VORANIGO

SERVIER

vorasidenibe

Antineoplásico.

Apresentações.

Comprimidos revestidos contendo 10 mg ou 40 mg de vorasidenibe, em embalagens com 30 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

Composição.

Cada comprimido de VORANIGO^® 10 mg contém: vorasidenibe 10 mg
(equivalente a 12,5 mg de ácido hemicítrico de vorasidenibe hemi-hidratado)
Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido

Cada comprimido de VORANIGO^® 40 mg contém: vorasidenibe 40 mg
(equivalente a 50,1 mg de ácido hemicítrico de vorasidenibe hemi-hidratado)
Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, celulose microcristalina silicificada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro preto e propilenoglicol.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
VORANIGO^® é indicado para o tratamento de astrocitoma ou oligodendroglioma de grau 2 com mutação suscetível em isocitrato desidrogenase-1 (IDH-1) ou em isocitrato desidrogenase-2 (IDH-2) em pacientes adultos e pediátricos acima de 12 anos de idade, submetidos a intervenção cirúrgica prévia, incluindo biópsia, ressecção subtotal ou ressecção macroscópica total e que não necessitam de quimioterapia ou radioterapia imediata.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de VORANIGO^® foi avaliada no ensaio clínico INDIGO (Estudo AG881-C-004), um estudo de fase 3, randomizado (1:1), multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo com 331 pacientes adultos e pediátricos ≥ 12 anos de idade pesando ≥ 40 kg. Os pacientes elegíveis apresentavam astrocitoma ou oligodendroglioma de grau 2, com mutação suscetível em IDH1 R132 ou mutação em IDH2 R172 e cirurgia prévia para glioma (incluindo biópsia, ressecção sub-total ou ressecção macroscópica total) e não necessitavam de quimioterapia ou radioterapia imediata. Os pacientes elegíveis deveriam ter doença mensurável, sem realce, mas foi permitida a inclusão de pacientes com realce tumoral mínimo (ou seja, não nodular, não mensurável), desde que não tenha ocorrido alteração entre os 2 últimos exames de imagem mais recentes. O estudo INDIGO excluiu os pacientes que receberam tratamento anticancerígeno prévio, incluindo quimioterapia ou radioterapia. O status da mutação IDH1 ou IDH2 foi determinado prospectivamente utilizando teste apropriado (Oncomine Dx Target Test).

Os pacientes foram randomizados para receber VORANIGO^® 40 mg por via oral uma vez ao dia ou placebo até a progressão radiográfica da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo status da deleção de 1p19q determinado localmente (co-deletado ou não co-deletado) e tamanho basal do tumor (maior diâmetro ≥2 cm ou < 2 cm). Os pacientes randomizados para receber placebo foram autorizados fazer o crossover para receber VORANIGO^® após a confirmação, por um comitê central independente, da progressão radiográfica da doença.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão radiográfica (progression free survival - PFS) avaliada por um comitê de revisão independente e mascarado (blinded independent review committee - BIRC), de acordo com os critérios modificados do Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma (RANO-LGG). O tempo até a próxima intervenção (time to next intervention - TTNI), definido como o tempo desde a randomização até o início da primeira terapia anticancerígena subsequente ou morte devido a qualquer causa, foi o principal desfecho secundário. A taxa de crescimento tumoral (tumor growth rate - TGR), outro desfecho secundário, foi avaliada a cada 6 meses e definida como a variação percentual do volume tumoral durante o tratamento.

Os dados demográficos dos pacientes e as características da doença foram balanceados entre os braços de tratamento. Entre os 168 pacientes randomizados para VORANIGO^® a idade mediana foi de 41 anos (faixa: 21 a 71 anos), com 98,8% com idade entre 18 e 64 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (60,1%), 74,4% eram brancos, 3,0% asiáticos, 1,2% negros, 1,2% outros, 19,6% não relatados e 53,6% tinham uma pontuação no Karnofsky Performance Status (KPS) de 100. No braço VORANIGO^®, um total de 52% dos pacientes tinha oligodendroglioma (1p19q co-deletado) e 48% tinham astrocitoma (1p19q não co-deletado). A maioria dos pacientes teve 1 cirurgia anterior para glioma (75%) e 25% tiveram ≥2 cirurgias anteriores. No braço VORANIGO^®, 14% dos pacientes foram submetidos à biópsia, 48% fizeram ressecção subtotal e 51% fizeram ressecção macroscópica total. A maioria das mutações IDH1 consistiu em R132H (86,9%). Os outros alelos foram relatados da seguinte forma: R132C (4,8%), R132G (3,0%), R132L (1,2%) e R132S (1,2%). As mutações de IDH2 consistiram em R172K (1,8%) e R172G (1,2%). No braço VORANIGO^®, 97% dos pacientes tinham uma mutação R132 e 3% tinham uma mutação R172.

Os resultados de eficácia para PFS e TTNI estão resumidos na Tabela 1, Figura 1 e Figura 2.

Uma análise atualizada de PFS pelo BIRC, realizada com 96% (N = 158) dos eventos, demonstrou que, aos 24 meses, a taxa de sobrevida livre de progressão foi de 59% (IC 95%: 48,4 - 67,8) no braço do vorasidenibe e 26% (IC 95%: 17,9 - 35,3) no braço do placebo (razão de risco: 0,35 [IC 95%: 0,25 - 0,49]). A mediana de PFS não foi estimável (IC 95%: 22,1- NE) para o braço do vorasidenibe e foi de 11,4 (IC 95%: 11,1 - 13,9) meses para o braço do placebo.

Também foi realizada uma análise atualizada de TTNI que demonstrou que, aos 24 meses, a probabilidade de sobrevivência sem intervenção foi de 85% (IC 95%: 77,3 - 89,6) no braço do vorasidenibe e 41% (31,0 - 51,5) no braço do placebo (razão de risco: 0,25[IC 95%: 0,14 - 0,36]). A mediana de TTNI não foi estimável (IC 95%: NE - NE) no braço do vorasidenibe e foi de 20,1 (IC 95%: 17,5 - 27,1) meses no braço do placebo.

O volume tumoral pós-tratamento diminuiu, em média, 2,5% a cada 6 meses nos indivíduos randomizados para receber vorasidenibe (TGR de -2,5%; IC 95%: -4,7 a -0,2), enquanto o volume tumoral aumentou em média 13,9% a cada 6 meses (TGR de 13,9%; IC 95%: 11,1 a 16,8) para o braço placebo.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC n°205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar na alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos; outros agentes antineoplásicos

3.1 Mecanismo de ação
O vorasidenibe é um inibidor duplo de moléculas pequenas que tem como alvo as enzimas IDH1 e IDH2 mutadas. Em pacientes com astrocitoma ou oligodendroglioma, as mutações em IDH1 e IDH2 levam a uma produção excessiva do metabólito oncogênico 2-hidroxiglutarato (2-HG), resultando em diferenciação celular prejudicada e aumento da proliferação celular que contribui para a oncogênese. A ação direta de vorasidenibe sobre as proteínas mutadas IDH1 e IDH2 inibe sua atividade de ganho de função, bloqueia a produção anormal de 2-HG e restabelece o processo de diferenciação celular, além de reduzir a proliferação celular.

3.2 Farmacodinâmica
Uma dose terapêutica diária de vorasidenibe diminui as concentrações tumorais de 2-HG em indivíduos com glioma com mutação IDH1 ou IDH2. A redução percentual mediana (intervalo de confiança de 95%) no 2-HG tumoral foi de 92,6% (76,1%, 97,6%) em tumores de indivíduos tratados com vorasidenibe, em relação aos tumores de indivíduos do grupo não tratado.

Eletrofisiologia cardíaca
O efeito do VORANIGO^® no intervalo QT foi avaliado em uma análise de QT usando eletrocardiogramas (ECGs) coletados de 154 indivíduos ao longo de três estudos clínicos de Fase 1, após doses diárias de 10 a 1100 mg, e nenhuma relação entre as concentrações plasmáticas de vorasidenibe e o prolongamento do QT foi detectada. A modelagem estimou que o VORANIGO^® não prolongaria o intervalo QT a ponto de ser clinicamente relevante em até 4 vezes a dose terapêutica recomendada.

3.3 Farmacocinética
A farmacocinética do vorasidenibe foi caracterizada em pacientes com glioma de baixo grau com uma mutação em IDH1 ou IDH2 e em indivíduos saudáveis. O perfil farmacocinético do vorasidenibe é semelhante entre pacientes com glioma de baixo grau e indivíduos saudáveis. Após a administração de VORANIGO^®, a Cmax e AUC do vorasidenibe aumentam de maneira proporcional entre 10 e 200 mg. As razões de acúmulo são aproximadamente 3,8 para Cmax e 4,4 para AUC. Os níveis plasmáticos de estado estacionário são atingidos após 2 semanas de dosagem diária.

• Absorção
O tempo mediano para alcançar o Cmax (Tmax) do vorasidenibe foi de 2,0 horas. A média geométrica do Cmax foi de 75,4 ng/mL (CV%: 44), e a média geométrica da AUC foi de 2.860 hr*g/mL (CV%: 56) após uma dose única de 40 mg. No estado estacionário, a média geométrica do Cmax do vorasidenibe foi de 133 ng/mL (CV%: 73) e a média geométrica da AUC foi de 1.988 hr*g/mL (CV%: 95). Embora a biodisponibilidade oral absoluta de 34,1% observada no estudo AG881-C-005 não tenha sido determinada diretamente, estima-se que a absorção do vorasidenibe seja de moderada a alta.

A média do Cmax e da AUC do vorasidenibe aumentou 3,1 vezes e 1,4 vezes, respectivamente, quando o vorasidenibe foi administrado com uma refeição rica em gorduras (total de 800 a 1000 calorias, 500 a 600 calorias de gorduras, 250 calorias de carboidratos e 150 calorias de proteínas). A administração de vorasidenibe com uma refeição pobre em gorduras (total de 400 a 500 calorias, 100 a 125 de gorduras) resultou em aumentos do Cmax e da AUC do vorasidenibe de 2,3 e 1,4 vezes, respectivamente.

• Distribuição
O vorasidenibe tem um volume de distribuição aparente médio de 3.930 L (CV%: 40). A fração de vorasidenibe e de seu metabólito AGI 69460 ligada às proteínas plasmáticas foi de 97% e 87%, respectivamente. Tanto o vorasidenibe quanto o AGI 69460 exibem ligação preferencial à albumina sérica em comparação com a glicoproteína ácida alfa-1. A razão sangue/plasma do vorasidenibe é de 0,87, a razão sangue/plasma do AGI 69460 é de 1,38, e a razão de concentração de vorasidenibe no tumor cerebral em relação ao plasma é de 1,6.

• Metabolismo
O vorasidenibe é metabolizado principalmente pelo CYP1A2, com contribuições insignificantes ou menores dos CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5. Vias não relacionadas ao CYP podem contribuir com até 30% da depuração metabólica hepática do vorasidenibe.

AGI-69460 é um metabólito ativo descendente do vorasidenibe. Após uma dose oral única de 40 mg de vorasidenibe, o Tmax observado para o metabólito AGI-69460 foi de 336 horas, a média geométrica observada do Cmax foi de 3,32 ng/mL (CV%: 55,6), e a média geométrica da AUC0-t foi de 1.172 hr*g/mL (CV%: 61). No estado estacionário, a média geométrica do Cmin,ss do AGI-69460 foi de 111 ng/mL (CV%: 58) e a média geométrica da AUC0-4 no ciclo 2, dia 1, foi de 190 hr*g/mL (CV%: 90). A potencial contribuição do AGI-69460 para a ocupação geral do alvo foi, em média, de menos de 10% para a mutação R132H do IDH1 e de 52% para a mutação R132C do IDH1.

• Excreção
Aproximadamente 89% da dose radioativa de vorasidenibe administrada foi recuperada ao longo de 44 dias, com 85% nas fezes e 4,5% na urina. A maior parte da radioatividade administrada que foi recuperada nas fezes foi vorasidenibe inalterado (55%), enquanto nenhum vorasidenibe inalterado foi detectado na urina.

A meia-vida terminal média do vorasidenibe é de 238 horas (CV%: 57) e a depuração aparente média é de 14,0 L/h (CV%: 56).

• Farmacocinética em populações específicas
Não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do vorasidenibe com base na idade (16 a 75 anos), sexo, raça (branca, negra ou afro-americana, asiática, índio americano/nativo do Alasca, nativo do Havaí ou de outras ilhas do Pacífico, outros), etnia (hispânica e não hispânica) ou peso corporal (43,5 a 168 kg).

- População pediátrica
Prevê-se, por simulação farmacocinética populacional, que uma dose de 20 mg de vorasidenibe em pacientes pediátricos com peso < 40 kg proporcione uma exposição plasmática ao vorasidenibe semelhante à proporcionada por uma dose de 40 mg em adultos.

Nenhum paciente pediátrico com idade ≥ 12 anos e < 18 anos foi tratado com VORANIGO^® no estudo principal INDIGO. O uso de VORANIGO^® nesta faixa etária é suportado por evidências de: a) estudos em adultos; b) dados de simulações farmacocinéticas populacionais, as quais demonstraram que idade não influencia de forma clinicamente significativa a farmacocinética de vorasidenibe (nessa faixa etária) e que a exposição de vorasidenibe é similar entre adultos e adolescentes com idade ≥ 12 anos; e c) que o curso da doença é suficientemente similar entre adultos e adolescentes para permitir a extrapolação de dados de adultos para adolescentes. (ver itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

A segurança e a eficácia de VORANIGO^® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade com astrocitoma ou oligodendroglioma predominantemente sem realce e com uma mutação em IDH1 ou IDH2.

- População idosa
Dos 168 pacientes randomizados para receber VORANIGO^® 40 mg uma vez ao dia no estudo INDIGO, 1,2% (2 pacientes) tinham 65 anos ou mais. Logo, dados clínicos nessa população são limitados. Entretanto, com base em simulações farmacocinéticas populacionais, não se espera que a idade seja uma covariável clinicamente significativa na farmacocinética de vorasidenibe.

- Disfunção renal
Com base em simulações farmacocinéticas populacionais, não são esperados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do vorasidenibe com base na disfunção renal leve ou moderada (CLcr > 40 ml/min). A farmacocinética do vorasidenibe não foi estudada em pacientes com disfunção renal severa (CLcr ≤40 mL/min) ou com disfunção renal que requer diálise.

- Disfunção hepática
Não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do vorasidenibe com base na disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A ou B). A farmacocinética do vorasidenibe não foi estudada em pacientes com disfunção hepática severa (Child-Pugh C).

3.4 Segurança não-clínica
•Carcinogenicidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com o vorasidenibe.

• Mutagenicidade
O vorasidenibe e seu principal metabólito circulante (AGI-69460) não apresentaram genotoxicidade nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames), nos ensaios de micronúcleos em linfócitos humanos in vitro. AGI-69460 não foi genotóxico nos ensaios in vivo de micronúcleo de medula óssea de ratos e Cometa..

• Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

- Fertilidade
Não foram conduzidos estudos dedicados de fertilidade em animais com o vorasidenibe.

- Desenvolvimento embriofetal
Em estudos de toxicidade de dose repetida até 13 semanas de duração com administração oral de vorasidenibe em ratos, os efeitos adversos nos órgãos reprodutores femininos incluíram atrofia dos ovários, útero, colo do útero e vagina, e variações do ciclo estral a partir de 5 mg/kg/dia (aproximadamente 26 vezes a exposição em humanos na dose diária terapêutica humana com base na AUC). Os efeitos adversos que foram parciais ou totalmente reversíveis nos órgãos reprodutores masculinos em ratos incluíram a degeneração dos túbulos seminíferos, detritos celulares nos epidídimos, atrofia epitelial na próstata e nas vesículas seminais.

Em estudos não clínicos em ratas e coelhas grávidas o vorasidenibe causou toxicidade embriofetal (maior incidência de reabsorções, ossificação retardada, malformações viscerais nos rins e testículos em ratos). Esses efeitos ocorreram em doses que foram maiores em comparação com pacientes que receberam a dose terapêutica diária. As razões de exposição no NOAEL para desenvolvimento embriofetal em ratas e coelhas foram de 13 a 45 e de 1,7 a 7,8, respectivamente, nos dias de gestação 6 e 17 para ratas e 6 e 19 para coelhas (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

- Ototoxicidade
Em estudos de toxicidade por dose repetida, a administração oral de vorasidenibe a ratos por 28 dias levou a achados de ototoxicidade, incluindo infiltração reversível de neutrófilos no revestimento epitelial da orelha média e da tuba auditiva em doses superiores a 3 mg/kg/dia (mais de 12 vezes a exposição humana com base na AUC na dose máxima recomendada). Achados adicionais em um estudo de ototoxicidade de 28 dias incluíram edema na cavidade timpânica em doses superiores a 30 mg/kg/dia.

- Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca
A administração oral de vorasidenibe a macacos por 13 semanas resultou em cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca congestiva secundária em uma dose de 20 mg/kg/dia (105 vezes a exposição humana com base na AUC na dose máxima recomendada).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
• Hepatotoxicidade
VORANIGO^® pode causar elevação das transaminases hepáticas, que pode levar a insuficiência hepática, necrose hepática e hepatite autoimune.
Na população de segurança do estudo INDIGO, 59,3% dos pacientes tratados com VORANIGO^® experimentaram aumento da ALT e 45,5% dos pacientes experimentaram aumento da AST. Aumentos de Grau 3 ou 4 na ALT ou AST ocorreram em 9,6% e 4,8% dos pacientes, respectivamente. Entre esses pacientes, 10,2% (17/167) apresentaram elevações simultâneas de ALT ou AST de Grau 3 ou superior. Um total de 37,7% dos pacientes tratados com VORANIGO^® teve aumento na gama-glutamil transferase (GGT), dos quais 3% foram Grau 3 ou 4. Aumentos na bilirrubina ocorreram em 5,4% dos pacientes tratados com VORANIGO^®, sendo que 0,6% foram Grau 3 ou 4. Ocorreu o aumento da fosfatase alcalina em 9,6% dos pacientes tratados com VORANIGO^®, dos quais 1,2% apresentaram aumentos de Grau 3 ou 4.
Dois pacientes apresentaram elevações simultâneas de ALT ou AST acima de 3 vezes o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total acima de 2 vezes o limite superior do normal; esses eventos foram associados a casos de hepatite autoimune e falência hepática. O tempo mediano para o primeiro aumento de ALT ou AST foi de 57 dias (intervalo: 1 a 451 dias).
Monitorar as enzimas hepáticas, incluindo ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina e bilirrubina total, antes do início do VORANIGO^®, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento e depois mensalmente durante os primeiros 2 anos de tratamento ou conforme indicado clinicamente, com testes mais frequentes em pacientes que desenvolverem elevações das transaminases. Considerar a monitorização semanal para elevações de ALT ou AST em até 3 vezes o LSN. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente o VORANIGO^® com base na severidade das alterações das enzimas hepáticas (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática a cada 2 semanas, nos primeiros 2 meses de tratamento, e então mensalmente, nos primeiros 2 anos de tratamento e conforme clinicamente indicado, com testes mais frequentes em pacientes que desenvolverem elevações das transaminases.

• Intolerância à lactose

Atenção: Contém lactose monoidratada abaixo de 0,25 g/comprimido.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

• Conteúdo de sódio
Os comprimidos revestidos de 10 mg ou 40 mg contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg).

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro preto.

• Toxicidade embriofetal
Com base em resultados de estudos em animais, VORANIGO^® pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de toxicidade embriofetal em animais, a administração oral de vorasidenibe a ratas grávidas causou toxicidade embriofetal 45 vezes superior à exposição clínica no estado estacionário com base na área sob a curva concentração-tempo (AUC) na dose diária terapêutica humana. A administração oral de vorasidenibe a coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou em toxicidade embriofetal em doses ≥8 vezes a exposição humana com base na AUC na dose máxima recomendada.

Aconselhar as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhar mulheres e homens com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes. Ver tópico a seguir, "Contracepção em homens e mulheres".

• Contracepção em homens e mulheres
Recomenda-se a realização de testes de gravidez em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento com VORANIGO^®.
As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com VORANIGO^® e durante pelo menos 3 meses após a última dose. O efeito do vorasidenibe no metabolismo e na eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica não foi estudado, porém é possível que o vorasidenibe possa diminuir as concentrações de certos contraceptivos hormonais, tornando-os ineficazes. Assim, devem ser aplicados métodos de barreira como segunda forma de contracepção para evitar a gravidez (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Toxicidade embriofetal e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

• Gravidez
Não existem ou são limitados os dados relativos à utilização de vorasidenibe em mulheres grávidas. Estudos realizados em animais demonstraram toxicidade no desenvolvimento embriofetal (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Não se sabe se VORANIGO^® pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.
VORANIGO^® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam utilizando contracepção. As mulheres com potencial para engravidar ou os pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser aconselhados sobre o risco potencial para o feto.

Categoria de risco da gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

• Lactação
Desconhece-se se o vorasidenibe e os seus metabólitos são excretados no leite humano. O aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com VORANIGO^® e durante pelo menos 2 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.
O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

• Fertilidade
Não existem dados humanos sobre o efeito do vorasidenibe na fertilidade. Em estudos não clínicos de toxicidade de doses repetidas, foram observados efeitos nos órgãos reprodutores de animais (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). A relevância clínica destes efeitos é desconhecida. Pacientes que planejam conceber devem ser orientados a procurar aconselhamento reprodutivo antes de iniciar o tratamento.

• Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O vorasidenibe não tem influência ou tem uma influência negligenciável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Outras interações
• Estudos clínicos

- Efeito dos agentes redutores de ácido gástrico no vorasidenibe
Em indivíduos saudáveis, a coadministração de uma dose única de 50 mg de vorasidenibe com 40 mg de omeprazol em jejum, após administração repetida de omeprazol 40 mg uma vez ao dia por 3 dias, não afetou a AUC plasmática do vorasidenibe e reduziu a Cmax do vorasidenibe (28%).

- Substrato da UGT1A4
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da lamotrigina após a administração de 50 mg de lamotrigina com doses múltiplas de 50 mg de vorasidenibe.

- Interação com alimentos
Vorasidenibe não deve ser administrado com refeições devido ao efeito na absorção de vorasidenibe (ver itens 3.3 FARMACOCINÉTICA e 8. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

- Outros estudos de interação clínica
Não foram realizados estudos de interação com produtos químicos, produtos fitoterápicos, testes laboratoriais e outras doenças.

• Estudos in vitro e abordagens baseadas em modelos PBPK (farmacocinética de base fisiológica)

- Efeito do vorasidenibe nas enzimas CYP
Prevê-se que o vorasidenibe diminua a exposição dos substratos sensíveis do CYP3A4 em aproximadamente 80%, do CYP2C19 em 30 a 35%, do CYP2B6 em aproximadamente 20% e nenhum efeito de indução relevante nos substratos sensíveis do CYP2C8 e do CYP2C9.

• Sistemas de transporte de fármacos
- Efeito dos transportadores no vorasidenibe
O vorasidenibe não é um substrato da glicoproteína-P (P-gp), da proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) ou dos transportadores hepáticos polipeptídios transportadores de ânions orgânicos (OATP)1B1 e OATP1B3.

- Efeito do vorasidenibe nos transportadores
Os dados in vitro indicam que o vorasidenibe é um inibidor do BCRP. O vorasidenibe não inibe a P-gp e o OATP1B1. Com base em simulações farmacocinéticas, não foi observada diferença clinicamente significativa na farmacocinética da digoxina (substrato da P-gp) ou da rosuvastatina (substrato do BCRP) quando usada concomitantemente com vorasidenibe. Dessa forma, não se espera que vorasidenibe tenha um efeito significativo na farmacocinética de substratos da P-gp ou da BCRP.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
VORANIGO^® deve ser guardado na sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (de 15 a 30 °C). Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 30 (trinta) meses, a partir da data de fabricação. Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimidos revestidos 10 mg: redondos, de cor branca a esbranquiçada, com a inscrição "10" impressa em tinta preta em um dos lados e liso no outro lado.

Comprimidos revestidos 40 mg: brancos a esbranquiçados, oblongos, com a inscrição "40" impressa em tinta preta em um dos lados e liso no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
• Avaliação recomendada antes de iniciar o tratamento com VORANIGO^®Antes de iniciar o tratamento com VORANIGO^®, avalie a bioquímica do sangue e os exames laboratoriais de função hepática (consulte Monitoramento e modificações de dosagem para reações adversas nestes itens, item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

• Seleção de Pacientes
Antes de iniciar o tratamento com vorasidenibe, os pacientes com astrocitoma ou oligodendroglioma devem ter a confirmação da presença das mutações IDH1 ou IDH2 no tumor utilizando um teste diagnóstico apropriado.

• Posologia
Dosagem recomendada de VORANIGO^® em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais:
• Para pacientes com peso mínimo de 40 kg, tomar 40 mg por via oral uma vez ao dia.
• Para pacientes com peso inferior a 40 kg, tomar 20 mg por via oral uma vez ao dia.
Administrar VORANIGO^® até progressão radiográfica da doença ou toxicidade inaceitável.

• Modo de administração
Engula os comprimidos inteiros com água. Não coma alimentos pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois de tomar VORANIGO^® (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

• Dose perdida ou atrasada
Se uma dose for esquecida em menos de 6 horas, tome a dose esquecida o mais rápido possível. Se uma dose for esquecida por mais de 6 horas, pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário habitual.
Se uma dose for vomitada, não se deve tomar outro comprimido para substituí-la. Os comprimidos devem ser tomados normalmente no dia seguinte.

• Monitorização e modificações de dosagem para reações adversas
Avaliar o hemograma completo e a análise química do sangue, incluindo os testes de função hepática, antes do início de VORANIGO^®, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento e depois uma vez por mês durante os 2 primeiros anos, e conforme clinicamente indicado a partir de então. Alguns pacientes podem necessitar de uma monitorização mais frequente e contínua, como os pacientes que desenvolvem elevação das transaminases (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A interrupção ou redução da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais. Os níveis de redução de dosagem recomendados são apresentados na Tabela 4 e as modificações de dosagem e o manejo para reações adversas são mostrados na Tabela 5.

Tabela 4: Reduções de dosagem recomendadas para VORANIGO^®

• Populações especiais
- População pediátrica
A segurança e a eficácia de VORANIGO^® em crianças com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética em populações específicas).

- Idosos
Não é recomendado qualquer ajuste de dose em pacientes ≥65 anos de idade (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

- Disfunção renal
Não é recomendado qualquer ajuste da dose inicial para pacientes com disfunção renal (depuração da creatinina [CLcr] > 40 mL/min estimada por Cockcroft-Gault). A farmacocinética e a segurança do vorasidenibe não foram estudadas em pacientes com CLcr ≤ 40 mL/min ou disfunção renal que requer diálise. VORANIGO^® deve ser utilizado com precaução em pacientes com CLcr ≤40 mL/min ou que necessitem de diálise (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

- Disfunção hepática
Não é recomendado qualquer ajuste da dose inicial em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (Child-Pugh A ou B). A farmacocinética e a segurança do vorasidenibe não foram estudadas em pacientes com disfunção hepática severa (Child-Pugh classe C). VORANIGO^® não deve ser usado em pacientes com disfunção hepática severa pré-existente. (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais comuns no estudo INDIGO (AG881-C-004), incluindo alterações laboratoriais, foram aumento da ALT (59,3%), aumento da AST (45,5%), aumento da gama-glutamil transferase (GGT) (37,7%), fadiga (36,5%) e diarreia (24,6%). As reações adversas e anormalidades laboratoriais reportadas no estudo INDIGO são mostradas na Tabela 6 e 7, respectivamente.
As reações adversas de grau 3 ou 4 mais comuns foram aumento da ALT (9,6%), aumento da AST (4,8%) e aumento da GGT (3,0%).
Foram notificadas reações adversas graves em 1 de 167 pacientes (0,6%) que receberam VORANIGO^®. A reação adversa grave mais comum foi o aumento da ALT (0,6%).
A descontinuação permanente de VORANIGO^® foi notificada em 5 de 167 pacientes (3,0%). A reação adversa de grau 3 ou 4 mais comum que levou à descontinuação permanente foi o aumento da ALT (3,0%).
As interrupções de dose devido a reações adversas ocorreram em 31 de 167 pacientes (19,2%) tratados com VORANIGO^®. As reações adversas mais comuns que exigiram a interrupção da dose foram aumento da ALT (14,4%) e aumento da AST (6,0%).
As reduções de dose de VORANIGO^® devido à reação adversa ocorreram em 16 de 167 pacientes (9,6%). A reação adversa mais comum que exigiu a redução da dose foi o aumento da ALT (7,8%).

Lista Tabulada de Reações Adversas

As reações adversas notificadas em pacientes tratados com vorasidenibe no ensaio INDIGO (Estudo AG881-C-004) estão listadas abaixo na Tabela 6 por classe de sistemas e órgãos da MedDRA e por frequência.

As frequências são definidas como muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 a < 1/10), incomuns (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muito raras ( < 1/10.000), não conhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas relatadas durante a experiência pós-comercialização
A seguinte lista de reações adversas foi reportada a partir da experiência pós-comercialização com o VORANIGO^®. Estas reações são derivadas de fontes que incluem relatos espontâneos e programas de uso compassivo, para os quais nem sempre é possível estabelecer de forma confiável a frequência ou uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios hepatobiliares: aumento da bilirrubina sanguínea, lesão hepática induzida por fármaco, hepatite autoimune, necrose hepática e hepatite aguda (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Sintomas
Em caso de superdosagem, é provável que a toxicidade se manifeste como uma exacerbação das reações adversas associadas ao vorasidenibe (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Conduta médica
Os pacientes devem ser monitorados de perto e receber cuidados de suporte adequados (ver itens 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Não existe umantídoto específico para a superdosagem de vorasidenibe.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.