WEGOVY

NOVO NORDISK

semaglutida

Tratamento da obesidade.

Apresentações.

Wegovy^® 0,25 mg: cada sistema de aplicação preenchido contém 1,0 mg de semaglutida em 1,5 mL de solução injetável (0,68 mg/mL de semaglutida) e libera 4 doses de 0,25 mg de semaglutida.
Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação preenchido e 4 agulhas descartáveis NovoFine^® Plus.

Wegovy^® 0,5 mg: cada sistema de aplicação preenchido contém 2 mg de semaglutida em 1,5 mL de solução injetável (1,34 mg/mL de semaglutida) e libera 4 doses de 0,5 mg de semaglutida.
Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação preenchido e 4 agulhas descartáveis NovoFine^® Plus.

Wegovy^® 1 mg: cada sistema de aplicação preenchido contém 4 mg de semaglutida em 3,0 mL de solução injetável (1,34 mg/mL de semaglutida) e libera 4 doses de 1 mg de semaglutida.
Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação preenchido e 4 agulhas descartáveis NovoFine^® Plus.

Wegovy^® 1,7 mg: cada sistema de aplicação preenchido contém 6,8 mg de semaglutida em 3,0 mL de solução injetável (2,27 mg/mL de semaglutida) e libera 4 doses de 1,7 mg de semaglutida.
Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação preenchido e 4 agulhas descartáveis NovoFine^® Plus.

Wegovy^® 2,4 mg: cada sistema de aplicação preenchido contém 9,6 mg de semaglutida em 3,0 mL de solução injetável (3,2 mg/mL de semaglutida) e libera 4 doses de 2,4 mg de semaglutida.
Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação preenchido e 4 agulhas descartáveis NovoFine^® Plus.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

Composição.

Wegovy^® 0,25 mg:
Cada mL de solução injetável contém 0,68 mg de semaglutida.
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico (ajuste de pH), hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Wegovy^® 0,5 mg:
Cada mL de solução injetável contém 1,34 mg de semaglutida.
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico (ajuste de pH), hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Wegovy^® 1 mg:
Cada mL de solução injetável contém 1,34 mg de semaglutida.
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico (ajuste de pH), hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Wegovy^® 1,7 mg:
Cada mL de solução injetável contém 2,27 mg de semaglutida.
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico (ajuste de pH), hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Wegovy^® 2,4 mg:
Cada mL de solução injetável contém 3,2 mg de semaglutida.
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico (ajuste de pH), hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

A semaglutida é um análogo do peptídeo semelhante ao glucagon 1 humano (GLP-1) produzido em células Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de DNA recombinante.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
• Adultos

Wegovy^® é indicado como um adjuvante a uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle de peso, incluindo perda e manutenção de peso, em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) inicial de:
• ≥ 30 kg/m2 (obesidade), ou
• ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso por exemplo, disglicemia (pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2), hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular.

• Adolescentes (≥ 12 anos)
Wegovy^® é indicado como um adjuvante a uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle de peso em adolescentes com idade ≥ 12 anos com:
• Obesidade*, e
• peso corporal acima de 60 kg.

O tratamento com Wegovy^® pode ser descontinuado e reavaliado caso o adolescente não tenha reduzido o IMC em pelo menos 5% após 12 semanas na dose de 2,4 mg ou na dose máxima tolerada.

*Obesidade (IMC ≥ percentil 95) conforme definido nos gráficos de crescimento de IMC específicos para sexo e idade (CDC.gov) (vide Tabela 1).


2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e segurança de Wegovy^® para controle de peso em combinação com uma ingestão reduzida de calorias e aumento de atividade física foram avaliadas em quatro estudos de fase 3a de 68 semanas, duplos-cegos, randomizados e controlados por placebo (STEP 1-4). Um total de 4.684 pacientes adultos (2.652 randomizados para tratamento com Wegovy^®) foram incluídos nesses estudos. Além disso, a segurança e eficácia de 2 anos de Wegovy^® em comparação com o placebo foram avaliadas em um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo de fase 3b (STEP 5) incluindo 304 pacientes (152 em tratamento com Wegovy^®).

O tratamento com Wegovy^® demonstrou perda de peso superior, clinicamente significativa e sustentada em comparação com placebo em pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso. Além disso, ao longo dos estudos, uma proporção maior de pacientes atingiu perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com Wegovy^® em comparação com o placebo. A redução do peso corporal ocorreu independentemente da presença de sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos ou diarreia.

O tratamento com Wegovy^® também apresentou melhora estatisticamente significativa na circunferência abdominal, pressão arterial sistólica e funcionalidade física em comparação com o placebo.

A eficácia foi demonstrada independentemente da idade, sexo, raça, etnia, peso corporal basal, IMC, presença de diabetes tipo 2 e nível de função renal. Variações na eficácia existiram em todos os subgrupos. Perda de peso relativamente maior foi observada em mulheres e em pacientes sem diabetes tipo 2, bem como em pacientes com peso corporal basal menor versus maior.

STEP 1: Controle de peso
Em um estudo duplo-cego de 68 semanas, 1.961 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso foram randomizados para Wegovy^® ou placebo. Todos os pacientes estavam em uma dieta hipocalórica e aumento de atividade física durante o estudo. A perda de peso ocorreu no início e continuou durante todo o estudo. No final do tratamento (semana 68), a perda de peso foi superior e clinicamente significativa em comparação com o placebo (vide Tabela 2 e Figura 1). Além disso, uma proporção maior de pacientes atingiu perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com Wegovy^® em comparação com o placebo (vide Tabela 2). Entre os pacientes com pré-diabetes no período basal, uma proporção maior de pacientes apresentava normoglicemia no final do tratamento com Wegovy^® em comparação com o placebo (84,1% vs. 47,8%). (vide Tabela 2).



Após o estudo de 68 semanas, foi realizada uma extensão de 52 semanas sem tratamento, incluindo 327 pacientes que completaram o período principal do estudo com a dose de manutenção de Wegovy^® ou placebo. No período sem tratamento da semana 68 à semana 120, o peso corporal médio aumentou em ambos os grupos de tratamento. No entanto, para pacientes que foram tratados com Wegovy^® durante o período principal do estudo, o peso permaneceu 5,6% abaixo da linha basal em comparação com 0,1% para o grupo placebo.

STEP 2: Controle do peso em pacientes com diabetes tipo 2
Em um estudo duplo-cego de 68 semanas, 1.210 pacientes com sobrepeso ou obesidade (IMC ≥ 27 kg/m2) e diabetes tipo 2 foram randomizados para semaglutida 2,4 mg, semaglutida 1 mg uma vez por semana, ou placebo. Os pacientes incluídos no estudo apresentavam diabetes com controle inadequado (HbA1c 7-10%) e foram tratados com: dieta e exercícios isolados ou 1-3 medicamentos antidiabéticos orais. Todos os pacientes estavam em dieta hipocalórica e sob aumento de atividade física durante todo o estudo.
O tratamento com Wegovy^® durante 68 semanas resultou em redução superior e clinicamente significativa no peso corporal e na HbA1c em comparação com o placebo (vide Tabela 3 e Figura 2).



STEP 3: Controle do peso associado à terapia comportamental intensiva
Em um estudo duplo-cego de 68 semanas, 611 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso foram randomizados para Wegovy^® ou placebo. Durante o estudo, todos os pacientes receberam terapia comportamental intensiva (IBT, do inglês, Intensive Behavioural Therapy), que consiste em uma dieta muito restritiva, aumento da atividade física e aconselhamento comportamental.
O tratamento com Wegovy^® e IBT durante 68 semanas resultou em redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo (vide Tabela 4).

STEP 4: Controle de peso sustentado
Em um estudo duplo-cego de 68 semanas, 902 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso foram incluídos no estudo. Todos os pacientes estavam em uma dieta hipocalórica e com aumento da atividade física durante o estudo. Da semana 0 a semana 20 (run-in), todos os pacientes receberam Wegovy^®. Na semana 20 (basal), os pacientes que atingiram a dose de manutenção de 2,4 mg foram randomizados para continuar o tratamento ou mudar para o placebo. Na semana 0 (começo do período run-in), os pacientes apresentavam peso corporal médio de 107,2 kg e IMC médio de 38,4 kg/m2.

Os pacientes que atingiram a dose de manutenção de 2,4 mg na semana 20 (basal) e continuaram o tratamento com Wegovy^® por 48 semanas (semanas 20-68) continuaram perdendo peso e apresentaram uma redução superior e clinicamente significativa no peso corporal em comparação com aqueles que mudaram para placebo (vide Tabela 5 e Figura 3), nos quais o peso corporal aumentou constantemente da semana 20 à semana 68. No entanto, o peso corporal médio observado foi menor na semana 68 do que no início do período run-in (semana 0) (vide Figura 3). Os pacientes tratados com Wegovy^® da semana 0 (run-in) até a semana 68 (final do tratamento) alcançaram uma alteração média no peso corporal de 17,4%, com perda de peso ≥ 5% alcançada por 87,8%, ≥ 10% alcançada por 78,0%, ≥ 15% alcançado por 62,2% e ≥ 20% alcançada por 38,6% desses pacientes.

STEP 5: Dados de 2 anos
Em um estudo duplo-cego de 104 semanas, 304 pacientes com obesidade (IMC ≥30 kg/m2) ou com sobrepeso (IMC ≥27 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso foram randomizados para Wegovy^® ou placebo. Todos os pacientes estavam em uma dieta de redução de calorias e aumento da atividade física durante todo o estudo. No valor basal, os pacientes tinham um IMC médio de 38,5 kg/m2, um peso corporal médio de 106,0 kg.

O tratamento com Wegovy^® por 104 semanas resultou em uma redução superior e clinicamente significativa no peso corporal em comparação com o placebo. O peso corporal médio diminuiu desde o início até a semana 68 com Wegovy^® após o qual um platô foi alcançado. Com placebo, o peso corporal médio diminuiu menos e um platô foi alcançado após aproximadamente 20 semanas de tratamento (ver Tabela 6 e Figura 4). Os pacientes tratados com Wegovy^® alcançaram uma alteração média no peso corporal de -15,2%, com perda de peso ≥5% alcançada por 74,7%, ≥10% alcançada por 59,2% e ≥15% alcançada por 49,7% desses pacientes. Entre os pacientes com pré-diabetes no início do estudo, 80% e 37% atingiram um estado normoglicêmico no final do tratamento com Wegovy^® e placebo, respectivamente.

STEP 8: Semaglutida vs liraglutida
Em um estudo randomizado, aberto, controlado por placebo, de 68 semanas, 338 pacientes com obesidade (IMC ≥30 kg/m2) ou com sobrepeso (IMC ≥27 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, foram randomizados para Wegovy^® uma vez por semana, liraglutida 3,0 mg uma vez ao dia ou placebo. Os grupos Wegovy^® uma vez por semana e liraglutida 3,0 mg foram abertos, mas cada grupo de tratamento ativo foi duplo-cego contra o placebo administrado na mesma frequência de dosagem. Todos os pacientes estavam em uma dieta de redução de calorias e aumento da atividade física durante todo o estudo. No início do estudo, os pacientes tinham um IMC médio de 37,5 kg/m2, um peso corporal médio de 104,5 kg.

O tratamento com Wegovy^® uma vez por semana durante 68 semanas resultou em redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com a liraglutida. O peso corporal médio diminuiu desde o início até a semana 68 com Wegovy^®. Com liraglutida, o peso corporal médio diminuiu menos (ver Tabela 7). 37,4% dos pacientes tratados com Wegovy^® perderam ≥20%, em comparação com 7,0% tratados com liraglutida. A Tabela 7 mostra os resultados dos desfechos confirmatórios ≥10%, ≥15% e ≥20% de perda de peso.

Efeito na composição corporal
Em uma subanálise do STEP 1 (N = 140), a composição corporal foi medida usando absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA). Os resultados da avaliação DEXA mostraram que o tratamento com Wegovy^® foi acompanhado por uma maior redução na massa gorda do que na massa corporal magra, levando a uma melhora na composição corporal em comparação com o placebo após 68 semanas. Além disso, essa redução na massa gorda total foi acompanhada por uma redução na gordura visceral. Esses resultados sugerem que a maior parte da perda de peso total foi atribuída a uma redução no tecido adiposo, incluindo a gordura visceral.

Melhora na funcionalidade física
Wegovy^® mostrou pequena melhora nas pontuações da funcionalidade física. A funcionalidade física foi avaliada usando o questionário genérico de qualidade de vida relacionada à saúde Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) e o questionário específico para obesidade Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

Avaliação cardiovascular
No estudo SUSTAIN 6, 3.297 pacientes com diabetes tipo 2 com controle inadequado e com alto risco de eventos cardiovasculares foram randomizados para semaglutida via subcutânea, 0,5 mg ou 1 mg uma vez por semana ou placebo em adição ao tratamento padrão. A duração do tratamento foi de 104 semanas. A idade média foi de 65 anos e o IMC médio foi de 33 kg/m2.
O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um evento adverso cardiovascular maior (MACE, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Event): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O número total de componentes dos desfechos primários MACE foi 254, incluindo 108 (6,6%) com semaglutida e 146 (8,9%) com placebo.

A segurança cardiovascular do tratamento com semaglutida 0,5 ou 1,0 mg foi confirmada considerando a razão de risco (HR, razão de risco, do inglês hazard ratio) de 0,74, [0,58, 0,95] [IC 95%], impulsionado por uma redução na taxa de acidente vascular cerebral não fatal e taxa de infarto do miocárdio não fatal, sem diferença na morte cardiovascular (vide Figura 5).

STEP Teens: Controle de peso em pacientes adolescentes
Em um estudo duplo-cego de 68 semanas, 201 adolescentes púberes, com idades entre 12 e < 18 anos, com obesidade ou sobrepeso associado a pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso foram randomizados 2:1 para uso de Wegovy^® ou placebo. Todos os pacientes estavam em uma dieta de redução de calorias e aumento da atividade física durante todo o estudo.

No final do tratamento (semana 68), a melhora no IMC com Wegovy^® foi superior e clinicamente significativa em comparação com placebo (ver Tabela 8 e Figura 6). Além disso, uma proporção maior de pacientes alcançou ≥ 5%, 10% e ≥ 15% de perda de peso com Wegovy^® em comparação com placebo (ver Tabela 8).

Referências:
• Wilding JPH, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.
• Davies M, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2021 Mar;397(10278):971-84.
• Wadden TA, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the step 3 randomized clinical trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403.
• Rubino D, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the step 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414.
• Marso SP et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375: 1834-1844
• Weghuber D, Barrett T, Barrientos-Pérez M, Gies I, Hesse D, Jeppesen OK, et al. Once-weekly semaglutide in adolescents with obesity. N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2245-57.
• Wharton S, et al. Two?year effect of semaglutide 2.4 mg on control of eating in adults with overweight/obesity: STEP 5. Obesity. 2023 Mar;31(3):703-15.
• Rubino DM, et al. Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the step 8 randomized clinical trial. JAMA. 2022 Jan 11;327(2):138

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
• Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A semaglutida é um análogo de GLP-1 com 94% de homologia sequencial com o GLP-1 humano. A semaglutida atua como um agonista do receptor de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o receptor de GLP-1, o alvo do GLP-1 endógeno.
O GLP-1 é um hormônio fisiológico regulador do apetite e da ingestão de calorias, e o receptor do GLP-1 está presente em várias áreas do cérebro envolvidas na regulação do apetite.
Estudos em animais mostram que a semaglutida atua no cérebro por meio do receptor de GLP-1 apresentando efeitos diretos nas áreas do cérebro envolvidas na regulação homeostática da ingestão de alimentos no hipotálamo e no tronco cerebral. A semaglutida afeta o sistema de recompensa hedônica por meio de efeitos diretos e indiretos em áreas do cérebro, incluindo o septo, o tálamo e a amígdala.
Estudos clínicos mostram que a semaglutida reduz a ingestão calórica, aumenta a sensação de saciedade, plenitude e controle da alimentação, reduz a sensação de fome, a frequência e a intensidade de impulsos para comer. A semaglutida mostrou um efeito de redução na preferência por alimentos com alto teor de gordura.
A semaglutida orquestra as contribuições homeostáticas e hedônicas com função executiva para regular a ingestão calórica, apetite, recompensa e escolha de alimentos.
Além disso, em estudos clínicos, a semaglutida demonstrou reduzir a glicemia de forma glicose-dependente, estimulando a secreção de insulina e diminuindo a secreção de glucagon quando a glicemia está alta. O mecanismo de redução da glicemia também envolve um pequeno atraso no esvaziamento gástrico na fase pós-prandial precoce. Durante a hipoglicemia, a semaglutida diminui a secreção de insulina e não prejudica a secreção de glucagon.

Os receptores GLP-1 também são expressos no coração, sistema vascular sistema imunológico e rins. A semaglutida tem um efeito benéfico nos lipídios plasmáticos, na redução da pressão arterial sistólica e na redução da inflamação em estudos clínicos. Estudos em animais mostraram que a semaglutida atenuou o desenvolvimento da aterosclerose e apresentou ação anti-inflamatória no sistema cardiovascular.

Efeitos farmacodinâmicos
o Apetite, ingestão calórica e escolha de alimentos
Wegovy^® reduz o apetite aumentando a sensação de plenitude e saciedade, enquanto diminui a fome e o consumo futuro de alimentos. Em estudo fase 1, a ingestão calórica durante uma refeição ad libitum foi 35% menor com Wegovy^® em comparação com o placebo após 20 semanas de administração. Isso foi verificado através de um melhor controle da alimentação, redução no desejo por alimentos e redução relativa da preferência por alimentos com alto teor de gordura. Os desejos por alimentos foram avaliados no STEP 5 por um Questionário de Controle de Alimentação (CoEQ). Na semana 104, a diferença de tratamento estimada tanto para o controle do desejo por alimentos quanto para o desejo por alimentos salgados favoreceu significativamente a semaglutida, enquanto nenhum efeito claro foi observado para o desejo por alimentos doces.
• Lipídios em jejum e pós-prandial
A semaglutida 1 mg reduziu, em comparação com placebo, as concentrações de triglicerídeos em jejum e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) em 12% e 21%, respectivamente. A resposta pós-prandial de triglicerídeos e VLDL a uma refeição rica em gordura foi reduzida em > 40%.

• Propriedades Farmacocinéticas
Comparada ao GLP-1 endógeno, a semaglutida possui meia-vida prolongada de aproximadamente 1 semana, tornando-a adequada para a administração subcutânea uma vez por semana. O principal mecanismo de protração é a ligação à albumina, que resulta na redução do clearance renal e proteção da degradação metabólica. Além disso, a semaglutida é protegida contra a degradação pela enzima DPP-4.

Absorção
A concentração média de semaglutida no estado de equilíbrio após a administração subcutânea de 2,4 mg de semaglutida foi de aproximadamente 75 nmol/L em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) com base em dados de estudos de fase 3a, em que 90% dos pacientes apresentaram concentrações médias entre 51 nmol/L e 110 nmol/L. A exposição de semaglutida no estado de equilíbrio aumentou proporcionalmente com doses de 0,25 mg até 2,4 mg uma vez por semana. A exposição no estado de equilíbrio foi estável com o tempo conforme avaliado até a semana 68. Exposição semelhante foi alcançada com administração subcutânea de semaglutida no abdome, coxa ou parte superior do braço. A biodisponibilidade absoluta da semaglutida foi de 89%.

Distribuição
O volume médio de distribuição de semaglutida após a administração subcutânea em pacientes com sobrepeso ou obesidade foi de aproximadamente 12,4 L. A semaglutida liga-se extensivamente à albumina plasmática ( > 99%).

Metabolismo
Antes da excreção, a semaglutida é extensivamente metabolizada através de clivagem proteolítica do esqueleto peptídico e beta-oxidação sequencial da cadeia lateral do ácido graxo. A enzima endopeptidase neutra (NEP) foi identificada como uma das enzimas metabolicamente ativas.

Eliminação
As principais vias de excreção do material relacionado à semaglutida são a urina e as fezes.
Aproximadamente 3% da dose absorvida foram excretadas na urina como semaglutida intacta.
O clearance de semaglutida em pacientes com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) foi de aproximadamente 0,05 L/h. Com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 1 semana, a semaglutida estará presente na circulação por aproximadamente 7 semanas após a última dose de 2,4 mg.

Populações especiais
• Pessoas idosas: a idade não teve efeito sobre a farmacocinética da semaglutida com base em dados de estudos de fase 3, incluindo pacientes de 18 a 86 anos de idade.
• Gênero, raça e etnia: gênero, raça (branca, negra ou afro-americana, asiática) e etnia (hispânica ou latina, não hispânica ou não latina) não tiveram efeito na farmacocinética de semaglutida com base em dados de estudos de fase 3a.
• Peso corporal: o peso corporal apresentou efeito na exposição à semaglutida. Maior peso corporal foi associado a menor exposição; uma diferença de 20% no peso corporal entre os indivíduos resultará em uma diferença aproximada de 18% na exposição. A dose semanal de 2,4 mg de semaglutida forneceu exposições sistêmicas adequadas ao longo da faixa de peso corporal de 54,4 a 245,6 kg avaliada para resposta à exposição nos estudos clínicos.
• Insuficiência renal: a insuficiência renal não impactou a farmacocinética da semaglutida de forma clinicamente relevante. Isto foi demonstrado com uma dose única de 0,5 mg de semaglutida para pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (leve, moderado, grave ou pacientes em diálise) em comparação com indivíduos com função renal normal. Isso também foi demonstrado em indivíduos com sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) e insuficiência renal leve a moderada com base em dados de estudos de fase 3a.
• Insuficiência hepática: a insuficiência hepática não impactou a exposição de semaglutida. A farmacocinética de semaglutida foi avaliada em pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática (leve, moderado, grave) e comparada com indivíduos com função hepática normal em um estudo com uma dose única de 0,5 mg de semaglutida.
• Pré-diabetes e diabetes: a presença de pré-diabetes e diabetes não tiveram nenhum efeito clinicamente relevante na exposição à semaglutida com base em dados de estudos de fase 3.
• Imunogenicidade: o desenvolvimento de anticorpos anti-semaglutida quando tratados com semaglutida ocorreu com pouca frequência (vide item "9. Reações Adversas") e a resposta não pareceu influenciar a farmacocinética da semaglutida.
• População pediátrica: as propriedades farmacocinéticas da semaglutida foram avaliadas em um estudo clínico para adolescentes com obesidade ou sobrepeso e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso com idades entre 12 e < 18 anos (124 pacientes, peso corporal entre 61,6 e 211,9 kg). A exposição à semaglutida em adolescentes foi semelhante à de adultos com obesidade ou sobrepeso.
A segurança e eficácia de Wegovy^® em crianças com menos de 12 anos de idade não foram estudadas.
• Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.
Os tumores não letais de células C da tireoide observados em roedores são um efeito da classe dos agonistas do receptor de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e camundongos, a semaglutida causou tumores de células C da tireoide em exposições clinicamente relevantes. Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi observado. Os tumores de células C em roedores são causados por um mecanismo não genotóxico, mediado pelo receptor GLP-1 específico, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para humanos é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída.
Em estudos de fertilidade em ratos, a semaglutida não afetou o desempenho de acasalamento ou a fertilidade em machos. Em ratas, um aumento na duração do ciclo estral e uma pequena redução nos corpos lúteos (ovulações) foram observados em doses associadas à perda de peso corporal materno.
Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, a semaglutida causou embriotoxicidade abaixo das exposições clinicamente relevantes. A semaglutida causou reduções acentuadas no peso corporal materno e reduções na sobrevida e crescimento embrionário. Em fetos, foram observadas malformações esqueléticas e viscerais importantes, incluindo efeitos em ossos longos, costelas, vértebras, cauda, vasos sanguíneos e ventrículos cerebrais. Avaliações mecanísticas indicaram que a embriotoxicidade envolve um mecanismo mediado pelo receptor do GLP-1 que compromete a nutrição do embrião através do saco vitelino. Devido às diferenças de espécies na anatomia e função do saco vitelino, e devido à falta de expressão do receptor GLP-1 no saco vitelino de primatas não humanos, este mecanismo é pouco relevante para os humanos. No entanto, um efeito direto da semaglutida no feto não pode ser excluído.
Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em coelhos e macacos cynomolgus, observou-se um aumento de aborto espontâneo e um ligeiro aumento da incidência de anomalias fetais em exposições clinicamente relevantes. Os achados coincidiram com a perda acentuada de peso corporal materno de até 16%. É desconhecido se esses efeitos estão relacionados à redução do consumo alimentar materno como um efeito direto do GLP-1

O crescimento e o desenvolvimento pós-natal foram avaliados em macacos cynomolgus. Os filhotes eram ligeiramente menores no nascimento, mas se recuperaram durante o período de lactação.

Em ratos jovens, a semaglutida causou atraso na maturação sexual em machos e fêmeas. Esses atrasos não tiveram impacto sobre a fertilidade e a capacidade reprodutiva de nenhum dos sexos, ou sobre a capacidade das fêmeas em manter a gestação.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados em "Composição".

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
• Desidratação
O uso de agonistas do receptor de GLP-1 pode estar associado a reações adversas gastrointestinais que podem causar desidratação, que em casos raros pode levar a uma deterioração da função renal.
Os pacientes devem ser aconselhados sobre o risco potencial de desidratação em relação aos efeitos colaterais gastrointestinais e tomar precauções para evitar a depleção de fluidos.

• Pancreatite aguda
Pancreatite aguda foi observada com o uso de agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Wegovy^® deve ser descontinuado; se confirmada, Wegovy^® não deve ser reiniciado. Recomenda-se precaução em pacientes com histórico de pancreatite.
Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, as elevações das enzimas pancreáticas isoladas não são preditivas de pancreatite aguda.

• Pacientes com diabetes tipo 2
Wegovy^® não deve ser usado como substituto da insulina em pacientes com diabetes tipo 2. Wegovy^® não deve ser utilizado em combinação com outros produtos agonistas do receptor GLP-1 (como Ozempic^®, Rybelsus^®, liraglutida, dulaglutida ou lixisenatida). Isso não foi avaliado e considera-se provável um risco aumentado de reações adversas relacionadas com a superdosagem.

• Hipoglicemia em pacientes com diabetes
A insulina e a sulfonilureia são conhecidas por causar hipoglicemia. Os pacientes tratados com Wegovy^® em combinação com uma sulfonilureia ou insulina podem apresentar um risco aumentado de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia pode ser diminuído pela redução da dose de sulfonilureia ou insulina ao iniciar o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1. Não foi avaliado o uso concomitante de Wegovy^® em pacientes tratados com insulina.

• Retinopatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2
Em pacientes com retinopatia diabética tratados com semaglutida, um aumento no risco de desenvolver complicações da retinopatia diabética foi observado (vide item "9. Reações Adversas"). A rápida melhora no controle da glicose tem sido associada a uma piora temporária da retinopatia diabética, mas outros mecanismos não podem ser excluídos. Pacientes com histórico de retinopatia diabética usando Wegovy^® devem ser monitorados quanto à piora e tratados de acordo com as diretrizes clínicas locais. Não há experiência com Wegovy^® em pacientes com diabetes tipo 2 com retinopatia diabética não controlada ou potencialmente instável. Nestes pacientes, o tratamento com Wegovy^® não é recomendado.

• Populações não estudadas.
A segurança e eficácia de Wegovy^® não foram investigadas em pacientes:
- tratados com outros produtos para controle de peso,
- com diabetes tipo 1,
- com insuficiência renal grave (vide item "8. Posologia e Modo de usar"),
- com insuficiência hepática grave (vide item "8. Posologia e Modo de usar"),
- com insuficiência cardíaca congestiva classe IV da New York Heart Association (NYHA).
O uso nestes pacientes não é recomendado.

Há experiência limitada com Wegovy^® em pacientes:
- com idade igual ou superior a 75 anos (vide item "8. Posologia e Modo de usar"),
- com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item "8. Posologia e Modo de usar"),
- com doença inflamatória intestinal,
- com gastroparesia diabética.
Usar com cautela nestes pacientes.
Tumores não-letais de células C da tireoide observados em roedores são um efeito de classe para os agonistas do receptor de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e camundongos, a semaglutida causou tumores da célula C da tireoide em exposições clinicamente relevantes. Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi observado. Os tumores de células C de roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico, específico do receptor de GLP-1, para o qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para os seres humanos é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída. Portanto, Wegovy^® deve ser usado com cautela em pacientes com história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou em pacientes com Síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM 2).

• Teor de sódio
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, portanto, é essencialmente "livre de sódio".

Fertilidade, gravidez e amamentação

• Mulheres em idade fértil
Recomenda-se que as mulheres em idade fértil usem contraceptivos quando tratadas com semaglutida (vide "Contraceptivos orais" no item "6. Interações Medicamentosas").

• Gravidez
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide "Dados de segurança pré-clínica" no item "3. Características Farmacológicas"). Existem dados limitados sobre a utilização de semaglutida por mulheres grávidas. Portanto, Wegovy^® não deve ser usado durante a gravidez. Se uma paciente desejar engravidar ou ocorrer uma gravidez, Wegovy^® deve ser descontinuado.
Wegovy^® deve ser descontinuado pelo menos 2 meses antes de uma gravidez planejada devido à sua longa meia-vida (vide "Propriedades Farmacocinéticas" no item "3. Características Farmacológicas").

• Amamentação

Em ratas lactantes, semaglutida foi excretada no leite. Como o risco para crianças lactentes não pode ser excluído, Wegovy^® não deve ser usado durante a amamentação.

• Fertilidade

O efeito da semaglutida na fertilidade em humanos é desconhecido. A semaglutida não afetou a fertilidade masculina em ratos. Em ratas, observou-se um aumento da duração do ciclo estral e uma pequena redução no número de ovulações em doses associadas à perda de peso corporal materno.

Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: o uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Wegovy^® tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, podem ocorrer tonturas principalmente durante o período de escalonamento da dose. A condução de veículos ou uso de máquinas deve ser realizado com cuidado se ocorrer tonturas.

Pacientes com diabetes tipo 2
Se Wegovy^® for utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia enquanto dirigem e operam máquinas (vide "Hipoglicemia em pacientes com diabetes" em "5. Advertências e Precauções").

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A semaglutida atrasa o esvaziamento gástrico e pode potencialmente influenciar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Nenhum efeito clinicamente relevante na taxa de esvaziamento gástrico foi observado com semaglutida 2,4 mg, provavelmente devido a um efeito de tolerância. A semaglutida deve ser utilizada com cautela em pacientes recebendo medicamentos orais que requerem rápida absorção gastrointestinal.

• Paracetamol
A semaglutida retarda a taxa de esvaziamento gástrico avaliada pela farmacocinética do paracetamol durante um teste padronizado de refeição. A AUC0-60min e a Cmax do paracetamol foram reduzidas em 27% e 23%, respectivamente, após o uso concomitante de 1 mg de semaglutida. A exposição total ao paracetamol (AUC0-5h) não foi afetada. Nenhum efeito clinicamente relevante no paracetamol foi observado com a semaglutida. Não é necessário ajuste de dose de paracetamol quando administrado com semaglutida.

• Contraceptivos orais
Não é esperado que semaglutida reduza a eficácia dos contraceptivos orais, uma vez que semaglutida não alterou a exposição geral de etinilestradiol e levonorgestrel em um grau clinicamente relevante, quando uma associação de contraceptivos orais (0,03 mg de etinilestradiol/0,15 mg de levonorgestrel) foi coadministrada com semaglutida. A exposição ao etinilestradiol não foi afetada; foi observado um aumento de 20% na exposição ao levonorgestrel no estado de equilíbrio. A Cmáx não foi afetada para nenhum dos compostos.

• Atorvastatina
A semaglutida não alterou a exposição geral da atorvastatina após a administração de uma dose única de atorvastatina (40 mg). A Cmáx da atorvastatina diminuiu em 38%. Isso foi avaliado como não sendo clinicamente relevante.

• Digoxina
A semaglutida não alterou a exposição geral ou Cmáx da digoxina após uma dose única de digoxina (0,5 mg).

• Metformina
A semaglutida não alterou a exposição geral ou Cmáx da metformina após a administração de 500 mg duas vezes ao dia durante 3,5 dias.

• Varfarina e outros derivados cumarínicos
A semaglutida não alterou a exposição geral ou Cmáx de R- e S-varfarina após uma dose única de varfarina (25 mg), e os efeitos farmacodinâmicos da varfarina, conforme medidos pela razão normalizada internacional (RNI), não foram afetados de modo clinicamente relevante. No entanto, foram relat

Dizeres legais.

Registro MS 1.1766.0039
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/05/2024.