WEZENLA

AMGEN

45 e 90mg

ustequinumabe

Antipsoriásico.

Apresentações.

WEZENLA solução injetável de 45 mg/0,5 mL em embalagem contendo 1 seringa preenchida.
WEZENLA solução injetável de 90 mg/1,0 mL em embalagem contendo 1 seringa preenchida.
USO SUBCUTÂNEO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS E ACIMA DE 60 KG

Composição.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Psoríase em Placa Adultos WEZENLA é indicado no tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em adultos que não responderam, ou que têm uma contraindicação, ou que são intolerantes a outras terapêuticas sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato e radiação ultravioleta A associada à administração de psoraleno (PUVA).
População pediátrica
WEZENLA é indicado para o tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em crianças maiores de 6 anos e adolescentes, que estão inadequadamente controlados por, ou que são intolerantes a outras terapias sistêmicas ou fototerapia.
Artrite Psoriásica
WEZENLA, isolado ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta ao tratamento com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARD) foi inadequada.
Doença de Crohn
WEZENLA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn ativa de moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou ao anti-TNF-alfa ou que tem contraindicações para tais terapias.
Colite Ulcerativa
WEZENLA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Colite Ulcerativa ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou à terapia com medicamentos biológicos ou que tem contraindicações para tais terapias.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
WEZENLA é um medicamento biológico desenvolvido por comparabilidade (biossimilar). O desenvolvimento clínico do produto foi projetado para mostrar a comparabilidade entre WEZENLA e o produto originador Stelara.
Dados de eficácia e segurança de WEZENLA
O estudo 20190232 foi concebido como um estudo comparativo de fase 3 para demonstrar semelhança clínica entre WEZENLA e ustequinumabe em termos de eficácia, segurança e imunogenicidade em indivíduos com Ps. Um total de 563 indivíduos (281 indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 282 indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe) foram aleatorizados e 562 (99,8%) indivíduos aleatorizados foram tratados com o medicamento experimental (280 [99,6%] indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 282 [100,0%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe). Os indivíduos receberam WEZENLA ou ustequinumabe na dose de 45 mg (peso corporal basal [PC] ≤ 100 kg) ou 90 mg (PC basal > 100 kg) administrados por via subcutânea (SC), conforme especificado no regime de dosagem do estudo.
O desfecho primário de eficácia é a melhora percentual na melhora percentual do Índice da Gravidade da Psoríase por Área (PASI) desde a consulta inicial até a semana 12. A similaridade clínica do desfecho primário de eficácia foi determinada para o conjunto de análise completo (FAS) (todos os indivíduos randomizados) com escores PASI pós-base ausentes nas semanas 4 e 12 imputadas por imputação múltipla (IM).
A semelhança clínica do parâmetro de avaliação final primário foi avaliada comparando o IC de 90% bilateral da diferença média na melhoria percentual no PASI desde o início até à semana 12 entre WEZENLA e ustequinumabe com uma margem de semelhança de (-10, +10). Se o IC de 90% bilateral estivesse dentro da margem de similaridade pré-especificada (-10, +10), WEZENLA e ustequinumabe eram clinicamente semelhantes (Tabela 1).

Os resultados das análises de sensibilidade do desfecho primário de eficácia da melhoria percentual média no PASI desde a consulta inicial até a semana 12 estão resumidos na Tabela 2. Os resultados das análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados da análise de eficácia primária.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram o seguinte:
- Melhoria percentual no PASI em outros momentos
-≥75% de melhoria na resposta PASI (PASI 75) ao longo do estudo.
-100% de melhora na resposta PASI (PASI 100) ao longo do estudo.
-Resposta da Avaliação Global do Médico Estático (sPGA) (0/1) na semana 12 e na semana 52. Alteração da área de superfície corporal (ASC) desde o início na semana 12 e na semana 52. Os resultados indicam que a exposição ao produto sob investigação foi semelhante entre os grupos de tratamento nesta população de indivíduos

Imunogenicidade
Todas as proteínas terapêuticas têm o potencial de imunogenicidade; portanto, os anticorpos antifármacos (ADA) foram avaliados no Estudo 20190230 sobre similaridade PK e no Estudo 20190232 sobre similaridade clínica comparativa. Os indivíduos em ambos os estudos foram monitorados quanto ao desenvolvimento de anticorpos anti-WEZENLA e anti-ustequinumabe usando o imunoensaio validado de 2 níveis, que consistiu em um ensaio de triagem e um ensaio confirmatório (especificidade). As amostras positivas para anticorpos de ligação foram então testadas quanto à atividade neutralizante usando um ensaio de ligação ao alvo.
No Estudo 20190230, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com ambos os grupos de tratamento com ustequinumabe, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes. Todos os indivíduos (100%) no conjunto de análise de segurança tiveram pelo menos 1 resultado de ADA no estudo. Um indivíduo (1,3%) cada nos grupos de tratamento com WEZENLA e ustequinumabe (UE) testou positivo para ADAs de ligação pré-existentes na linha de base ou antes dela; nenhum indivíduo em qualquer grupo de tratamento testou positivo para ADAs neutralizantes pré-existentes na linha de base ou antes dela.
Dos indivíduos com um resultado pós-base através de EOS, 12 (15,4%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA, 30 (38,0%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (EUA) e 29 (36,3%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs de ligação. Destes, os resultados foram transitórios (ou seja, resultados negativos no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 8 (10,3%), 14 (17,7%) e 10 (12,5%) indivíduos, respectivamente. Dos indivíduos com um resultado pós-base através de EOS, 2 (2,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA, 10 (12,7%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (EUA) e 6 (7,5%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs neutralizantes. Desses, os resultados foram transitórios (ou seja, resultados negativos no último ponto de tempo do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 0, 1 (1,3%) e 0 indivíduos, respectivamente.
Dos 2 indivíduos que testaram positivo para ADAs de ligação pré-existentes na ou antes da linha de base, o indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA testou positivo para anticorpos aumentados pelo tratamento (ou seja, anticorpo de ligação positivo na linha de base com um aumento ≥ 4x na magnitude pós-linha de base) no dia 11; anticorpos aumentados pelo tratamento não foram detectados no indivíduo no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) no EOS. No Estudo 20190232, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com o grupo de tratamento com ustequinumabe até a semana 28, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes.
Até a semana 28, todos os indivíduos (100%) tiveram pelo menos 1 resultado de ADA no estudo. Um total de 18 (6,5%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 8 (2,9%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para ADAs de ligação pré-existentes no início do estudo; 1 (0,4%) indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA testou positivo para ADAs neutralizantes no início do estudo.
Até a semana 28, 279 (99,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 280 (99,3%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe tiveram um resultado pós-base. Dos indivíduos com um resultado pós-basal até a semana 28, 52 (18,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 104 (37,1%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs de ligação. Destes, os resultados foram transitórios (ou seja, resultado negativo no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 24 (8,6%) e 50 (17,9%) indivíduos, respectivamente. Dos indivíduos com um resultado pós-base até a semana 28, 24 (8,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 50 (17,9%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs neutralizantes. Desses, os resultados foram transitórios (ou seja, resultado negativo no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 3 (1,1%) e 6 (2,1%) indivíduos, respectivamente.
Dos indivíduos com um resultado pós-basal até a semana 28, 1 (0,4%) indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA e 2 (0,7%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para ADAs potencializados pelo tratamento (ou seja, anticorpo de ligação positivo na linha de base com um aumento ≥ 4x na magnitude pós-basal). No geral, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com o grupo de tratamento com ustequinumabe, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes.
Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do método de teste e podem ser influenciados por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para o WEZENLA com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Resultados de Eficácia e segurança Stelara
• Eficácia Clínica em Adultos com Psoríase em Placa
A segurança e a eficácia de Stelara foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram incluídos nesses estudos.
Os estudos incluíram adultos (≥ 18 anos) com psoríase em placas crônica ( > 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI ≥ 12 e que eram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriásicas concomitantes durante o estudo, exceto corticosteroides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a Semana 12.
O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriásicas nas regiões afetadas (espessura/infiltração da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença mais grave.
Os pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no PASI em relação à fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados originalmente para Stelara que eram respondedores PASI 75 nas Semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora ≥ 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora ≥50% mas menor que 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora < 50% no PASI em relação à fase basal foram considerados não-respondedores.
Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:
-Avaliação Médica Global (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase (clareamento completo), 1 = doença mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/infiltração da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.
-Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos estudos PHOENIX 1 e 2.
-SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado no PHOENIX 1.
-Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no PHOENIX 1.
-Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS), um instrumento de autoavaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspondem a um comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.
-Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, autoaplicado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ foi aplicado no PHOENIX 2.
-Escala Visual Analógica para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Visual Analógica (VAS), representando o intervalo de gravidade do prurido, de zero (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A VAS para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.
PHOENIX 1
O estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.
Os pacientes randomizados para Stelara receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.
Dose de manutenção (a cada 12 semanas)
Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Stelara, pacientes originalmente randomizados para Stelara que eram respondedores PASI 75 em ambas as Semanas 28 e 40 foram randomizados novamente para a dose de manutenção de Stelara a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para placebo na Semana 40 reiniciaram Stelara no esquema posológico original de quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na Semana 40.
Ajuste de dose (a cada 8 semanas)
Na Semana 28, os pacientes que foram não-respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que foram respondedores parciais tiveram a dose ajustada para cada 8 semanas.
Os respondedores PASI 75 na Semana 28 que se tornaram respondedores parciais ou não-respondedores na Semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.
Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.
PHOENIX 2
O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Stelara receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na Semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dose a cada 12 semanas.
Ajuste de dose (a cada 8 semanas)
Na Semana 28, os pacientes não-respondedores descontinuaram o tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram randomizados novamente para continuar a receber as doses a cada 12 semanas ou trocar para a cada 8 semanas.
Os respondedores PASI 75, na Semana 28, que se tornaram respondedores parciais ou não respondedores na Semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.
Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo.
Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e 2
As características da doença na fase basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2 foram semelhantes (Tabela 3).


Eficácia no desfecho primário, PHOENIX 1 e 2
Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para o tratamento com Stelara foi respondedor PASI 75 em comparação ao placebo na Semana 12 (Tabela 4). No estudo PHOENIX 1, 67% e 66% dos pacientes que receberam Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na Semana 12 em comparação a 3% dos pacientes do grupo placebo. No estudo PHOENIX 2, 67% e 76% dos pacientes que receberam Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na Semana 12 em comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.
Os 3 componentes do PASI (espessura/espessamento da placa, eritema e descamação) contribuíram de modo equivalente para a melhora do PASI.
A eficácia de Stelara foi significativamente superior (p < 0,001) à do placebo em todos os subgrupos definidos pelos dados demográficos da fase basal, características clínicas da doença (incluindo pacientes com história de artrite psoriásica) e uso prévio de medicamentos. Embora o modelo de farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a uma depuração aparente (CL/F) maior em pacientes com diabetes, não foi observado um efeito consistente sobre a eficácia.
Outras medidas de eficácia na Semana 12
Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, em comparação ao placebo, proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg atingiram pontuação PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima, e proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg foram respondedores PASI 90 e PASI 50 na Semana 12 (Tabela 2). No estudo PHOENIX 1, 59% e 61% dos pacientes tratados com Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram pontuações PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam Stelara 45 mg ou 90 mg, respectivamente, apresentaram pontuações na PGA de sem psoríase ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes do grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI 90 foi atingido por 42% e 37% dos pacientes tratados com Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiu PASI 90 foi de 42% no grupo Stelara 45 mg, 51% no grupo Stelara 90 mg e 1% no grupo placebo. A porcentagem de pacientes que atingiu PASI 50 no PHOENIX 1 foi de 84% e 86% nos grupos Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma forma, 84% dos pacientes tratados com Stelara 45 mg, 89% dos pacientes tratados com Stelara 90 mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo atingiram PASI 50 no PHOENIX 2 (Tabela 4).

Resposta ao longo do tempo
No estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos de 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (2%) na Semana 2 (p < 0,001). Proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os grupos Stelara 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na Semana 4 (p < 0,001). A resposta máxima foi em geral atingida na Semana 24 nos grupos de tratamento com Stelara 45 mg e 90 mg e as taxas de resposta foram em geral mantidas até a Semana 36 (Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas de PASI 75 na Semana 24 foram 76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. As taxas de resposta observadas nos pacientes que receberam Stelara 90 mg foram maiores do que as observadas nos que receberam Stelara 45 mg na Semana 16 e essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a Semana 36 (Figura 1). Resultados semelhantes foram observados no estudo PHOENIX 2 até a Semana 28.
Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo nos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, nenhum padrão consistente de resposta à dose foi observado nos pacientes ≤ 100 kg. Nos pacientes com peso > 100 kg, maiores taxas de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45 mg e uma proporção maior de pacientes que receberam a dose de 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação aos pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela 2).


Benefício terapêutico do uso contínuo em longo prazo

Na Semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para receber Stelara (manutenção) e 160 foram randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o tratamento contínuo em comparação à descontinuação do tratamento (p < 0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose de Stelara (Figura 2). Em 1 ano (Semana 52), 89% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em comparação a 63% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento) (p < 0,001). Aos 18 meses (Semana 76), 84% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75 comparados a 19% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento). Aos 3 anos (Semana 148), 82% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75. Em 5 anos (Semana 244), 80% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75.

Eficácia do retratamento
No estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Stelara após perda de ≥ 50% da melhora do PASI. O retratamento com Stelara resultou em recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da terapia por 71% dos pacientes avaliados em até 8 semanas após o reinício da terapia e 85% dos pacientes avaliados em 12 semanas após o reinício da terapia.
Ajuste do intervalo de administração
No PHOENIX 1, o intervalo de administração para os respondedores parciais na Semana 28 e na Semana 40 e para os não- respondedores na Semana 40 foi ajustado de a cada 12 semanas para a cada 8 semanas. Aproximadamente 40%-50% dos respondedores parciais na Semana 28 à posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores PASI 75 foi mantida até a Semana 52. Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores PASI 75 na Semana 28 e subsequentemente tornaram-se respondedores parciais ou não-respondedores na Semana 40, atingiriam resposta PASI 75 após ajuste do intervalo de administração para a cada 8 semanas.
Qualidade de vida
Nos estudos PHOENIX 1 e 2, as pontuações médias do DLQI na fase basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, a média do componente físico do SF-36 na fase basal variou entre 47 e 49 e a do componente mental do SF-36 na fase basal foi de aproximadamente 50. A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme avaliado pelo DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF-36 no estudo PHOENIX 1 (Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com Stelara e essas melhoras foram mantidas ao longo do tempo com a continuação da administração.


Psoríase ungueal
No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para psoríase ungueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase ungueal melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo quando avaliada pela pontuação do NAPSI (Tabelas 7 e 8). A psoríase ungueal continuou a melhorar ao longo do tempo até a Semana 52 nos pacientes tratados com Stelara.

Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS)
Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas significativamente nos pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg na Semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para placebo (Tabela 9). Melhoras de HADS foram mantidas até a Semana 24 (Tabela 10).

Questionário de Limitações no Trabalho
O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase basal mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para as pontuações dos componentes de Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção. A produtividade no trabalho melhorou de forma mais significativa nos pacientes randomizados para Stelara na Semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro subescalas do WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção; Tabela 11).

Escala Analógica Visual (VAS) de prurido
O prurido associado à psoríase melhorou significativamente (p < 0,001) na Semana 12 nos pacientes randomizados para Stelara 45 mg ou 90 mg em comparação aos randomizados para placebo, conforme avaliado pela VAS de prurido no PHOENIX 1 (Tabela 12).

ACCEPT
Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, controlado por ativo (ACCEPT) comparou a segurança e a eficácia do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica em placa ( > 6 meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação de PASI ≥12, pontuação > 3 da Avaliação Médica Global (PGA), que eram candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a ciclosporina, metotrexato ou à terapia PUVA. Um total de 903 pacientes foi incluído no estudo.
O estudo ACCEPT comparou a eficácia do ustequinumabe ao etanercepte e avaliou a segurança do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com psoríase moderada a grave. O período do estudo controlado com ativo foi da Semana 0 a 12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber etanercepte (50 mg duas vezes por semana), ustequinumabe 45 mg nas Semanas 0 e 4, ou ustequinumabe 90 mg nas Semanas 0 e 4. Este estudo foi desenhado com poder para testar a superioridade de cada dose de ustequinumabe em relação ao etanercepte no desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram resposta PASI 75 na Semana 12.
Proporções significativamente maiores de indivíduos tratados com ustequinumabe 45 mg (67%, p = 0,012) ou 90 mg (74%, p < 0,001) foram respondedores PASI 75 na Semana 12 comparado com o grupo etanercepte (57%). Uma resposta PASI 90 foi observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 23% dos pacientes tratados com etanercepte (p < 0,001 para cada comparação versus o etanercepte). Uma resposta PASI 100 foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6% dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento ustequinumabe 45 mg e 90 mg obteve pontuação de PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no grupo tratado com etanercepte (49%) (p < 0,001 para cada comparação versus o etanercepte).
Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no ACCEPT, a resposta de dose mínima para ustequinumabe foi evidente em pacientes com peso ≤ 100 kg. Em pacientes que pesavam > 100 kg, taxas superiores de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg tiveram pontuações de PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima comparada com pacientes tratados com dose de 45 mg (Tabela 13).

- Eficácia Clínica - psoríase em placas pediátrica (de 6 a 17 anos)
Pacientes adolescentes (de 12 a 17 anos) A eficácia de Stelara foi estudada em 110 pacientes pediátricos dos 12 aos 17 anos de idade, num estudo multicêntrico, de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (CADMUS). Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 37) ou a dose recomendada de ustequinumabe (n = 36) (vide "Posologia e Modo de Usar") ou metade da dose recomendada de ustequinumabe (n = 37) por injeção subcutânea nas Semanas 0 e 4 seguido por dosagens a cada 12 semanas. Na Semana 12, os pacientes tratados com placebo foram realocados para o grupo tratado com ustequinumabe.
Pacientes com PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e envolvimento de BSA de pelo menos 10%, que foram candidatos ao tratamento sistêmico ou fototerapia, foram elegíveis para o estudo.
Aproximadamente 60% dos pacientes teve exposição prévia à terapia convencional sistêmica ou fototerapia. Aproximadamente 11% dos pacientes tiverem exposição prévia aos biológicos.O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação PGA de sem psoríase (0) oumínima (1) na Semana 12. Os desfechos secundários incluíram PASI 75, PASI 90, mudança da linha de base no Índice de Qualidade de Vida de Dermatologia Infantil (CDLQI), mudança da linha de base na pontuação total do PedsQL (Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica) na Semana 12. Na Semana 12, os indivíduos tratados com ustequinumabe apresentaram uma melhoria significativamente maior na sua psoríase e na qualidade de vida relacionada com a saúde em comparação ao placebo (Tabela 14).
Todos os pacientes foram acompanhados quanto à eficácia por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo. A proporção de pacientes com uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) e a proporção que alcançou PASI 75 mostrou separação entre o grupo tratado com ustequinumabe e o placebo na primeira visita pós-linha de base na semana 4, atingindo um máximo na semana 12. As melhorias em PGA, PASI, CDLQI e PedsQL foram mantidas até a semana 52 (Tabela 14).

Durante o período controlado com placebo até a Semana 12, a eficácia de ambos os grupos de dose recomendada e metade da dose recomendada foi geralmente comparável no desfecho primário (69,4% e 67,6%, respectivamente), embora houvesse evidência de uma resposta à dose para critérios de eficácia de nível mais alto (por exemplo, PGA 0, PASI 90). Além da Semana 12, a eficácia foi geralmente mais alta e melhor sustentada no grupo de dose recomendada em comparação com o grupo de metade da dose recomendada, no qual uma perda modesta de eficácia foi mais frequentemente observada no final de cada intervalo de 12 semanas de dosagem. Os perfis de segurança da dose recomendada e metade da dose recomendada foram comparáveis.
Pacientes pediátricos (crianças de 6 a 11 anos de idade)
A eficácia de ustequinumabe foi estudada em 44 pacientes pediátricos dos 6 aos 11 anos de idade, com psoríase em placas moderada a grave, num estudo de fase 3, aberto, multicêntrico, de braço único (CADMUS Jr.). Os pacientes foram tratados com a dose recomendada de ustequinumabe (n = 44) (vide "Posologia e Modo de Uso") por injeção subcutânea nas Semanas 0 e 4, seguidas de uma dosagem a cada 12 semanas.
Pacientes com PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e envolvimento de BSA de pelo menos 10%, que foram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia, eram elegíveis para o estudo. Aproximadamente 43% dos pacientes tiveram exposição prévia à terapia sistêmica convencional ou fototerapia. Aproximadamente 5% dos pacientes tiveram exposição prévia a terapia biológica.
O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) na semana 12.
Os desfechos secundários incluíram PASI 75, PASI 90 e alteração do valor basal no Índice de Qualidade de Vida de Dermatologia Infantil (CDLQI) na Semana 12. Na Semana 12, os pacientes tratados com Stelara apresentaram melhorias clinicamente significativas na sua psoríase e na qualidade de vida relacionada com a saúde (Tabela 15).
Todos os pacientes foram acompanhados quanto à eficácia por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo. A proporção de pacientes com uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) na Semana 12 foi de 77,3%. A eficácia (definida como PGA 0 ou 1) foi observada desde a primeira visita pós-linha de base na Semana 4 e a proporção de indivíduos que alcançaram uma pontuação de PGA de 0 ou 1 aumentou na Semana 16 e depois permaneceu relativamente estável na Semana 52. As melhorias no PGA, PASI e CDLQI foram mantidas até a Semana 52 (Tabela 15).

-Eficácia Clínica em Artrite Psoriásica
A segurança e a eficácia de Stelara foram avaliadas em dois estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, PSUMMIT I e PSUMMIT II; em pacientes com artrite psoriásica ativa. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com injeções subcutâneas de Stelara 45 mg, 90 mg ou placebo nas Semanas 0 e 4, seguido por tratamento a cada 12 semanas. Nestes estudos, o desfecho primário foi a redução dos sinais e sintomas de artrite psoriásica (PsA), determinada pela porcentagem de respondedores ACR 20 na Semana 24. Os desfechossecundários incluíram a alteração em relação à fase basal do Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 e alteração em relação ao nível basal nas pontuações radiográficas totais para mãos e pés, na Semana 24. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 52 para ambos os estudos e até a Semana 100 para PSUMMIT I.
Estes estudos incluíram 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) pacientes adultos (≥ 18 anos) que tinham artrite psoriásica ativa [≥5 articulações edemaciadas e ≥5 articulações dolorosas, apesar do tratamento com drogas antirreumáticas modificadores da doença (DMARD) e/ou antiinflamatórios não esteroidais (AINE)]. O uso de metotrexato foi permitido durante os estudos, mas não era obrigatório. Aproximadamente 50% dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (≤25 mg/semana). Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, 80% e 86% dos pacientes, respectivamente, haviam sido tratados previamente com DMARDs.
No PSUMMIT I, os pacientes que haviam sido tratados anteriormente com terapia anti-TNF-alfa foram excluídos antes da primeira dose do estudo. No PSUMMIT II, a maioria dos pacientes (58%, n = 180) haviam sido tratados previamente com um ou mais agente(s) anti-TNF-alfa durante pelo menos 8 semanas (14 semanas com infliximabe) ou haviam descontinuado o anti-TNF-alfa devido à intolerância em algum momento. Entre os pacientes tratados anteriormente com um agente anti-TNF-alfa, mais de 70% haviam descontinuado o tratamento com anti-TNF-alfa por falta de eficácia ou intolerância.
Foram admitidos nos estudos pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nenhuma evidência de nódulos reumatoides (39%, n=362), espondilite com artrite periférica (28%, n=255), artrite periférica assimétrica (21%, n=193), artrite interfalangeana distal (DIP) (12%, n=112) e artrite mutilante (0,5%, n=5). Mais de 70% e 40% dos pacientes em ambos os estudos tinham entesite e dactilite na fase basal, respectivamente.
Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou respostas ACR 20 e ACR 50 na Semana 24 nos grupos Stelara 45 mg e 90 mg comparado ao placebo (Tabela 14). Uma proporção significativamente maior de pacientes no PSUMMIT I e uma proporção numericamente maior de pacientes (p=NS) no PSUMMIT II, alcançaram respostas ACR 70 nos grupos Stelara 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo (Tabela 14).
Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançou um critério de resposta PsA modificado (PsARC) ou uma pontuação de 28 do Índice de Atividade de Doença usando a resposta da proteína C-reativa (DAS28-PCR), foi significativamente maior nos grupos Stelara 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior nos grupos Stelara 45 mg ou 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior no grupo Stelara 90 mg comparado ao placebo (Tabela 16). As respostas DAS28-PCR e PsARC foram mantidas até Semana 52 em ambos estudos e até a S

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS 1.0244.0022

WEZENLA

AMGEN

130mg

ustequinumabe

Antipsoriásico.

Apresentações.

WEZENLA solução injetável de 130 mg/26 mL para infusão intravenosa em embalagem com 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

Composição.

Cada frasco-ampola de 130 mg/ 26 mL mg contém:

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Doença de Crohn
WEZENLA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Doença de Crohn ativa de moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou ao anti-TNF-alfa ou que tem contraindicações para tais terapias.
Colite Ulcerativa
WEZENLA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Colite Ulcerativa ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou à terapia com medicamentos biológicos ou que têm contraindicações para tais terapias.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
WEZENLA é um medicamento biológico desenvolvido por comparabilidade (biossimilar). O desenvolvimento clínico do produto foi projetado para mostrar a comparabilidade entre WEZENLA e o produto originador Stelara.
Dados de eficácia e segurança de WEZENLA
O estudo 20190232 foi concebido como um estudo comparativo de fase 3 para demonstrar semelhança clínica entre WEZENLA e ustequinumabe em termos de eficácia, segurança e imunogenicidade em indivíduos com Ps. Um total de 563 indivíduos (281 indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 282 indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe) foram aleatorizados e 562 (99,8%) indivíduos aleatorizados foram tratados com o medicamento experimental (280 [99,6%] indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 282 [100,0%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe). Os indivíduos receberam WEZENLA ou ustequinumabe na dose de 45 mg (peso corporal basal [PC] ≤ 100 kg) ou 90 mg (PC basal > 100 kg) administrados por via subcutânea (SC), conforme especificado no regime de dosagem do estudo.
O desfecho primário de eficácia é a melhora percentual na melhora percentual do Índice da Gravidade da Psoríase por Área (PASI) desde a consulta inicial até a semana 12. A similaridade clínica do desfecho primário de eficácia foi determinada para o conjunto de análise completo (FAS) (todos os indivíduos randomizados) com escores PASI pós-base ausentes nas semanas 4 e 12 imputadas por imputação múltipla (IM).
A semelhança clínica do parâmetro de avaliação final primário foi avaliada comparando o IC de 90% bilateral da diferença média na melhoria percentual no PASI desde o início até à semana 12 entre WEZENLA e ustequinumabe com uma margem de semelhança de (-10, +10). Se o IC de 90% bilateral estivesse dentro da margem de similaridade pré-especificada (-10, +10), WEZENLA e ustequinumabe eram clinicamente semelhantes (Tabela 1).

Os resultados das análises de sensibilidade do desfecho primário de eficácia da melhoria percentual média no PASI desde a consulta inicial até a semana 12 estão resumidos na Tabela 2. Os resultados das análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados da análise de eficácia primária.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram o seguinte:
- Melhoria percentual no PASI em outros momentos
-≥75% de melhoria na resposta PASI (PASI 75) ao longo do estudo.
-100% de melhora na resposta PASI (PASI 100) ao longo do estudo.
-Resposta da Avaliação Global do Médico Estático (sPGA) (0/1) na semana 12 e na semana 52. Alteração da área de superfície corporal (ASC) desde o início na semana 12 e na semana 52. Os resultados indicam que a exposição ao produto sob investigação foi semelhante entre os grupos de tratamento nesta população de indivíduos

Imunogenicidade
Todas as proteínas terapêuticas têm o potencial de imunogenicidade; portanto, os anticorpos antifármacos (ADA) foram avaliados no Estudo 20190230 sobre similaridade PK e no Estudo 20190232 sobre similaridade clínica comparativa. Os indivíduos em ambos os estudos foram monitorados quanto ao desenvolvimento de anticorpos anti-WEZENLA e anti-ustequinumabe usando o imunoensaio validado de 2 níveis, que consistiu em um ensaio de triagem e um ensaio confirmatório (especificidade). As amostras positivas para anticorpos de ligação foram então testadas quanto à atividade neutralizante usando um ensaio de ligação ao alvo.
No Estudo 20190230, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com ambos os grupos de tratamento com ustequinumabe, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes. Todos os indivíduos (100%) no conjunto de análise de segurança tiveram pelo menos 1 resultado de ADA no estudo. Um indivíduo (1,3%) cada nos grupos de tratamento com WEZENLA e ustequinumabe (UE) testou positivo para ADAs de ligação pré-existentes na linha de base ou antes dela; nenhum indivíduo em qualquer grupo de tratamento testou positivo para ADAs neutralizantes pré-existentes na linha de base ou antes dela.
Dos indivíduos com um resultado pós-base através de EOS, 12 (15,4%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA, 30 (38,0%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (EUA) e 29 (36,3%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs de ligação. Destes, os resultados foram transitórios (ou seja, resultados negativos no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 8 (10,3%), 14 (17,7%) e 10 (12,5%) indivíduos, respectivamente. Dos indivíduos com um resultado pós-base através de EOS, 2 (2,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA, 10 (12,7%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (EUA) e 6 (7,5%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs neutralizantes. Desses, os resultados foram transitórios (ou seja, resultados negativos no último ponto de tempo do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 0, 1 (1,3%) e 0 indivíduos, respectivamente.
Dos 2 indivíduos que testaram positivo para ADAs de ligação pré-existentes na ou antes da linha de base, o indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA testou positivo para anticorpos aumentados pelo tratamento (ou seja, anticorpo de ligação positivo na linha de base com um aumento ≥ 4x na magnitude pós-linha de base) no dia 11; anticorpos aumentados pelo tratamento não foram detectados no indivíduo no grupo de tratamento com ustequinumabe (UE) no EOS. No Estudo 20190232, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com o grupo de tratamento com ustequinumabe até a semana 28, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes.
Até a semana 28, todos os indivíduos (100%) tiveram pelo menos 1 resultado de ADA no estudo. Um total de 18 (6,5%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 8 (2,9%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para ADAs de ligação pré-existentes no início do estudo; 1 (0,4%) indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA testou positivo para ADAs neutralizantes no início do estudo.
Até a semana 28, 279 (99,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 280 (99,3%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe tiveram um resultado pós-base. Dos indivíduos com um resultado pós-basal até a semana 28, 52 (18,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 104 (37,1%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs de ligação. Destes, os resultados foram transitórios (ou seja, resultado negativo no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 24 (8,6%) e 50 (17,9%) indivíduos, respectivamente. Dos indivíduos com um resultado pós-base até a semana 28, 24 (8,6%) indivíduos no grupo de tratamento com WEZENLA e 50 (17,9%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para o desenvolvimento de ADAs neutralizantes. Desses, os resultados foram transitórios (ou seja, resultado negativo no último momento do indivíduo testado dentro do período do estudo) para 3 (1,1%) e 6 (2,1%) indivíduos, respectivamente.
Dos indivíduos com um resultado pós-basal até a semana 28, 1 (0,4%) indivíduo no grupo de tratamento com WEZENLA e 2 (0,7%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe testaram positivo para ADAs potencializados pelo tratamento (ou seja, anticorpo de ligação positivo na linha de base com um aumento ≥ 4x na magnitude pós-basal). No geral, o desenvolvimento de ADAs de ligação e neutralização foi numericamente menor no grupo de tratamento com WEZENLA em comparação com o grupo de tratamento com ustequinumabe, mas os dados mostram que as diferenças observadas não são clinicamente impactantes.
Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do método de teste e podem ser influenciados por vários fatores, incluindo manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para o WEZENLA com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Eficácia e Segurança Stelara
-Eficácia Clínica em Doença de Crohn
A segurança e a eficácia do ustequinumabe foi avaliada em três estudos multicêntricos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, em pacientes adultos com Doença de Crohn ativa de moderada a grave [Crohn's Disease Activity Index (CDAI) pontuaçãode > 220 e < 450]. O programa de desenvolvimento clínico consistiu em dois estudos de indução intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 e UNITI-2), seguido por um estudo de manutenção subcutâneo com retirada randomizada de 44 semanas (IM-UNITI), representando 52 semanas de tratamento.
Os estudos incluíram 1.409 pacientes (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). O desfecho primário para ambos estudos foi a proporção de pacientes com resposta clínica (definida como a redução na pontuação CDAI ≥ 100 pontos) na Semana 6. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 8 para ambos os estudos. Doses concomitantes de medicamentos orais de corticosteroides, imunomoduladores, aminosalicilatos e antibióticos foram autorizados e 75% dos pacientes continuaram a receber pelo menos um desses medicamentos. Em ambos os estudos, pacientes foram randomizados para receber uma única administração intravenosa da dose definida recomendada de aproximadamente de 6 mg/kg (vide Tabela 1), uma dose estabelecida de 130 mg de ustequinumabe ou de placebo na Semana 0 (zero).
Pacientes no UNITI-1 falharam ou foram intolerantes ao tratamento prévio com anti-TNF-alfa. Aproximadamente 48% dos pacientes haviam falhado 1 vez antes do tratamento com anti-TNF-alfa e 52% haviam falhado 2 ou 3 vezes antes do tratamento com anti-TNF- alfa. Neste estudo, 29,1% dos pacientes tiveram uma resposta inicial inadequada (não-respondedores primários), 69,4% responderam, mas deixaram de responder (não-respondedores secundários) e 36,4% foram intolerantes aos tratamentos com anti-TNF-alfa.
Os pacientes do UNITI-2 falharam em pelo menos um tratamento convencional, incluindo corticosteroides ou imunomoduladores, e eram virgens de tratamento ao anti-TNF-alfa (68,6%) ou tinham recebido anteriormente, mas não falharam com o tratamento com anti-TNF-alfa (31,4%).
Em ambos os estudos UNITI-1 e UNITI-2, uma proporção significativamente maior de pacientes estava em resposta clínica e remissão no grupo tratado com ustequinumabe, em comparação ao placebo (Tabela 1). A resposta clínica e remissão foram significativas no início da Semana 3 em pacientes tratados com ustequinumabe e continuou a melhorar até a Semana 8.
Nestes estudos de indução, a eficácia foi maior e melhor sustentada no grupo da dose definida com base no peso corpóreo em comparação com o grupo de dose de 130 mg e a dose definida com base no peso corpóreo é, portanto, a recomendada para indução intravenosa.

O estudo de manutenção (IM-UNITI) avaliou 388 pacientes que alcançaram 100 pontos na resposta clínica na Semana 8 de indução com ustequinumabe nos estudos UNITI-1 e UNITI-2. Os pacientes foram randomizados para receber um regime de manutenção por via subcutânea com 90 mg de ustequinumabe a cada 8 semanas, 90 mg de ustequinumabe a cada 12 semanas ou placebo por 44 semanas [para posologia recomendada de manutenção, vide a bula de Stelara solução injetável em seringa pré-preenchida].
Proporções significativamente maiores de pacientes mantiveram resposta e remissão clínica nos grupos tratados com ustequinumabe comparados ao placebo na Semana 44 (Tabela 4).

No IM-UNITI, 29 de 129 dos pacientes que não mantiveram resposta ao ustequinumabe quando tratados a cada 12 semanas, foram autorizados a ajustar a dose para receber ustequinumabe a cada 8 semanas. A perda de resposta foi definida como um escore CDAI ≥ 220 pontos e um aumento de ≥ 100 pontos do escore CDAI no momento basal. Nestes pacientes, a remissão clínica foi atingida em 41,4% dos pacientes, 16 semanas após o ajuste de dose.
Pacientes que não atingiram resposta clínica com indução de ustequinumabe na Semana 8 dos estudos de indução UNITI-1 e UNITI- 2 (476 pacientes) entraram na porção não-aleatorizada do estudo de manutenção (IM-UNITI) e receberam uma injeção subcutânea de 90 mg de ustequinumabe injetável na mesma semana 8. Oito semanas depois, 50,5% dos pacientes obtiveram resposta clínica e continuaram a receber a dose de manutenção a cada 8 semanas; entre estes pacientes com administração contínua de dose de manutenção, a maioria manteve a resposta (68,1%) e obteve remissão (50,2%) na Semana 44, com proporções semelhantes aos pacientes que inicialmente responderam à indução de ustequinumabe.
De 131 pacientes que responderam à indução com ustequinumabe e que foram randomizados para o grupo placebo no início do estudo de manutenção, 51 perderam a resposta posteriormente e receberam 90 mg de ustequinumabe por via subcutânea a cada 8 semanas. A maioria dos pacientes que perderam resposta e retomaram o uso de ustequinumabe em 24 semanas após a infusão de indução. Desses 51 pacientes, 70,6% atingiram resposta clínica e 39,2% atingiram a remissão clínica 16 semanas depois de receber a primeira dose subcutânea de ustequinumabe.
No IM-UNITI, os pacientes que completaram o estudo até a Semana 44 foram elegíveis para continuar o tratamento em uma extensão do estudo. Entre os 567 pacientes que iniciaram e foram tratados com ustequinumabe na extensão do estudo, a remissão clínica e a resposta foram geralmente mantidas até a Semana 252 para ambos os pacientes que falharam nas terapias com anti-TNF e aqueles que falharam nas terapias convencionais.
Nenhum novo achado de segurança foi identificado neste estudo de extensão até 5 anos de tratamento em pacientes com doença de Crohn.
Endoscopia
A cicatrização endoscópica da mucosa foi avaliada em um subestudo com 252 pacientes com doença endoscópica ativa no momento basal. O desfecho primário foi a redução da inflamação da mucosa medida pela Pontuação de Gravidade da Doença Endoscópica Simplificada para a Doença de Crohn (SES-CD), um escore composto em 5 segmentos ileocolônicos de presença/tamanho das úlceras, proporção de superfície mucosa coberta por úlceras, proporção de superfície mucosa afetada por quaisquer outras lesões e presença/tipo de estreitamento/restrições. Na semana 8, após uma única dose de indução intravenosa, a redução na inflamação da mucosa medida pelo o SES-CD foi superior no grupo tratado com ustequinumabe (n = 155; mudança média = -2,8) em comparação ao grupo tratado com placebo (n = 97; mudança média = -0,7; p = 0,012).
Resposta à fístula
Em um subgrupo de pacientes com fístulas de drenagem no basal (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de pacientes tratados com ustequinumabe obtiveram uma resposta à fístula ao longo de 44 semanas (definido como redução ≥ 50% do momento basal do estudo de indução no número de fístulas com drenagem) comparado com 5/11 (45,5%) de expostos ao placebo.
Medidas de qualidade de vida relacionadas à saúde
Qualidade de vida relacionada à saúde específica da doença foi avaliada pelo IBDQ e questionário SF-36. Na Semana 8, pacientes que receberam ustequinumabe apresentaram melhoras maiores estatisticamente significativas e clinicamente significativas na pontuação total de IBDQ e na pontuação resumida do Componente Mental (MSC) do SF-36 na UNITI-1 e na UNITI-2 e pontuação resumida do Componente Físico (PSC) na UNITI-2, quando comparado ao placebo. Estas melhoras foram, geralmente, mantidas em pacientes tratados com ustequinumabe no estudo UNITI-1 até a Semana 44.
Melhoria na qualidade de vida relacionada à saúde foi geralmente mantida durante a extensão até a Semana 252.
-Eficácia Clínica em colite ulcerativa
A segurança e a eficácia de ustequinumabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, em pacientes adultos com colite ulcerativa ativa de moderada a grave (Pontuação de Mayo 6 a 12; subescore de endoscopia ≥ 2). O programa de desenvolvimento clínico consistiu em um estudo de indução intravenosa (referido como UNIFI-I) com tratamento em até 16 semanas seguido de um estudo de 44 semanas de manutenção subcutânea com descontinuação randomizada (referido como UNIFI-M) representando pelo menos 52 semanas de tratamento.
Os resultados de eficácia apresentados para UNIFI-I e UNIFI-M foram baseados na revisão central das endoscopias.
O estudo UNIFI-I incluiu 961 pacientes. O desfecho primário para o estudo de indução foi a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 8. Os pacientes foram randomizados para receber uma única administração intravenosa, uma dose definida recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (vide "Posologia e modo de usar"), uma dose fixa de 130 mg de ustequinumabe ou placebo na semana 0.
Doses concomitantes de corticosteroides orais, imunomoduladores e aminossalicilatos foram permitidas e 90% dos pacientes continuaram a receber pelo menos um desses medicamentos. Os pacientes incluídos tinham que ter apresentado falha a terapia convencional (corticosteroides ou imunomoduladores) ou a pelo menos um medicamento biológico (um antagonista de TNF-alfa e/ou vedolizumabe). 49% dos pacientes falharam na terapia convencional, mas não à terapia biológica (dos quais 94% eram pacientes nunca anteriormente tratados com medicamentos biológicos). 51% dos pacientes falharam ou eram intolerantes a alguma terapia biológica. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham falhado a pelo menos 1 terapia prévia com anti-TNF-alfa (da qual 48% eram não respondedores primários) e 17% tinham falhado em pelo menos 1 terapia anti-TNF-alfa e vedolizumabe.
No UNIFI-I, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo tratado com ustequinumabe apresentou remissão clínica na Semana 8 em comparação com placebo (Tabela 5). Já na Semana 2, na primeira visita programada no estudo, e em cada visita posterior, uma proporção maior de pacientes com ustequinumabe não apresentou sangramento retal ou atingiu frequência de evacuação normal em comparação com pacientes que receberam placebo. Diferenças significativas no escore parcial de Mayo e remissão sintomática foram observadas entre o ustequinumabe e placebo logo na Semana 2.
A eficácia foi superior no grupo de dose definida (6 mg/kg) em comparação ao grupo de dose de 130 mg nos desfechos, e a dosagem definida é, portanto, a dose de indução intravenosa recomendada.

O UNIFI-M avaliou 523 pacientes que obtiveram resposta clínica com administração única de ustequinumabe IV no UNIFI-I. Os pacientes foram randomizados para receber um regime de dose manutenção subcutânea de 90 mg de ustequinumabe a cada 8 semanas, 90 mg de ustequinumabe a cada 12 semanas ou placebo durante 44 semanas (para a dose de manutenção recomendada, vide "Posologia e modo de usar")
Proporções significativamente maiores de pacientes estavam em remissão clínica em ambos grupos tratados com ustequinumabe em comparação com
o grupo placebo na Semana 44 (ver Tabela 6).

O efeito benéfico do ustequinumabe na resposta clínica, cicatrização da mucosa e remissão clínica foi observado na indução e na manutenção, tanto em pacientes que falharam à terapia convencional mas não à terapia biológica, bem como naqueles que falharam pelo menos uma terapia prévia com antagonista de TNF-alfa, incluindo em pacientes que não apresentaram resposta primária à terapia anti-TNF-alfa. Também foi observado um efeito benéfico na indução em pacientes que falharam em pelo menos uma terapia prévia com antagonista de TNF-alfa e vedolizumabe, entretanto, o número de pacientes nesse subgrupo era muito pequeno para obter conclusões definitivas sobre o efeito benéfico neste grupo durante a manutenção.
Respondedores à indução de ustequinumabe na Semana 16
Os pacientes tratados com ustequinumabe que não apresentaram resposta na Semana 8 da UNIFI-I receberam a administração subcutânea de 90 mg de ustequinumabe na Semana 8 (36% dos pacientes). Destes, 9% dos pacientes que foram inicialmente randomizados para a dose de indução recomendada (aproximadamente 6 mg/kg) atingiram remissão clínica e 58% apresentaram resposta clínica na Semana 16. Ao combinar os respondedores da Semana 16 com os respondedores iniciais, 80% dos pacientes randomizados na dose de indução recomendada (aproximadamente 6 mg/kg) no UNIFI-I atingiu uma resposta clínica e 18% atingiram a remissão clínica nas 16 semanas após o início do tratamento com ustequinumabe.
Os pacientes que não estavam em resposta clínica à indução de ustequinumabe na Semana 8 do UNIFI-I, mas que apresentaram resposta na Semana 16 (157 pacientes), foram incluídos na porção não randomizada do UNIFI-M e continuaram a receber a dose de manutenção a cada 8 semanas; entre esses pacientes, a maioria (62%) manteve a resposta e 30% atingiu a remissão na Semana 44.
Entre os indivíduos que foram randomizados para o uso de ustequinumabe, 77,6% dos pacientes obtiveram resposta clínica em 16 semanas. A proporção de indivíduos que obtiveram resposta clínica durante a indução foi menor para indivíduos que tinham histórico de insucesso biológico em comparação com aqueles que não tinham histórico de insucesso biológico (70,6% e 84,9%, respectivamente). As taxas gerais de remissão clínica de 18,8% foram observadas entre os indivíduos randomizados para ustequinumabe e foram menores para os indivíduos com histórico de insucesso biológico comparados àqueles que não tinham histórico de insucesso biológico.
Estudo de extensão
No UNIFI, pacientes que completaram o estudo até a Semana 44 foram elegíveis para continuar o tratamento em um estudo de extensão. Entre os 400 pacientes que iniciaram e foram tratados com ustequinumabe a cada 12 ou 8 semanas no estudo de extensão, a remissão sintomática foi geralmente mantida até a Semana 200 para pacientes que falharam na terapia convencional (mas não na terapia biológica) e aqueles que falharam na terapia biológica, incluindo aqueles que falharam tanto na terapia com anti-TNF quanto com vedolizumabe.
Entre os pacientes que receberam 4 anos de tratamento com ustequinumabe e foram avaliados utilizando o Escore de Mayo completo na semana de manutenção 200, 74,2% (69/93) e 68.3% (41/60) mantiveram a cicatrização da mucosa e a remissão clínica, respectivamente.
Não foram identificadas novas preocupações de segurança no estudo de extensão com até 4 anos de tratamento em pacientes com colite ulcerativa.
Normalização endoscópica
A normalização endoscópica foi definida como um subescore endoscópico de Mayo de 0 e foi observada partir da Semana 8 do UNIFI-I. Na Semana 44 do UNIFI-M, foi alcançado em 24% e 29% dos pacientes tratados com ustequinumabe a cada 12 ou 8 semanas, respectivamente, em comparação com 18% dos pacientes grupo placebo.
Cicatrização Histológica e Histo-Endoscópica da Mucosa
Cicatrização histológica (definida como infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição da cripta e sem erosões, ulcerações ou granulação do tecido) foi avaliada na Semana 8 da UNIFI-I e na Semana 44 do UNIFI-M. Na semana 8, após uma dose única de indução intravenosa, proporções significativamente maiores de pacientes no grupo da dose recomendada alcançaram cicatrização histológica (

Dizeres legais.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS 1.0244.0022