram RC, 14 apresentaram inicialmente doença estável (7 pacientes) ou RP (7 pacientes), com tempo mediano até melhora de 2,1 meses (intervalo: 1,6 a 5,3 meses).


Linfoma Folicular Recidivado ou Refratário
A eficácia no LF se baseia em um estudo multicêntrico, de braço único, aberto (ZUMA-5³) que avaliou uma única infusão de Yescarta^® em pacientes adultos com LF recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo a combinação de um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um agente alquilante. O estudo excluiu pacientes com infecções ativas ou graves, linfoma transformado ou outros linfomas agressivos, TACTH alogênico anterior ou qualquer histórico de linfoma no SNC ou distúrbios no SNC. Após a quimioterapia de linfodepleção, Yescarta^® foi administrado como uma única infusão intravenosa com uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR anti-CD19/kg (dose máxima permitida: 2 x 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dia antes da infusão de Yescarta^®.
Dos 123 pacientes com LF submetidos à leucaférese, 120 receberam Yescarta^®. Dos três pacientes restantes (2%) que não foram tratados, um ficou inelegível devido à trombocitopenia, um entrou em remissão antes do início da linfodepleção, e um morreu de parada cardíaca. Não houve falhas de fabricação. Dos 120 pacientes com LF infundidos com Yescarta^®, os 81 pacientes consecutivos incluídos na análise de eficácia primária tiveram pelo menos 9 meses de acompanhamento potencial a partir da data da primeira resposta.
Entre os 81 pacientes com LF incluídos na análise de eficácia primária, a idade mediana foi de 62 anos (intervalo: 34 a 79 anos), 46% eram do sexo feminino, 93% eram brancos, 4% eram negros e 3% asiáticos. O número mediano das terapias sistêmicas anteriores foi de 3 (intervalo: 2 a 9), sendo 32% com 2 linhas anteriores, 22% com 3 linhas anteriores e 46% com ≥ 4 linhas anteriores. Trinta e um por cento receberam um inibidor de PI3K, 72% tiveram progressão dentro de 6 meses do regime mais recente, e 56% tiveram progressão dentro de 24 meses após o início de sua primeira terapia combinada anti-CD20. Entre leucaférese e a administração de Yescarta^®, um paciente (1%) na análise de eficácia primária recebeu terapia de ponte.


Entre os 81 pacientes incluídos na análise de eficácia primária, o tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 13 a 33 dias) e da leucaférese à infusão do produto foi de 27 dias (intervalo: 19 a 250 dias). A dose mediana de Yescarta^® foi de 2,0 × 10⁶ células T CAR/kg (intervalo de 1,3 a 2,1 × 10⁶ células T CAR/kg). Todos os pacientes tratados receberam infusão de Yescarta^® no dia 0 e foram internados até pelo menos o dia 7.
A eficácia foi estabelecida com base na taxa de resposta objetiva e na DR, conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 4 e Tabela 5). O tempo mediano de resposta na população de eficácia primária foi de 1,0 mês (intervalo: 0,8 - 3,1 meses).


Referências bibliográficas
¹ Locke et al. N Engl J Med Feb 17;386(7):640-65, 2022
² Sttva Neelapu et al (2017) Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma N Engl J Med 2017; 377:2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447
³ Caron A Jacobson et al (2021) Axicabtageno ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 8. pii: S14702045(21)00591-X. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XL03
Mecanismo de ação
Yescarta^®, uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19, ligase a células cancerígenas e células B normais com expressão de CD-19. Estudos demonstraram que após o envolvimento de células T CAR anti-CD19 com células-alvo expressando CD19, os domínios co-estimulatórios CD28 e CD3-zeta ativam cascatas de sinalização downstream que levam à ativação de células T, proliferação, aquisição de funções efetoras e secreção de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Esta sequência de eventos leva à morte de células expressando CD19.
Efeitos farmacodinâmicos
Após a infusão de Yescarta^®, as respostas farmacodinâmicas foram avaliadas em um intervalo de 4 semanas medindo a elevação transitória de citocinas, quimiocinas e outras moléculas no sangue. Foram analisados os níveis de citocinas e quimiocinas como IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-a, IFN-c e sIL2Ra. A elevação do pico foi observada nos primeiros 14 dias após a infusão, e os níveis geralmente retornaram ao valor basal dentro de 28 dias.
Devido ao efeito em alvo de Yescarta^®, espera-se um período de aplasia de células B.
Linfoma de grandes células B
Entre os pacientes com LGCB com resposta contínua com 24 meses no estudo ZUMA-7, 21 de 61 pacientes avaliados (34%) não tinham células B detectáveis no período basal, e a maioria dos pacientes no Mês 3 (43 de 69 pacientes avaliados [62%]) e no Mês 6 (8 de 13 pacientes avaliados [62%]) não tinham células B detectáveis. No Mês 24, 20 dos 24 pacientes avaliáveis (83%) tinham células B detectáveis.
Entre os pacientes com LGCB com resposta contínua com 24 meses no estudo ZUMA-1, 13 dos 29 pacientes avaliados (45%) não tinham células B detectáveis no período basal, e a maioria dos pacientes no Mês 3 (28 dos 35 pacientes avaliados [80%]) e no Mês 6 (25 dos 32 pacientes avaliados [78%]) não tinham células B detectáveis. No Mês 24, 24 dos 32 pacientes avaliados (75%) tinham células B detectáveis.
Propriedades farmacocinéticas
Após a infusão de Yescarta^®, as células T CAR anti-CD19 apresentaram uma expansão rápida inicial seguida por um declínio para perto dos níveis basais em 3 meses. Os níveis máximos de células T CAR anti-CD19 ocorreram nos primeiros 7 - 14 dias após a infusão de Yescarta^®.
Idade (intervalo: 21 a 80 anos) e sexo não tiveram impacto significativo na área sob a curva (AUC) Dia 0 - 28 e concentração máxima (Cmáx) de Yescarta^®.
Linfoma de grandes células B
Entre os pacientes com LGCB no estudo ZUMA-1 (n=96 estimáveis), o número de células T CAR anti-CD19 no sangue foi positivamente associado à resposta objetiva (RC ou RP). Os níveis medianos de Cmáx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=73) foram 205% maiores em comparação com o nível correspondente em nãorespondedores (n=23) (43,6 células/mL vs. 21,2 células/mL). A AUC mediana do Dia 0 -28 em pacientes respondentes (n=73) foi de 251% do nível correspondente em não-respondedores (n=23) (557,1 dias × células/mL vs. 222,0 dias × células/mL).
Entre os pacientes com LGCB no estudo ZUMA-7 (n=162 estimáveis), o número de células T CAR anti-CD19 no sangue foi positivamente associado à resposta objetiva (RC ou RP). Os níveis medianos de Cmáx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=142) foram 275% maiores em comparação com o nível correspondente em não-respondedores (n=20) (28,9 células/mL vs. 10,5 células/mL). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes respondentes (n=142) foi de 418% do nível correspondente em não-respondedores (n=20) (292,9 dias × células/mL vs. 70,1 dias × células/mL).
Linfoma folicular
Entre os pacientes com LF no estudo ZUMA-5 (n=81 avaliáveis), os níveis medianos de Cmáx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=74) foram de 40,1 células/mL e 46,0 células/mL em não-respondedores (n=7). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes com LF respondentes (n=74) foram de 465,8 dias × células/mL e 404,5 dias × células/mL em não-respondedores (n=7).
Alguns pacientes necessitaram de tocilizumabe e corticosteroides para o manejo de Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) e toxicidades neurológicas. Os pacientes tratados com tocilizumabe (n=44) apresentaram 262% e 232% a mais de células T CAR anti-CD19 conforme medido pela AUC do Dia 0 - 28 e Cmáx, respectivamente, em comparação com pacientes que não receberam tocilizumabe (n=57). Da mesma forma, os pacientes que receberam corticosteroides (n=26) apresentaram 217% e 155% a mais de células T CAR anti-CD19 como mensurado pela AUC do Dia 0 - 28 e Cmáx em comparação com pacientes que não receberam corticosteroides (n=75).
Não foram realizados estudos de comprometimento hepático e renal de Yescarta^®.
Toxicidade não-clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Nenhum estudo de carcinogenicidade ou genotoxicidade foi realizado com Yescarta^®. Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Yescarta^® na fertilidade.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item Composição.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Síndrome de Liberação de Citocinas
Ocorreu Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC), inclusive reações fatais ou de ameaça à vida, em pacientes que receberam Yescarta^®. Ocorreu SLC em 90% (379/422) dos pacientes com LNH recebendo Yescarta^®, incluindo SLC ≥ Grau 3 (sistema de classificação de Lee) em 9%. Ocorreu SLC em 93% (256/276) dos pacientes com LGCB, incluindo SLC ≥ Grau 3 em 9% (ver item 9. Reações Adversas). Entre os pacientes com LGCB que morreram depois de receber Yescarta^®, quatro continuavam com os eventos de SLC no momento do óbito. Para pacientes com LGCB no ZUMA-1, o tempo mediano até o início da SLC foi de 2 dias após a infusão (intervalo: 1 a 12 dias) e a duração mediana da SLC foi de 7 dias (intervalo: 2 a 58 dias) para pacientes com LGCB. Para pacientes com LGCB no ZUMA-7, o tempo mediano até o início da SLC foi de 3 dias após a infusão (intervalo: 1 a 10 dias) e a duração mediana da SLC foi de 7 dias (intervalo: 2 a 43 dias)
Ocorreu SLC em 84% (123/146) dos pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente (LNHi) no ZUMA-5, incluindo SLC ≥ Grau 3 em 8% (ver item 9. Reações Adversas). Entre os pacientes com LNHi que morreram depois de receber Yescarta^®, um continuava a ter os eventos de SLC no momento do óbito. O tempo mediano até
o início da SLC foi de 4 dias (intervalo: 1 a 20 dias) e a duração mediana foi de 6 dias (intervalo: 1 a 27 dias) para pacientes com LNHi.
As principais manifestações da SLC (≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram febre (85%), hipotensão (40%), taquicardia (32%), calafrios (22%), hipóxia (20%), cefaleia (15%) e fadiga (12%). Eventos graves que podem estar associados à SLC incluem arritmias cardíacas (inclusive fibrilação atrial e taquicardia ventricular), insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, parada cardíaca, síndrome de extravasamento capilar, falência múltipla de órgãos e linfohistiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação de macrófagos (LHHF/SAM) (ver item 9. Reações Adversas).
O impacto de tocilizumabe e/ou corticosteroides na incidência e gravidade de SLC foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LGCB no ZUMA-1. Entre os pacientes que receberam tocilizumabe e/ou corticosteroides para eventos Grau 1 em andamento (ver Tabela 6) (ver item 2. Resultados de Eficácia), ocorreu SLC em 93% (38/41), incluindo 2% (1/41) com SLC Grau 3; nenhum paciente teve um evento de Grau 4 ou 5. O tempo mediano até o início da SLC foi de 2 dias (intervalo: 1 a 8 dias) e a duração mediana foi de 7 dias (intervalo: 2 a 16 dias).
O tratamento profilático com corticosteroides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes por 3 dias com início no dia da infusão de Yescarta^® (ver item 2. Resultados de Eficácia). Trinta e um dos 39 pacientes (79%) desenvolveram SLC, momento em que os pacientes foram tratados com tocilizumabe e/ou doses terapêuticas de corticosteroides com nenhum paciente desenvolvendo um evento Grau 3 ou maior para SLC. O tempo mediano até o início da SLC foi de 5 dias (intervalo: 1 a 15 dias) e a duração mediana foi de 4 dias (intervalo: 1 a 10 dias). Embora não haja explicação de mecanismo conhecido, considerar os riscos e benefícios dos corticosteroides profiláticos no contexto de comorbidades pré-existentes para cada paciente e o risco potencial para toxicidades neurológicas de Grau 4 e prolongado (ver item 5. Advertências e Precauções - Toxicidades neurológicas).
Certifique-se de que haja 2 doses de tocilizumabe à disposição de cada paciente antes da infusão de Yescarta^®. Monitore os pacientes no mínimo uma vez ao dia durante 10 dias no estabelecimento de saúde certificado para infusão de Yescarta^® depois de realizada a infusão estando atento a sinais e sintomas de SLC. Monitore os pacientes em busca de sinais ou sintomas de SLC por 4 semanas depois da infusão. Aconselhe os pacientes a procurarem cuidado médico imediato se ocorrerem sinais ou sintomas de SLC a qualquer momento (ver item 8. Posologia e Modo de Usar - Informações para aconselhamento ao paciente). Ao primeiro sinal de SLC, institua tratamento com cuidado de suporte, tocilizumabe ou tocilizumabe e corticosteroides conforme indicação (ver item 8. Posologia e Modo de Usar).
Toxicidades neurológicas
Ocorreram toxicidades neurológicas (incluindo a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes
- ICANS) fatais ou de ameaça à vida após o tratamento com Yescarta^®. Ocorreram toxicidades neurológicas em 78% (330/422) dos pacientes com LNH recebendo Yescarta^®, incluindo casos ≥ Grau 3 em 25%.
Ocorreram toxicidades neurológicas em 87% (94/108) dos pacientes com LGCB no ZUMA-1, incluindo casos ≥ Grau 3 em 31% e em 74% (124/168) dos pacientes no ZUMA-7 incluindo casos ≥ Grade 3 em 25%. O tempo mediano até o início foi de 4 dias (intervalo: 1 a 43 dias) e a duração mediana foi de 17 dias em pacientes com LGCB no ZUMA-1. O tempo mediano até o início da toxicidade neurológica foi de 5 dias (intervalo: 1 a 133 dias) e a duração mediana foi de 15 dias em pacientes com LGCB no ZUMA-7. Ocorreram toxicidades neurológicas em 77% (112/146) de todos os pacientes com LNHi, incluindo casos ≥ Grau 3 em 21%. O tempo mediano até o início foi de 6 dias (intervalo: 1 a 79 dias) e a duração mediana foi de 16 dias. Noventa e oito por cento de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LGCB e 99% de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LNHi ocorreram nas 8 primeiras semanas de infusão de Yescarta^®. Ocorreram toxicidades neurológicas nos 7 primeiros dias de infusão de Yescarta^® em 87% dos pacientes afetados com LGCB e 74% dos pacientes afetados com LNHi.
As toxicidades neurológicas mais comuns (≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram encefalopatia (50%), cefaleia (43%), tremor (29%), tontura (21%), afasia (17%), delírio (15%) e insônia (10%). Observou-se encefalopatia prolongada com duração de até 173 dias. Ocorreram eventos graves, incluindo afasia, leucoencefalopatia, disartria, letargia e convulsões, quando se usou Yescarta^®. Ocorreram casos fatais e graves de edema cerebral e encefalopatia, incluindo encefalopatia de início tardio, em pacientes tratados com Yescarta^®.
O impacto de tocilizumabe e/ou corticosteroides na incidência e gravidade de toxicidades neurológicas foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LGCB no ZUMA-1. Entre pacientes que receberam corticosteroides no início de toxicidades Grau 1 (ver Tabela 7), ocorreram toxicidades neurológicas em 78% (32/41), e 20% (8/41) tiveram toxicidades neurológicas Grau 3; nenhum paciente teve um evento Grau 4 ou 5. O tempo mediano até o início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 93 dias) com uma duração mediana de 8 dias (intervalo: 1 a 144 dias).
O tratamento profilático com corticosteroides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes por 3 dias com início no dia da infusão de Yescarta^® (ver item 2. Resultados de Eficácia). Destes 39 pacientes, 33 pacientes 85% (33/39) desenvolveram toxicidade neurológica; 8% (3/39) desenvolveram grau 3 e 5% (2/39) desenvolveram toxicidade neurológica grau 4. O tempo mediano até o início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 274 dias) e a duração mediana foi de 12 dias (intervalo: 1 a 107 dias). Corticosteroides profiláticos para o manejo da SLC e toxicidades neurológicas podem resultar em maior grau de toxicidade neurológica ou prolongamento de toxicidades neurológicas, retardar o início e diminuir a duração da SLC (ver item 5. Advertências e Precauções - Síndrome de Liberação de Citocinas).
Monitorar os pacientes no mínimo uma vez ao dia durante 10 dias no estabelecimento de saúde certificado para infusão de Yescarta^® depois de realizada a infusão estando atento a sinais e sintomas de toxicidades neurológicas. Monitorar os pacientes em busca de sinais ou sintomas de toxicidades neurológicas por 4 semanas depois da infusão e tratá-los imediatamente (ver item 8. Posologia e Modo de Usar).
Requerimentos do programa de acesso restrito
Diante do risco de SLC e toxicidades neurológicas, Yescarta^® só está disponível por meio de um programa restrito. Os componentes exigidos do programa para Yescarta^® são:
• Os estabelecimentos de saúde que dispensam e administram Yescarta^® devem estar certificados e em conformidade com os requerimentos do programa de acesso restrito. Os estabelecimentos de saúde certificados devem ter acesso imediato a tocilizumabe no local, além de garantir que um mínimo de 2 doses de tocilizumabe estejam disponíveis para cada paciente para infusão dentro de 2 horas após a infusão de Yescarta^®, se necessário para tratamento de SLC.
• Os estabelecimentos de saúde certificados devem assegurar que os profissionais de saúde que prescrevem, dispensam ou administram Yescarta^® sejam treinados para tratar a SLC e as toxicidades neurológicas.
Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações alérgicas com a infusão de Yescarta^®. Reações graves de hipersensibilidade, inclusive anafilaxia, podem ser decorrentes do dimetilsulfóxido (DMSO) ou da gentamicina residual no Yescarta^®.
Infecções Graves
Ocorreram infecções graves ou de ameaça à vida em pacientes após infusão de Yescarta^®. Ocorreram infecções (todos os graus) em 45% dos pacientes com LNH. Ocorreram infecções de Grau 3 ou maior em 17% dos pacientes, incluindo infecções de Grau 3 ou maior com um patógeno não especificado em 12%, infecções bacterianas em 5%, infecções virais em 3% e infecções fúngicas em 1%. Yescarta^® não deve ser administrado em pacientes com infecções sistêmicas ativas de significância clínica. Monitore os pacientes em busca de sinais e sintomas de infecção antes e depois da infusão de Yescarta^® e trate-os apropriadamente. Administre antimicrobianos profiláticos de acordo com as diretrizes locais.
Neutropenia febril foi observada em 36% dos pacientes com LNH após a infusão de Yescarta^® e pode ser concomitante com a SLC. No caso de neutropenia febril, avalie se há infecção e trate com antibióticos de amplo espectro, fluidos e outro cuidado de suporte conforme medicamente suportado.
Em pacientes imunossuprimidos, inclusive aqueles que receberam Yescarta^®, houve relato de infecções oportunísticas de ameaça à vida ou fatais, entre elas, infecções fúngicas disseminadas (por exemplo, septicemia por Candida e infecções por Aspergillus) e reativação viral (por exemplo, encefalite pelo vírus da herpes humano tipo 6 (HHV-6) e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) causada pelo vírus JC). A possibilidade de encefalite por HHV-6 e LMP deve ser considerada em pacientes imunossuprimidos com eventos neurológicos, devendo ser realizadas avaliações diagnósticas apropriadas.
Reativação do Vírus da Hepatite B
Tem ocorrido reativação do vírus da Hepatite B (HBV), em alguns casos resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte, em pacientes tratados com medicamentos direcionados contra células B, incluindo Yescarta^®. Realize testes de triagem para HBV, HCV e HIV e manejamento seguindo as diretrizes clínicas antes de coletar células para a fabricação.
Pacientes soropositivos para HBV, HCV, HIV e HTLV
Existe uma experiência muito limitada com a fabricação de Yescarta^® para pacientes que são positivos para HIV, HBV, HCV e HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas). A decisão de prescrever e administrar Yescarta^® em pacientes positivos deve ser baseada na avaliação do médico responsável pelo tratamento, desde que os benefícios superem os potenciais riscos da sua utilização.
Citopenias Prolongadas
Os pacientes podem exibir citopenias por várias semanas depois de quimioterapia de linfodepleção e da infusão de Yescarta^®. Ocorreram citopenias Grau 3 ou maior não solucionadas no Dia 30 após a infusão de Yescarta^® em 39% de todos os pacientes com LNH e incluíram neutropenia (33%), trombocitopenia (13%) e anemia (8%). Monitore os hemogramas depois da infusão de Yescarta^®.
Hipogamaglobulinemia
Podem ocorrer aplasia das células B e hipogamaglobulinemia em pacientes recebendo tratamento com Yescarta^®. Hipogamaglobulinemia foi reportada como um evento adverso em 14% de todos os pacientes com LNH. Monitore os níveis de imunoglobulina após a infusão de Yescarta^® e trate-os usando precauções de infecção, profilaxia com antibióticos e reposição de imunoglobulina.
Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após tratamento com Yescarta^®. Não se recomenda vacinação com vacinas virais vivas por, pelo menos, 6 semanas antes do início da quimioterapia de linfodepleção, durante o tratamento de Yescarta^®, e até a recuperação imune após o tratamento com Yescarta^®.
Malignidades Secundárias
Pacientes tratados com Yescarta^® podem desenvolver malignidades secundárias. Monitore malignidades secundárias originárias de célula T durante toda a vida. Caso ocorra uma malignidade secundária de origem de célula T, entre em contato com a Gilead Brasil para obter instruções sobre quais amostras do paciente devem ser coletadas para testes.
Conteúdo de sódio
Este medicamento contém 300 mg de sódio/infusão, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Diante da possibilidade de eventos neurológicos, inclusive alteração no estado mental ou convulsões, pacientes recebendo Yescarta^® correm risco de ter alteração ou redução da consciência ou coordenação nas 8 semanas após a infusão de Yescarta^®. Aconselhe os pacientes a refrear de dirigir e realizar ocupações ou atividades perigosas, como operar maquinário pesado ou potencialmente perigoso, durante o período inicial.
Uso em Populações Especiais
Gravidez
Não há dados disponíveis com o uso de Yescarta^® em gestantes. Nenhum estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento animal foi realizado com Yescarta^® para avaliar se pode causar danos fetais quando administrado a uma gestante. Não se sabe se Yescarta^® tem potencial de ser transferido para o feto. Com base no mecanismo de ação, se as células transdutoras cruzarem a placenta, elas podem causar toxicidade fetal, incluindo linfocitopenia de células B. Portanto, Yescarta^® não é recomendado para gestantes, e a gravidez após a infusão Yescarta^® deve ser discutida com o médico de tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.
Lactação
Não há informações sobre a presença de Yescarta^® no leite humano, o efeito sobre o bebê lactente e os efeitos sobre a produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e para a saúde do aleitamento materno devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe por Yescarta^® e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o bebê lactente de Yescarta^® ou da condição materna subjacente.
Mulheres e Homens em Idade Fértil
Teste de Gravidez
Deve-se verificar o estado de gravidez das mulheres com potencial reprodutivo. Mulheres sexualmente ativas de potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Yescarta^®.
Anticoncepção
Consulte as informações prescritas para fludarabina e ciclofosfamida para obter informações sobre a necessidade de contracepção eficaz em pacientes que recebem a quimioterapia de linfodepleção.
Não há dados suficientes de exposição para fornecer uma recomendação sobre a duração da contracepção após o tratamento com Yescarta^®.
Infertilidade
Não há dados sobre o efeito de Yescarta^® na fertilidade. Uso Pediátrico A segurança e eficácia de Yescarta^® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Uso Geriátrico Dos 422 pacientes com LNH que receberam Yescarta^® em estudos clínicos, 127 pacientes (30%) tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças clinicamente significantes de segurança e eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos de interação com Yescarta^®.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
As bolsas Yescarta^® devem ser armazenadas em nitrogênio líquido na fase de vapor (≤ -150°C) e Yescarta^® deve permanecer congelado até que o paciente esteja pronto para o tratamento para garantir que células autólogas vivas viáveis sejam administradas ao paciente.
A estabilidade de Yescarta^® após a conclusão do descongelamento é de até 3 horas a 20°C - 25°C. No entanto, a infusão de Yescarta^® deve começar dentro de 30 minutos após a conclusão total do descongelamento.
O tempo de infusão de Yescarta^® não deve exceder 30 minutos. O produto descongelado não deve ser recongelado. Prazo de validade: 12 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características do medicamento
Yescarta^® é uma suspensão de células para infusão transparente a opaca, livre de partículas visíveis e branca a vermelha (incluindo tons de amarelo claro e laranja).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Para uso autólogo somente. Para uso intravenoso somente.
Posologia
Cada bolsa de infusão única de Yescarta^® contém uma suspensão de células T CAR-positivas em aproximadamente 68 mL. A dose alvo é de 2 × 10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com um máximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis.
Cada bolsa de infusão de Yescarta^® é embalada individualmente em um cassete de metal. Yescarta^® é armazenado em nitrogênio líquido na fase de vapor e fornecido em um transportador de nitrogênio líquido seco.
A identidade do paciente deve equivaler com os identificadores do paciente no cassete e na bolsa de infusão de Yescarta^®. Não efetue a infusão de Yescarta^® se as informações no rótulo específico para o paciente não equivalerem ao paciente em questão.
Preparando o Paciente para a Infusão de Yescarta^®
Antes de iniciar o regime de linfodepleção, confirme se Yescarta^® está disponível.
Pré-tratamento
Administrar um regime de quimioterapia de linfodepleção com ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa no quinto, quarto e terceiro dias antes da infusão de Yescarta^®.
Pré-medicação
Administrar paracetamol 650 mg oralmente e difenidramina 12,5 mg intravenosamente ou oralmente aproximadamente 1 hora antes da infusão de Yescarta^®.
Considerar o uso de corticosteroide profilático em pacientes após avaliar os potenciais riscos e benefícios (ver item 5. Advertências e Precauções).
Preparação de Yes

Anormalidades Laboratoriais:

Dizeres legais.

Registro 1.0929.0013
USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE
VENDA SOB PRESCRIÇÃO