XULTOPHY

NOVO NORDISK

insulina degludeca + liraglutida

Antidiabético.

Apresentações.

Solução injetável de insulina degludeca 100 U/mL + liraglutida 3,6 mg/mL, disponível em sistema de aplicação preenchido com 3 mL cada.
Cada embalagem contém: 1 sistema de aplicação.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO

Composição.

Cada mL de solução injetável contém insulina degludeca 100 U + liraglutida 3,6 mg. Um sistema de aplicação preenchido contém 3 mL, que equivalem a 300 unidades de insulina degludeca e 10,8 mg de liraglutida. Uma unidade de Xultophy^® contém 1 unidade de insulina degludeca e 0,036 mg de liraglutida.
Excipientes: glicerina, fenol, acetato de zinco, ácido clorídrico (para ajuste do pH), hidróxido de sódio (para ajuste do pH) e água para injetáveis. A insulina degludeca e a liraglutida são produzidas por tecnologia do DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Xultophy^® é indicado para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlado, para melhorar o controle glicêmico, como adjuvante de dieta e exercícios, em combinação com outros hipoglicemiantes orais (vide seção "2. Resultados de eficácia" e "5. Advertências e precauções" para dados disponíveis sobre as diferentes combinações estudadas, efeitos no controle da glicemia e populações estudadas).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e segurança de Xultophy ^® foram avaliadas em sete estudos clínicos randomizados, controlados, paralelos de fase 3 em diferentes populações de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com tratamento antidiabético prévio. Os tratamentos comparadores foram insulina basal, agonistas do receptor de GLP-1, placebo e regime basal-bolus. Os estudos foram conduzidos por 26 semanas, randomizando entre 199 e 833 pacientes para Xultophy^®. Um estudo foi estendido para 52 semanas. Em todos os estudos, a dose inicial foi fornecida de acordo com a bula e um regime de titulação de duas vezes por semana foi utilizado para Xultophy^® (vide Tabela 1). O mesmo algoritmo de titulação foi utilizado para os comparadores de insulina basal. Em seis estudos, o grupo randomizado para Xultophy^® obteve melhora clínica e estatisticamente significativa no controle glicêmico em relação aos comparadores, através da medição da hemoglobina glicada A 1c (HbA1c) enquanto em um dos estudos, foi observada redução similar na HbA1c em ambos os braços de tratamento.

• Controle Glicêmico
Em combinação com hipoglicemiantes orais
A adição de Xultophy^® à metformina isolada ou em combinação com pioglitazona em um estudo randomizado, controlado, aberto, de 26 semanas, resultou em 60,4% dos pacientes tratados com Xultophy^® atingindo o alvo de HbA1c < 7% sem episódios de hipoglicemia confirmada. Esta proporção foi significativamente maior do que a observada com a insulina degludeca (40,9%, razão de probabilidades estimada 2,28, p < 0,0001) e semelhante à observada com a liraglutida (57,7%, razão de probabilidades estimada 1,13, p=0,3184). Os principais resultados do estudo estão listados na Figura 1 e Tabela 2.
As taxas de hipoglicemia confirmada foram menores com Xultophy^® do que com a insulina degludeca, independentemente do controle glicêmico, vide Figura 1. A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de exposição, definida como um episódio que necessita de assistência de outra pessoa, foi de 0,01 (2 pacientes em 825) para Xultophy^®, 0,01 (2 pacientes em 412) para insulina degludeca e 0,00 (0 pacientes em 412) para a liraglutida. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi similar com Xultophy^® e com insulina degludeca.
Os pacientes tratados com Xultophy^® no geral apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais do que os pacientes tratados com liraglutida. Isto pode ser devido ao aumento mais lento da dose de liraglutida durante o início do tratamento com Xultophy^® em comparação com o uso de liraglutida isolada.
A eficácia e segurança de Xultophy^® foram sustentadas até 52 semanas de tratamento. A redução da HbA1c, do valor basal até 52 semanas, foi de 1,84% com Xultophy^®, com uma diferença estimada de tratamento de -0,65% em comparação com a liraglutida (p < 0,0001) e - 0,46% em comparação com a insulina degludeca (p < 0,0001). O peso corporal foi reduzido em 0,4 kg com uma diferença estimada de tratamento entre Xultophy^® e a insulina degludeca de - 2,80 kg (p < 0,0001), e a taxa de hipoglicemia confirmada permaneceu em 1,8 eventos por paciente-ano de exposição, mantendo uma redução significativa no risco geral de hipoglicemia confirmada em comparação com a insulina degludeca.

Xultophy^® em combinação com sulfonilureia isolada ou em associação com metformina foi avaliado em um estudo de 26 semanas, randomizado, placebo-controlado e duplo-cego. Os principais resultados do estudo estão listados na Figura 2 e Tabela 2.

A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de exposição foi de 0,02 (2 pacientes em 288) para Xultophy^® e 0,00 (0 pacientes em 146) para placebo.

Em um ensaio clínico aberto comparando a eficácia e segurança de Xultophy^® versus insulina glargina 100 U/mL, ambos em associação com inibidor do co- transportador de sódio e glicose tipo 2 em combinação ou não com antidiabético oral (SGLT2i ± OAD, do inglês Sodium-Glucose Cotransporter -2 Inhibitor ± Oral Antidiabetic Drug), Xultophy^® foi superior à insulina glargina na redução da HbA1c média após 26 semanas em 1,9% (de 8,2% para 6,3%) versus 1,7% (de 8,4% para 6,7%) com uma diferença de tratamento estimada de -0,36% [-0,50; -0,21]. Em comparação ao valor basal, Xultophy ^® resultou em um peso corporal médio inalterado comparado a um aumento de peso médio de 2,0 kg para pacientes tratados com insulina glargina (diferença de tratamento estimada de -1,92 kg [IC de 95%: -2,64; -1,19]). A porcentagem de pacientes com hipoglicemia grave ou sintomática confirmada por glicemia foi de 12,9% no grupo Xultophy^® e de 19,5% no grupo insulina glargina (diferença de tratamento estimada de 0,42 [IC de 95%: 0,23; 0,75]). A dose média diária de insulina no final do estudo foi de 36 unidades para pacientes tratados com Xultophy^® e 54 unidades para pacientes tratados com insulina glargina.
Transferência a partir de terapia com agonista do receptor de GLP-1
A transferência de agonista do receptor de GLP-1 para Xultophy^® comparada à terapia com agonista do receptor de GLP-1 (posologia de acordo com a bula) foi estudada em um estudo de 26 semanas randomizado, aberto, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com agonista do receptor de GLP-1 e metformina isolada (74,2%) ou em combinação com pioglitazona (2,5%), sulfonilureia (21,2%) ou ambos (2,1%). Os principais resultados do estudo clínico são listados na Figura 3 e Tabela 3.

A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de exposição foi de 0,01 (1 paciente em 291) para Xultophy^® e 0,00 (0 pacientes em 199) para agonistas do receptor de GLP-1.

Transferência a partir de terapia com insulinas basais
A transferência de pacientes com insulina glargina (100 U/mL) para Xultophy^® ou a intensificação de insulina glargina (100 U/mL) em pacientes inadequadamente controlados com insulina glargina (100 U/mL) (20 - 50 unidades) e metformina foram avaliadas em um estudo de 26 semanas. A dose máxima permitida foi de 50 unidades para Xultophy^®, enquanto não houve dose máxima para insulina glargina (100 U/mL). 54,3% dos pacientes tratados com Xultophy^® atingiram o alvo de HbA1c < 7% sem episódios de hipoglicemia confirmada, em comparação a 29,4% dos pacientes tratados com insulina glargina (razão de probabilidades estimada 3,24, p < 0,001).
Os principais resultados do estudo estão listados na Figura 4 e Tabela 4.

A taxa de hipoglicemia grave por paciente- ano de exposição foi de 0,00 (0 pacientes em 278) para Xultophy^® e 0,01 (1 paciente em 279) para insulina glargina. A taxa de hipoglicemia noturna foi significativamente menor com Xultophy^® comparado à insulina glargina (razão de probabilidades estimada 0,17, p < 0,01).
Em um segundo estudo, a transferência de insulina basal para Xultophy^® ou insulina degludeca foi avaliada em um estudo de 26 semanas, randomizado, duplo-cego, em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal (20-40 unidades) e metformina isolada ou em associação com sulfonilureia/glinidas. A insulina basal e a sulfonilureia/glinidas foram descontinuadas na randomização. A dose máxima permitida foi de 50 unidades para Xultophy^® e de 50 unidades para a insulina degludeca. 48,7% dos pacientes tratados com Xultophy^® atingiram o alvo de HbA1c < 7% sem episódios de hipoglicemia confirmada. Esta proporção foi significativamente maior do que a observada com insulina degludeca (15,6%, razão de probabilidades estimada 5,57, p < 0,0001). Os principais resultados do estudo estão listados na Figura 5 e Tabela 4.

A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de exposição foi de 0,01 (1 paciente em 199) para Xultophy^® e de 0,00 (0 pacientes em 199) para insulina degludeca. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi semelhante entre o tratamento com Xultophy^® e insulina degludeca.

O tratamento com Xultophy^® comparado ao regime insulínico basal-bolus, consistindo de insulina basal (insulina glargina 100U/mL) em combinação com insulina bolus (insulina asparte), foi avaliado em um estudo de 26 semanas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com insulina glargina (100 U/mL) e metformina. O estudo demonstrou redução similar de HbA1c em ambos os grupos (valor médio de 8,2% a 6,7% em ambos os grupos). Em ambos os grupos, 66% - 67% dos pacientes atingiram HbA1c < 7%. Em comparação ao valor basal, houve redução média do peso corporal de 0,9 kg com Xultophy^® e aumento médio de 2,6 kg em pacientes tratados com regime basal-bolus, com diferença estimada de tratamento de -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. A porcentagem de pacientes que tiveram hipoglicemia grave ou sintomática confirmada por glicemia foi de 19,8% no grupo de Xultophy^® e 52,6% no grupo do regime basal-bolus, com razão de probabilidades estimada 0,11 [95% CI: 0,08 - 0,17]. A dose diária total de insulina no fim do estudo foi de 40 unidades para pacientes tratados com Xultophy^® e de 84 unidades (52 unidades da insulina basal e 32 unidades da insulina bolus) para pacientes tratados com o regime basal-bolus.
• Segurança Cardiovascular
Nenhum estudo clínico para avaliação de desfechos cardiovasculares foi realizado com Xultophy^®.
Liraglutida
O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares em pacientes portadores de diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) foi um estudo multicêntrico, placebo-controlado e duplo-cego. 9.340 pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668) ou placebo (4.672), ambos em adição ao tratamento padrão para HbA1c e fatores de risco cardiovasculares (CV). O desfecho primário ou status vital no final do estudo estava disponível para 99,7% e 99,6% dos pacientes randomizados para liraglutida e placebo, respectivamente. A duração da observação foi de no mínimo 3,5 anos até o máximo de 5 anos. A população do estudo incluiu pacientes ≥ 65 anos (n=4.329) e ≥ 75 anos (n=836) e pacientes com insuficiência renal leve (n=3.907), moderada (n=1.934) ou grave (n=224). A idade média foi de 64 anos e a média de IMC foi de 32,5 kg/m². A duração média do diabetes era de 12,8 anos.
O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer Evento Adverso Cardiovascular Maior (MACE, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Event): morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Liraglutida foi superior na prevenção de MACE versus placebo (Figura 6).

Uma redução na HbA1c a partir do basal até o mês 36 foi observada com liraglutida versus placebo, em adição ao tratamento padrão (-1,16% versus -0,77%; diferença estimada do tratamento [ETD, do inglês, estimated treatment difference] -0,40% [-0,45; -0,34]).
Insulina degludeca
DEVOTE foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego, evento-dirigido, com uma duração mediana de 2 anos, que comparou a segurança cardiovascular da insulina degludeca versus insulina glargina (100 U/mL) em 7.637 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e alto risco de eventos cardiovasculares.
A análise primária foi o tempo transcorrido da randomização até a primeira ocorrência de um dos três componentes do Evento Adverso Cardiovascular Maior (MACE), definido como morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O estudo foi desenhado como um estudo de não-inferioridade para excluir uma margem de risco pré-especificada de 1,3 para a razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio) de MACE, comparando insulina degludeca com insulina glargina (100 U/mL). A segurança cardiovascular de insulina degludeca em comparação com a insulina glargina (100 U/mL) foi confirmada (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (vide Figura 7).
Na linha de base, HbA 1c foi de 8,4% em ambos os grupos de tratamento e, após 2 anos, a HbA1c foi de 7,5% tanto com insulina degludeca como com insulina glargina (100 U/mL).

• Pressão arterial:
Em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona, Xultophy^® reduziu a pressão arterial sistólica média em 1,8 mmHg em comparação com uma redução de 0,7 mmHg com insulina degludeca e 2,7 mmHg com liraglutida. Em pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação com metformina, a redução foi de 3,5 mmHg com Xultophy^® e de 3,2 mmHg com placebo. As diferenças não foram estatisticamente significativas.
Em três estudos com pacientes inadequadamente controlados com insulina basal, a redução da pressão arterial sistólica média foi de 5,4 mmHg com Xultophy^® versus 1,7 mmHg com insulina degludeca, com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente significativa de -3,71 mmHg (p=0,0028), redução de 3,7 mmHg com Xultophy^® versus 0,2 mmHg com insulina glargina, com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente significativa de -3,57 mmHg (p < 0,001) e redução de 4,5 mmHg com Xultophy^® versus 1,16 mmHg com insulina glargina 100U + insulina asparte, com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente significativa de -3,70 mmHg (p=0,0003).
• Náusea:
A proporção de pacientes que relataram náusea em qualquer ponto durante o tratamento com Xultophy^® foi inferior a 4% e foi de natureza transitória para a maioria dos pacientes, vide Figura 8 a seguir.

Referências
1. Gough SC, Bode B, Woo V, Rodbard HW, Linjawi S, Poulsen P, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885-93
2. Rodbard HW, Bode BW, Harris SB, Rose L, Lehmann L, Jarlov H, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-naive people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med. 2017; 34(2):189-196.
3. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. The Efficacy of IDegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther. 2017;8(1):101-114.
4. Lingvay I, Manghi F, Garcia-Hernández P, et al. Effect of insulin glargine up-titration vs insulin degludec/liraglutide on glycated hemoglobin levels in patients with uncontrolled type 2 diabetes: the DUAL V randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(9):898-907.
5. Buse JB et al. Contribution of Liraglutide in the Fixed-Ratio Combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014;37:2926-33.
6. Billings LK et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018; 41(5):1009-1016.
7. Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
8. Marso SP et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(8):723-732.
9. Philis-Tsimikas A, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2019;21(6):1399-1408.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Xultophy^® é uma associação que consiste em insulina degludeca e liraglutida, tendo mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico.
A insulina degludeca é uma insulina basal, que forma multi-hexâmeros solúveis após a aplicação subcutânea, resultando em um depósito a partir da qual a insulina degludeca é continuamente e lentamente absorvida na circulação, o que leva ao efeito ultralongo constante e estável da insulina degludeca na redução da glicose, com uma baixa variabilidade na ação da insulina no dia-a-dia.
A insulina degludeca se liga especificamente ao receptor humano da insulina e produz os mesmos efeitos farmacológicos que a insulina humana. O efeito de redução da glicose plasmática pela insulina degludeca é devido a absorção da glicose após a ligação da insulina aos receptores nas células musculares e adiposas e à inibição simultânea da produção de glicose pelo fígado.
A liraglutida é um análogo de GLP-1 com 97% de homologia sequencial ao GLP-1 humano, que se liga e ativa o receptor de GLP-1. Após a administração subcutânea, o perfil de ação prolongado é baseado em três mecanismos: autoassociação, resultando em absorção lenta; ligação à albumina e maior estabilidade enzimática para as enzimas dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) e endopeptidase neutra (NEP), resultando em uma meia-vida plasmática longa.
A ação da liraglutida é mediada por uma interação específica com receptores de GLP-1, levando a uma melhora do controle glicêmico pela diminuição da glicemia de jejum e pós-prandial. A liraglutida estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose e reduz a secreção indevidamente alta de glucagon, também de forma glicose-dependente. Assim, quando a glicemia está alta, a secreção de insulina é estimulada e a secreção de glucagon é inibida. Durante a hipoglicemia, a liraglutida diminui a secreção de insulina e não prejudica a secreção de glucagon. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico. A liraglutida reduz o peso corporal e a massa de gordura corporal através de mecanismos que envolvem a redução da fome e da ingestão de energia.
O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e ingestão de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em diversas áreas do cérebro envolvidas no controle de apetite.
Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou a absorção em regiões específicas do cérebro incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do receptor de GLP-1, aumentou saciedade e diminuiu os sinais de fome, conduzindo assim a reduzir o peso corporal.
Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, tecido vascular, sistema imunológico e rins. Em modelos de ratos com aterosclerose, liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação da placa. Ainda, liraglutida mostrou efeito benéfico nos lipídeos plasmáticos. Liraglutida não reduziu o tamanho da placa daquelas já estabelecidas.
Efeitos Farmacodinâmicos
Xultophy^® possui um perfil farmacodinâmico estável, com uma duração de ação que reflete a combinação dos perfis de ação individuais da insulina degludeca e liraglutida, que possibilitam a administração de Xultophy^® uma vez ao dia a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Xultophy^® melhora o controle glicêmico através da redução sustentável dos níveis de glicose plasmática em jejum e dos níveis de glicemia pós-prandial após todas as refeições.
A redução da glicose pós-prandial foi confirmada em um subestudo onde foram realizados testes de refeição padronizada de 4 horas em pacientes não controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona. Xultophy^® diminuiu a excursão da glicose plasmática pós-prandial (média acima de 4 horas) significativamente mais do que a insulina degludeca. Os resultados foram semelhantes para Xultophy^® e a liraglutida.
- Secreção de insulina/função das células beta:
Xultophy^® melhora a função das células beta em relação à insulina degludeca conforme avaliado pelo modelo de avaliação de homeostasia para a função das células beta (HOMA-b). A melhora na secreção de insulina quando comparada a insulina degludeca foi demonstrada em um subestudo realizando-se testes de refeição padronizada de 4 horas em pacientes não controlados com a metformina isolada ou em associação com pioglitazona após 52 semanas de tratamento.
- Eletrofisiologia Cardíaca (QTc):
O efeito de Xultophy^® sobre o QTc não foi avaliado.
O efeito da liraglutida sobre a repolarização cardíaca foi testada em um estudo de QTc. A liraglutida em concentrações no estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziram prolongamento do intervalo QTc. Para a insulina degludeca, não foi observada diferença estatisticamente significativa entre a insulina degludeca e o comparador na mudança a partir do período basal em intervalos QTc com base na análise do ECG de um estudo clínico de 12 meses.
Propriedades Farmacocinéticas
Em geral, a farmacocinética da insulina degludeca e da liraglutida não foram afetadas de forma clinicamente relevante quando administradas como Xultophy^® e comparados às administrações independentes de insulina degludeca e liraglutida.
Os itens a seguir refletem as propriedades farmacocinéticas de Xultophy^®, salvo indicação de que os dados apresentados são da administração de insulina degludeca ou da liraglutida em monoterapia.
Absorção:
A exposição global da insulina degludeca foi equivalente após a administração de Xultophy^® versus insulina degludeca isolada, enquanto que a Cmax foi superior em 12%. A exposição global da liraglutida foi equivalente após a administração de Xultophy^® versus a liraglutida isolada, enquanto que a Cmax foi menor em 23%. As diferenças são consideradas sem relevância clínica uma vez que Xultophy^® é iniciado e titulado de acordo com as metas individuais de glicemia do paciente.
As exposições da insulina degludeca e liraglutida aumentaram proporcionalmente com a dose de Xultophy^® dentro da faixa de dose total com base em uma análise de farmacocinética da população.
O perfil farmacocinético de Xultophy^® é consistente com a administração uma vez ao dia e, a concentração no estado de equilíbrio da insulina degludeca e liraglutida é alcançada após 2-3 dias da administração diária.
Distribuição:
A insulina degludeca e a liraglutida estão amplamente ligadas às proteínas plasmáticas ( > 99% e > 98%, respectivamente).
Metabolismo/Biotransformação:
- insulina degludeca: a degradação da insulina degludeca é similar à da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.
- liraglutida: durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida radiomarcada em indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo). A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação.
Eliminação:
A meia-vida da insulina degludeca é de aproximadamente 25 horas, e a meia-vida da liraglutida é de aproximadamente 13 horas.
População Especial:
- Pacientes idosos: a idade não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Xultophy^® com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, incluindo pacientes adultos de até 83 anos tratados com Xultophy^®.
- Sexo: o sexo não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Xultophy^® com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional.
- Origem étnica: a origem étnica não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Xultophy^® com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, incluindo grupos de pacientes de diferentes grupos étnicos.
- Insuficiência renal:
insulina degludeca: Não há nenhuma diferença na farmacocinética da insulina degludeca entre indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência renal.
liraglutida: A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com vários graus de insuficiência renal em um estudo de dose única. Os indivíduos com insuficiência renal leve (clearance estimada de creatinina 50-80 mL/min) à grave (clearance estimada de creatinina < 30 mL/min) e em indivíduos com doença renal em estágio terminal necessitando de diálise foram incluídos no estudo. A insuficiência renal não teve nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da liraglutida.
- Insuficiência hepática:
insulina degludeca: Não há nenhuma diferença na farmacocinética da insulina degludeca entre os indivíduos saudáveis e os pacientes com insuficiência hepática.
liraglutida: A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com vários graus de insuficiência hepática em um estudo de dose única. Os indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de 5-6 na escala de Child Pugh) à grave (pontuação > 9 na escala de Child Pugh) foram incluídos no estudo. A exposição não foi maior em indivíduos com função hepática prejudicada em comparação com indivíduos saudáveis e, portanto, a insuficiência hepática não teve nenhum efeito clinicamente relevante na farmacocinética da liraglutida.
- População pediátrica: Não foram realizados estudos com Xultophy^® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Dados de segurança pré-clínico
O programa de desenvolvimento não clínico para insulina degludeca/liraglutida incluiu estudos principais de toxicidade combinada de até 90 dias de duração em uma única espécie relevante (ratos Wistar) para apoiar o programa de desenvolvimento clínico. A tolerância local foi avaliada em coelhos e porcos.
Os dados de segurança não clínicos não revelam qualquer preocupação de segurança para humanos com base nos estudos de toxicidade de dose repetida.
As reações nos tecidos locais nos dois estudos, em coelhos e porcos, respectivamente, foram limitadas a reações inflamatórias leves.
Não foram realizados estudos com a associação de insulina degludeca/liraglutida para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em estudos com insulina degludeca e liraglutida individualmente.
insulina degludeca:
Os dados não clínicos não revelam qualquer preocupação de segurança para humanos com base em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogênico, e toxicidade para a reprodução.
A taxa de mitogenicidade em relação ao potencial metabólico para a insulina degludeca mantém-se inalterada em comparação com a insulina humana.
liraglutida:
Os dados não-clínicos não revelam qualquer risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade. Tumores não-letais de células C da tireoide foram vistos em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi observado. Estes tumores não foram vistos em macacos tratados durante 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico mediado pelo receptor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para humanos é provavelmente baixa, mas não pode ser completamente excluída. Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi encontrado.
Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos na fertilidade, mas houve ligeiro aumento em mortes embrionárias precoces na dose mais alta. A administração de liraglutida no meio da gestação causou uma redução no peso materno e crescimento fetal, com efeitos questionáveis nas costelas em ratos e variação esquelética em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos enquanto expostos a liraglutida, e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose alta. Não se sabe se o crescimento diminuído de filhotes de cachorro é causado pela ingestão reduzida de leite devido ao efeito direto do GLP-1 ou à redução da produção de leite materno devido à ingestão calórica diminuída.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade a uma ou ambas as substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes (vide seção "Composição").

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Xultophy^® não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para tratamento da cetoacidose diabética.
Hipoglicemia:
A hipoglicemia pode ocorrer se a dose de Xultophy^® for maior que a necessária. A omissão de uma refeição ou exercício físico extenuante não planejado pode levar a hipoglicemia. Em associação com sulfonilureia, o risco de hipoglicemia pode ser reduzido através de redução da dose de sulfonilureia. Doenças concomitantes do rim, fígado ou doenças que afetam a adrenal, hipófise ou glândula tireoide podem exigir mudanças da dose de Xultophy^®. Pacientes cujo controle da glicemia tiver melhorado significativamente (por exemplo, por terapia intensificada) podem apresentar uma alteração em seus sintomas habituais de alerta de hipoglicemia, e, portanto, devem ser devidamente orientados (vide seção "9. Reações Adversas"). Os sintomas habituais de alerta de hipoglicemia podem desaparecer em pacientes com diabetes de longa data. Como ocorre com todas as insulinas basais, o efeito prolongado de Xultophy^® pode retardar a recuperação da hipoglicemia.
Hiperglicemia:
A administração inadequada e/ou interrupção do tratamento com antidiabéticos pode levar a hiperglicemia e, potencialmente, ao coma hiperosmolar. Em caso de interrupção de Xultophy^®, certifique-se de que as instruções para o início da medicação antidiabética alternativa sejam seguidas. Além disso, doenças concomitantes, especialmente infecções, podem levar à hiperglicemia e causar, assim, um aumento da necessidade de tratamento com antidiabético. Geralmente, os primeiros sintomas de hiperglicemia se desenvolvem gradualmente ao longo de um período de horas ou dias. Eles incluem sede, aumento da frequência urinária, náusea, vômito, sonolência, pele seca e avermelhada, boca seca e perda de apetite, bem como hálito cetônico. A administração de insulina de ação rápida deve ser considerada em situações de hiperglicemia grave. Eventos hiperglicêmicos não tratados eventualmente levam ao coma hiperosmolar/cetoacidose diabética, que é potencialmente letal.
Em combinação com tiazolidinedionas e medicamentos à base de insulina:
Casos de insuficiência cardíaca têm sido relatados quando tiazolidinedionas administrados em associação a medicamentos à base de insulina, especialmente em pacientes com fatores de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca.
Deve-se ter isso em mente se o tratamento com a associação de tiazolidinedionas e Xultophy ^® for considerado. Se a associação for utilizada, os pacientes devem ser observados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. As tiazolidinedionas devem ser descontinuadas se ocorrer qualquer deterioração nos sintomas cardíacos.
Distúrbios oculares:
A intensificação da insulinoterapia, um dos componentes de Xultophy^®, com melhora repentina do controle glicêmico, pode estar associada a uma piora temporária da retinopatia diabética, enquanto a melhora no controle glicêmico em longo prazo diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.
Formação de anticorpos:
A aplicação de Xultophy^® pode causar a formação de anticorpos anti-insulina degludeca e/ou liraglutida. Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode levar a necessidade de ajuste da dose de Xultophy^®, a fim de corrigir a tendência à hiperglicemia ou hipoglicemia. Muito poucos pacientes desenvolveram anticorpos específicos à insulina degludeca, anticorpos de reação cruzada com a insulina humana ou anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com Xultophy^®.
A formação de anticorpos não foi associada à redução na eficácia de Xultophy^®.
Pancreatite aguda:
Pancreatite aguda foi observada com o uso de agonistas do receptor de GLP-1, incluindo a liraglutida. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Xultophy^® deve ser descontinuado. Se for confirmada a pancreatite aguda, Xultophy^® não deve ser reiniciado.
Eventos adversos da tiroide:
Eventos adversos relacionados à tireoide, como bócio, foram relatados em estudos clínicos com agonistas do receptor de GLP-1, incluindo a liraglutida, particularmente em pacientes com doença da tireoide pré-existente. Portanto, Xultophy^® deve ser usado com cautela nestes pacientes.
Doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética:
Não há experiência com Xultophy^® em pacientes com doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética. Portanto, Xultophy^® não é recomendado nestes pacientes.
Desidratação:
Sinais e sintomas de desidratação, incluindo disfunção renal e insuficiência renal aguda, foram relatados em estudos clínicos por pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1, incluindo a liraglutida, um dos componentes de Xultophy^®. Pacientes tratados com Xultophy^® devem ser advertidos sobre o risco potencial de desidratação relacionado a efeitos colaterais gastrointestinais e a tomarem precauções para evitar a depleção de fluido.
Evitando erros de medicação com Xultophy^®:
Os pacientes devem ser instruídos a sempre verificarem o rótulo do produto antes de cada injeção, para evitar trocas acidentais entre Xultophy^® e outros medicamentos injetáveis para diabetes.
Populações não estudadas:
A transferência para Xultophy^® a partir de doses de insulina basal < 20 e > 50 unidades não foi estudada.
Não há experiência terapêutica em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe IV da New York Heart Association (NYHA) e, portanto, o uso de Xultophy^® não é recomendado nestes pacientes.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Gravidez:
Não existe experiência clínica sobre o uso de Xultophy^®, insulina degludeca ou liraglutida, em mulheres grávidas. Se uma paciente engravidar, o tratamento com Xultophy^® deve ser interrompido.
Estudos de reprodução em animais com a insulina degludeca não revelaram quaisquer diferenças entre a insulina degludeca e a insulina humana em relação a embriotoxicidade e teratogenicidade. Estudos em animais com a liraglutida demonstraram toxicidade reprodutiva (vide seção "Dados de segurança pré-clínico"). O risco potencial para humanos é desconhecido.
Lactação:
Não existe experiência clínica sobre o uso de Xultophy^® durante a lactação. Não é conhecido se a insulina degludeca ou se a liraglutida são excretadas no leite materno humano. Devido à falta de experiência, Xultophy^® não deve ser usado durante a lactação.
Em ratos, a insulina degludeca foi excretada no leite e a concentração no leite foi menor do que no plasma. Estudos em animais demonstraram que a transferência para o leite materno de liraglutida e metabólitos com estreita relação estrutural foi baixa.
Fertilidade:
Não existe experiência clínica com Xultophy^® em relação à fertilidade. Se uma paciente desejar engravidar, o tratamento com Xultophy^® deve ser interrompido. Estudos de reprodução em animais com insulina degludeca não revelaram qualquer efeito adverso em fertilidade. Além de uma ligeira redução no número de embriões vivos, estudos em animais com liraglutida não indicaram efeitos prejudiciais em relação à fertilidade (vide seção "Dados de segurança pré-clínico" em "3. Características Farmacológicas").
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado de uma hipoglicemia. Isto pode representar um risco em situações nas quais essas habilidades são de especial importância (por exemplo, ao dirigir carro ou operar máquinas).
Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções a fim de evitar hipoglicemia enquanto dirigem. Isto é particularmente importante para aqueles cujos sinais de alerta da hipoglicemia estão ausentes ou reduzidos, ou que apresentam episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir deve ser considerada nestas circunstâncias.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacodinâmicas
Estudos de interação com Xultophy^® não foram realizados.
Uma série de substâncias altera o metabolismo da glicose e podem exigir um ajuste da dose de Xultophy^®.
- As seguintes substâncias podem reduzir

a necessidade de Xultophy^®: antidiabéticos, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.
- As seguintes substâncias podem aumentar a necessidade de Xultophy^®: contraceptivos orais, tiazidas, glicocorticoides, hormônios da tireoide, simpatomiméticos, hormônios de crescimento e danazol.
Os betabloqueadores podem mascarar os sintomas da hipoglicemia.
Octreotida/lanreotida podem tanto aumentar quanto diminuir a necessidade de Xultophy^®. O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicemiante de Xultophy^®.
Interações farmacocinéticas
Dados in vitro sugerem que o potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas relacionadas à interação de CYP (enzimas do citocromo P450) e ligação proteica é baixo para liraglutida.
Dados in vivo sugerem que o pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico com liraglutida pode influenciar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Os estudos de interação não mostraram qualquer atraso clinicamente relevante da absorção.
- varfarina e outros derivados cumarínicos
Não foram realizados estudos de interação. A interação clinicamente relevante com substâncias ativas com baixa solubilidade ou com índice terapêutico estreito, tal como a varfarina, não pode ser excluída. Após o início do tratamento com Xultophy^® em pacientes sob o uso de varfarina ou outros derivados cumarínicos, é recomendado um monitoramento mais frequente da INR (Razão Normalizada Internacional).
- paracetamol (acetaminofeno)
A liraglutida não alterou a exposição global do paracetamol após uma dose única de 1000 mg. A Cmax do paracetamol foi reduzida em 31% e o tmax médio foi prolongado em até 15 min. Não é necessário ajuste da dose para o uso concomitante com paracetamol.
- atorvastatina
A liraglutida não alterou a exposição global da atorvastatina para um grau clinicamente relevante após administração de dose única de 40 mg de atorvastatina. Portanto, não é necessário ajuste da dose de atorvastatina quando administrada com liraglutida. A Cmax da atorvastatina foi reduzida em 38% e o tmax médio foi prolongado de 1 h para 3 h com liraglutida.
- griseofulvina
A liraglutida não alterou a exposição global da griseofulvina após administração de dose única de 500 mg de griseofulvina. A Cmax da griseofulvina aumentou em 37%, enquanto o tmax médio não se alterou. Não é necessário ajuste da dose para griseofulvina e outros compostos com baixa solubilidade e alta permeabilidade.
- digoxina
A administração de uma dose única de 1 mg de digoxina com liraglutida resultou em uma redução na AUC da digoxina em 16%; a Cmax diminuiu em 31%. O tempo médio da digoxina para a concentração máxima foi atrasado de 1 h para 1,5 h. Não é necessário ajuste de dose da digoxina com base nestes resultados.
- lisinopril
A administração de uma dose única de 20 mg de lisinopril com liraglutida resultou em uma redução na AUC do lisinopril em 15%; a Cmax diminuiu em 27%. O tmax médio de lisinopril foi atrasado de 6 h para 8 h com liraglutida. Não é necessário nenhum ajuste na dose de lisinopril com base nestes resultados.
- Contraceptivos orais
A liraglutida diminuiu a Cmax do etinilestradiol e do levonorgestrel em 12% e 13%, respectivamente, após a administração de uma dose única de um contraceptivo oral. O tmax foi atrasado em 1,5 h com liraglutida para ambos os compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global tanto do etinilestradiol quanto do levonorgestrel. Portanto, é previsto que o efeito contraceptivo não seja afetado quando administrado concomitantemente com liraglutida.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Antes do primeiro uso:
Armazenar sob refrigeração entre 2 °C e 8 °C. Mantenha distante do compartimento do congelador. Não congelar. Mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da luz. Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses.
Após o primeiro uso:
Após o primeiro uso, válido por 21 dias, quando armazenado em temperatura ambiente de até 30°C ou sob refrigeração entre 2 °C e 8 °C. Não congelar. Mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da luz.
Não armazene o produto sob temperaturas acima de 30°C.
O produto deve ser descartado após 21 dias do primeiro uso.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
A data de validade se refere ao último dia do mês indicado.
Xultophy^® é uma solução isotônica injetável límpida e incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Método de administração:
Xultophy^® deve ser aplicado somente por via subcutânea. Xultophy^® não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
Xultophy^® deve ser aplicado por via subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de aplicação deve ser alternado dentro de uma mesma região para diminuir o risco lipodistrofia.
As instruções de uso do sistema de aplicação Xultophy^® encontram-se ao final desta bula.
Precauções especiais para manuseio e descarte:
Xultophy^® é para uso individual.
Xultophy^® não deve ser usado se a solução não estiver límpida e incolor.
Xultophy^® não deve ser usado se foi congelado.
O sistema de aplicação Xultophy^® foi desenvolvido para ser utilizado com as agulhas descartáveis NovoFine^®.
As agulhas de injeção não estão incluídas na embalagem de Xultophy^®.
O paciente deve ser aconselhado a descartar a agulha após cada aplicação.
Qualquer medicamento não utilizado ou materiais residuais devem ser descartados de acordo com as exigências locais.
Incompatibilidades:
As substâncias adicionadas a Xultophy^® podem causar a degradação das substâncias ativas (insulina degludeca e liraglutida). Xultophy^® não deve ser adicionado a líquidos para infusão. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
Posologia:
Xultophy^® é aplicado uma vez ao dia por via subcutânea a qualquer hora do dia, preferencialmente no mesmo horário todos os dias.
Xultophy^® deve ser aplicado de acordo com as necessidades individuais do paciente. É recomendado o ajuste de dose com base na glicemia de jejum para melhorar o controle glicêmico.
Como ocorre com todas as insulinas, o ajuste de dose pode ser necessário se o paciente aumentar a atividade física, mudar sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Os pacientes que se esquecerem de aplicar uma dose são aconselhados a administrá-la assim que perceberem e então retomarem o seu esquema habitual de aplicação de dose uma vez ao dia.
O intervalo mínimo entre duas doses de Xultophy^® deve ser de 8 horas. Isto também se aplica quando não for possível a aplicação no mesmo horário do dia.
Xultophy^® é aplicado em regime de unidades. Uma unidade de Xultophy^® contém 1 unidade de insulina degludeca e 0,036 mg de liraglutida. O sistema de aplicação preenchido pode fornecer de 1 até 50 unidades em uma aplicação, em incrementos de uma unidade. A dose diária máxima é de 50 unidades de Xultophy^® (50 unidades de insulina degludeca e 1,8 mg de liraglutida). O contador de dose do sistema de aplicação mostra o número da dose selecionada.
Em combinação com antidiabéticos orais:
A dose inicial recomendada é de 10 unidades de Xultophy^®, que correspondem a 10 unidades de insulina degludeca e 0,36 mg de liraglutida.
Xultophy^® pode ser adicionado ao tratamento existente com antidiabético oral. Quando Xultophy^® for adicionado ao tratamento com sulfonilureia, deve-se considerar uma redução na dose de sulfonilureia (vide seção "5. Advertências e Precauções").
Transferência de terapia a partir de agonista do receptor de GLP-1
A terapia com agonista do receptor de GLP-1 deve ser descontinuada antes do início de Xultophy^®. Ao fazer a transferência da terapia a partir de agonistas do receptor de GLP-1, a dose inicial recomendada de Xultophy^® é de 16 unidades (16 unidades de insulina degludeca e 0,6 mg de liraglutida). A dose inicial recomendada não deve ser excedida. Se a transferência da terapia for a partir de agonista do receptor de GLP-1 de longa ação (ex.: uso semanal), a ação prolongada deve ser considerada. O tratamento com Xultophy^® deve ser iniciado no momento em que a próxima dose de agonista do receptor de GLP-1 de longa ação deveria ser administrada. O monitoramento frequente da glicose é recomendado durante a transferência e nas semanas seguintes.
Transferência de terapia a partir de uma insulina basal;
A terapia com insulina basal deve ser descontinuada antes do início de Xultophy^®. Ao fazer a transferência da terapia a partir de uma insulina basal, a dose inicial recomendada é de 16 unidades de Xultophy^®, que correspondem a 16 unidades de insulina degludeca e 0,6 mg de liraglutida (vide seções 5. "Advertências e Precauções" e "3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"). A dose inicial recomendada não deve ser excedida. O monitoramento frequente da glicose é recomendado durante a transferência e nas semanas seguintes.
População especial:
Pacientes idosos (≥ 65 anos): Xultophy^® pode ser utilizado em pacientes idosos. O monitoramento da glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente. Insuficiência renal: quando Xultophy^® é utilizado em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, o monitoramento da glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente. Xultophy^® não pode ser recomendado para utilização em pacientes com doença renal em estado terminal (vide seção "Propriedades Farmacocinéticas"). Insuficiência hepática: Xultophy^® pode ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O monitoramento da glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente. Devido à liraglutida, Xultophy^® não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (vide seção "Propriedades Farmacocinéticas").
Crianças e adolescentes: Xultophy^® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. Não foram realizados estudos com Xultophy^® em pacientes com menos de 18 anos de idade.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
No programa de desenvolvimento clínico, Xultophy^® não mostrou aumento na incidência de reações adversas específicas quando comparado aos dois componentes individuais, insulina degludeca e liraglutida.
As reações adversas mais frequentemente relatadas durante o tratamento com Xultophy^® foram hipoglicemia e reações adversas gastrointestinais (vide seção "Descrição das reações adversas selecionadas" a seguir).
Lista tabulada de reações adversas
As reações adversas associadas a Xultophy^® são apresentadas a seguir, listadas por classe de sistema de órgão e frequência. As categorias de frequência são definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100), rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), muito rara ( < 1/10.000); e desconhecida (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Descrição das reações adversas selecionadas
Hipoglicemia
A hipoglicemia pode ocorrer se a dose de Xultophy ^® for maior do que a necessária. A hipoglicemia grave pode levar à inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Os sintomas de hipoglicemia geralmente ocorrem subitamente. Eles podem incluir suor frio, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, cansaço incomum ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleia, náusea e palpitação.
Reações alérgicas
Reações alérgicas (manifestadas com sinais e sintomas como urticária, erupção cutânea, prurido e/ou inchaço da face) foram relatadas para Xultophy^®. Poucos casos de reações anafiláticas com sintomas adicionais, tais como hipotensão, palpitações, dispneia e edema foram relatados durante a comercialização de liraglutida. As reações anafiláticas podem ser potencialmente fatais.
Reações gastrointestinais
Eventos adversos gastrintestinais, incluindo náusea, diarreia, vômito, constipação, dispepsia, gastrite, dor abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, distensão abdominal, eructação, flatulência e diminuição do apetite foram relatados em pacientes tratados com Xultophy^®. Estes eventos adversos gastrintestinais podem ocorrer mais frequentemente no início do tratamento com Xultophy^® e geralmente diminuem dentro de alguns dias ou semanas em tratamento continuado.
Reações no local da aplicação
Reações no local da aplicação (incluindo hematoma no local da injeção, dor, hemorragia, eritema, nódulos, inchaço, descoloração, prurido, calor e massa no local da injeção) têm sido relatadas em pacientes tratados com Xultophy^®. Estas reações são geralmente leves e transitórias e normalmente desaparecem durante o tratamento continuado.
Lipodistrofia
A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local da aplicação. A alternância contínua do local da aplicação dentro de uma mesma região pode ajudar a reduzir o risco do desenvolvimento destas reações.
Aumento da frequência cardíaca
Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do período basal de 2 a 3 batimentos por minuto, em estudos clínicos com Xultophy^®. No estudo LEADER, não foi observado qualquer impacto clínico a longo prazo do aumento da frequência cardíaca com liraglutida (um dos componentes de Xultophy^®) no risco de eventos cardiovasculares (vide seção "2. Resultados de eficácia").
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Dados limitados estão disponíveis em relação à superdose de Xultophy^®.
A hipoglicemia pode ocorrer se um paciente receber mais Xultophy^® do que o necessário:
• Episódios de hipoglicemia leve podem ser tratados pela administração oral de glicose ou outros produtos que contenham açúcar. Portanto, é recomendável que o paciente sempre carregue consigo produtos contendo açúcar.
• Episódios de hipoglicemia grave, onde o paciente não é capaz de tratar de si mesmo, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glicose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glicose deve ser administrada por via intravenosa se o paciente não responder ao glucagon dentro de 10 a 15 minutos. Após recuperar a consciência, a administração de carboidratos orais é recomendada para o paciente, a fim de impedir uma recaída.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Registro MS 1.1766.0033
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/10/2019.

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