VERZENIOS

ELI LILLY

abemaciclibe

Tratamento do câncer de mama.

Apresentações.

VERZENIOS é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 50 ou 100 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 comprimidos, ou com 150 ou 200 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido contém: abemaciclibe 50, 100, 150 ou 200 mg. Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio. Mistura de cor bege (50 mg, 200 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. Mistura de cor branca (100 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco. Mistura de cor amarela (150 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Informações técnicas.

INDICAÇÕES
VERZENIOS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático, com receptor hormonal positivo (HR positivo) e receptor do fator de crescimento humano epidérmico 2 negativo (HER2 negativo):
- em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial.
- em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina.
- como agente único, após progressão da doença após o uso de terapia endócrina e 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática.

RESULTADOS DE EFICÁCIA
VERZENIOS em combinação com um inibidor da aromatase (anastrozol ou letrozol) (MONARCH 3)
Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, sem terapia sistêmica anterior.
MONARCH 3 foi um estudo randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático, com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com um inibidor de aromatase não esteroidal (NSAI) como terapia endócrina inicial, incluindo pacientes não tratadas anteriormente com terapia sistêmica para câncer de mama.
A randomização foi estratificada pela localização da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por terapia endócrina (neo)adjuvante anterior (inibidor de aromatase versus outra terapia hormonal versus sem terapia endócrina). O total de 493 pacientes foram randomizados para receber 150 mg de VERZENIOS ou placebo via oral duas vezes ao dia, mais a terapia hormonal de escolha do médico [letrozol (80% dos pacientes) ou anastrozol (20% dos pacientes)].
A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação 32-88 anos) e a maioria era caucasiana (58%) ou asiática (30%). Um total de 51% recebeu terapia sistêmica anterior e 39% dos pacientes receberam quimioterapia, 53% apresentavam doença visceral e 22% apresentavam doença apenas óssea.
Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. A PFS foi avaliada de acordo com o RECIST versão 1.1 e a avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os pacientes estratificados por subgrupos de localização da doença e terapia endócrina (neo)adjuvante anterior. No momento da análise da PFS, 19% dos pacientes haviam morrido e dados de sobrevida global ainda eram imaturos.

VERZENIOS em combinação com fulvestranto (MONARCH 2)
Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, com progressão da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou para doença metastática ou como terapia endócrina inicial.
MONARCH 2 foi um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com fulvestranto, em pacientes com progressão da doença após terapia endócrina e que não receberam quimioterapia para doença metastática. A randomização foi estratificada por local da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por sensibilidade à terapia endócrina anterior (resistência primária ou secundária). A resistência primária à terapia endócrina foi definida como recidiva durante os primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante ou doença progressiva nos primeiros 6 meses de terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama metastático. Um total de 669 pacientes foram randomizadas para receber VERZENIOS ou placebo via oral duas vezes ao dia mais injeção intramuscular de 500 mg de fulvestranto nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e, depois no dia 1 do ciclo 2 e demais ciclos (ciclos de 28 dias). Mulheres na pré/perimenopausa foram admitidas no estudo e receberam o agonista do hormônio de liberação de gonadotrofina, gosserrelina, por pelo menos 4 semanas antes e durante o MONARCH 2. Os pacientes permaneceram em tratamento até progressão da doença ou toxicidade não manejável.
A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variação 32-91 anos) e 37% dos pacientes tinham mais de 65 anos. A maioria era caucasiana (56%) e 99% dos pacientes apresentavam um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentavam doença metastática de novo, 27% apresentavam doença apenas óssea e 56% apresentavam doença visceral. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes, apresentavam resistência primária à terapia endócrina. Dezessete por cento (17%) dos pacientes estavam na pré ou perimenopausa.
Os resultados de eficácia do estudo MONARCH 2 estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 2. A avaliação de PFS mediana com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados de acordo com o local da doença e resistência à terapia endócrina. No momento da análise primária de PFS, dados de sobrevida global não estavam maduros (20% dos pacientes tinham morrido).

VERZENIOS em monoterapia para câncer de mama metastático (MONARCH 1)
Pacientes com câncer de mama com HR positivo e HER2 negativo que receberam terapia endócrina anterior e 1-2 regimes quimioterápicos para doença metastática.
MONARCH 1 foi um estudo multicêntrico, aberto, de grupo único em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo cuja doença progrediu durante ou após terapia endócrina, que receberam um taxano em qualquer contexto da doença e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. Um total de 132 pacientes receberam 200 mg de VERZENIOS via oral duas vezes ao dia em um cronograma contínuo até progressão da doença ou toxicidade não manejável.
A idade mediana dos pacientes foi de 58 anos (variação 36-89 anos) e a maioria dos pacientes era caucasiana (85%). Os pacientes apresentavam status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (55% dos pacientes) ou 1 (45%). A duração mediana da doença metastática era de 27,6 meses. Noventa por cento (90%) dos pacientes apresentavam metástase visceral e 51% dos pacientes tinham 3 ou mais locais de doença metastática. Cinquenta e um por cento (51%) dos pacientes haviam recebido uma linha de quimioterapia para doença metastática. Sessenta e nove por cento (69%) dos pacientes receberam um regime à base de taxano para doença metastática e 55% receberam capecitabina para doença metastática. A Tabela 3 contém os resultados de eficácia do MONARCH 1.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição: VERZENIOS (abemaciclibe) é um inibidor de quinase com nome químico 2-Pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]. Abemaciclibe possui a fórmula empírica C27H32F2N8 e um peso molecular de 506,59.
Mecanismo de ação: VERZENIOS é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina D (CDK4 e CDK6) e foi mais ativo contra a ciclina D1/CDK4 em ensaios enzimáticos. No câncer de mama, foi demonstrado que a ciclina D1/CDK4 promove a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), a proliferação celular e o crescimento tumoral. VERZENIOS previne a fosforilação da Rb, bloqueando a progressão de G1 para a fase S do ciclo celular, levando à supressão do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos após a curta inibição do alvo. Em linhagens celulares de câncer de mama com receptores de estrogênio positivos, a inibição prolongada do alvo pelo VERZENIOS previne o rebote da fosforilação da Rb e a reentrada no ciclo celular, resultando em senescência e apoptose. Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, VERZENIOS administrado diariamente sem interrupção nas concentrações clinicamente relevantes - como um agente único ou em combinação com antiestrogênios - resultou na redução do tamanho tumoral.
Propriedades farmacodinâmicas
Em pacientes com câncer, VERZENIOS inibe a CDK4 e a CDK6, conforme indicado por meio da inibição da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa, que resulta na inibição do ciclo celular a partir do ponto de restrição G1 nas doses de 50 mg a 200 mg duas vezes ao dia. As análises de resposta à exposição do MONARCH 2 e MONARCH 3 apoiam a dose inicial de 150 mg duas vezes ao dia em combinação com a terapia endócrina e apoiam as reduções da dose, conforme necessárias em virtude de tolerância, até uma dose tão baixa quanto de 50 mg duas vezes ao dia. A análise de resposta à exposição do MONARCH 1 apoia a dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia, quando utilizada como agente único.
O efeito de VERZENIOS sobre o intervalo QTcF foi avaliado em 144 pacientes com câncer avançado. Não foi detectada uma grande alteração (ou seja, > 20 ms) no intervalo QTcF na concentração máxima média de VERZENIOS observada no estado de equilíbrio após um esquema de dose terapêutica.
Em uma análise de resposta à exposição em indivíduos hígidos nas mais altas exposições clinicamente relevantes, abemaciclibe não prolongou o intervalo QTcF em qualquer extensão clinicamente relevante.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A absorção de VERZENIOS é lenta, com um Tmáx mediano de 8,0 horas. A biodisponibilidade absoluta de VERZENIOS é de 45% (intervalo de confiança de 90%: 40-51%). Na variação de doses terapêuticas de 50 a 200 mg, o aumento na exposição plasmática (AUC) e na Cmáx é proporcional à dose. O estado de equilíbrio foi alcançado em 5 dias após a administração repetida duas vezes ao dia, e VERZENIOS sofreu acúmulo, com uma proporção de acúmulo média geométrica de 3,7 (CV de 58%) e 5,8 (CV de 65%) com base na Cmáx e na AUC, respectivamente.
Distribuição
VERZENIOS teve alta ligação às proteínas plasmáticas em seres humanos (a fração de ligação média foi de aproximadamente 96-98%) e a ligação foi independente da concentração de 152 ng/mL a 5.066 ng/mL. VERZENIOS se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína alfa-1-ácida. O volume de distribuição sistêmico médio geométrico é de aproximadamente 747 L (CV de 68,6%).
Em pacientes com câncer avançado, as concentrações de VERZENIOS e seus metabólitos ativos M2 e M20 no líquido cérebro-espinhal são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.
Metabolismo
O metabolismo hepático é a principal via de clearance de VERZENIOS. VERZENIOS é metabolizado em diversos metabólitos, primariamente pelo citocromo P450 (CYP) 3A, com a formação de N-desetil abemaciclibe (M2) representando a principal via metabólica. Os metabólitos adicionais incluem hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18) e um metabólito oxidativo (M1). Os metabólitos N-desetilabemaciclibe (M2) e hidroxiabemaciclibe (M20) são ativos, com potência semelhante à de VERZENIOS.
Eliminação
O clearance (CL) hepático médio geométrico de VERZENIOS foi de 21,8 L/h (CV de 39,8%) e a meia-vida de eliminação plasmática média de VERZENIOS em pacientes foi de 24,8 horas (CV de 52,1%). Após uma única dose oral de [14C]-abemaciclibe, aproximadamente 81% da dose foram excretados nas fezes e 3,4% foram excretados na urina. A maioria da dose eliminada nas fezes eram metabólitos.
Farmacocinética em populações especiais
A idade, o sexo e o peso corporal não apresentaram efeitos sobre a exposição de VERZENIOS em uma análise farmacocinética de população em pacientes com câncer (135 homens e 859 mulheres; faixa etária de 24 a 91 anos; e variação do peso corporal de 36 a 175 kg).
Insuficiência hepática
VERZENIOS é metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático grave, a exposição total de VERZENIOS não ligado aumentou 2,69 vezes, e a meia-vida de VERZENIOS aumentou de 24 para 55 horas. Reduza a frequência de administração de VERZENIOS para uma vez ao dia em pacientes com comprometimento hepático grave.
Insuficiência renal
Abemaciclibe e seus metabólitos não são submetidos ao clearance renal de modo significativo. Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existem dados em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia em estágio terminal, ou em pacientes em diálise.

CONTRAINDICAÇÕES
VERZENIOS é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Diarreia: A incidência de diarreia ocorreu em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Instruir os pacientes de que ao primeiro sinal de intestino solto, eles devem iniciar terapia antidiarreica como loperamida, aumentar os fluidos orais e notificar seu médico ou professional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Para diarreia Grau 3 ou 4 ou diarreia que exija hospitalização, descontinuar VERZENIOS até que a toxicidade se resolva para ≤ Grau 1, e depois reiniciar VERZENIOS na próxima dose mais baixa. Caso a diarreia não se resolva com terapia antidiarreica dentro de 24 horas para ≤ Grau 1, suspender a administração de VERZENIOS (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Neutropenia: Foi relatada neutropenia Grau ≥ 3 em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Realize hemogramas completos antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. A modificação da dose é recomendada para os pacientes que desenvolvem neutropenia Graus 3 ou 4 (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Aumento de ALT: Foi relatado aumento de ALT Grau ≥ 3 em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Monitore a ALT antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. Com base no nível das elevações de ALT, pode ser necessária a modificação da dose de VERZENIOS (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Tromboembolismo venoso: Foram relatados eventos tromboembólicos venosos em pacientes tratados com VERZENIOS combinado com fulvestranto ou inibidores da aromatase em estudos de câncer de mama. Monitorar os pacientes para sinais e sintomas de trombose venosa profunda e embolismo pulmonar e tratar conforme clinicamente apropriado.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico de VERZENIOS. Os estudos de genotoxicidade em relação a VERZENIOS e seus principais metabólitos humanos ativos foram negativos.
Os efeitos de VERZENIOS sobre os órgãos reprodutores primários em ratos e cães foram avaliados em estudos de toxicidade de doses repetidas. Os efeitos citotóxicos para o trato reprodutor masculino em ratos e cães indicam que VERZENIOS pode comprometer a fertilidade em machos. Não foram observados efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos.
Potencial reprodutivo: Mulheres com potencial reprodutor devem utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por 3 semanas após a última dose de VERZENIOS.
Gravidez (categoria C): Com base nos achados em animais, VERZENIOS pode causar dano fetal quando administrado para uma mulher grávida. Em estudos em animais, VERZENIOS foi teratogênico e causou diminuição do peso fetal nas exposições maternas que foram semelhantes à exposição clínica humana, com base na AUC na dose humana recomendada. Não existem dados disponíveis em seres humanos que informem o risco associado à droga. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o possível risco para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: Não existem dados sobre a presença de VERZENIOS no leite materno, os efeitos de VERZENIOS sobre a criança lactente ou os efeitos de VERZENIOS sobre a produção de leite. Tendo em vista que muitas drogas são excretadas no leite humano e em virtude do potencial de reações adversas graves em crianças lactentes devido a VERZENIOS, aconselhe a mulher lactante a descontinuar a amamentação durante o tratamento com VERZENIOS.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de VERZENIOS em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico: Dos 900 pacientes que receberam VERZENIOS nos estudos MONARCH 1, MONARCH 2 e MONARCH 3, 38% tinham 65 anos ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais. As reações adversas mais comuns (≥ 5%) de Grau 3 ou 4 em pacientes com ≥ 65 anos de idade nos estudos MONARCH 1, 2 e 3 foram neutropenia, diarreia, fadiga, desidratação, leucopenia, anemia, infeções e aumento da ALT. Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia de VERZENIOS foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).
Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh A ou B).
Reduzir a frequência de dose ao administrar VERZENIOS a pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C) (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR e CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).
Pacientes com insuficiência renal: Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (CLcr ≥ 30-89 mL/min, estimado por Cockcroft-Gault [C-G]). A farmacocinética de VERZENIOS em pacientes com comprometimento renal grave (CLcr < 30 mL/min, C-G), nefropatia em estágio terminal ou em pacientes em diálise é desconhecida (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).
Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para determinar os efeitos de VERZENIOS sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Potencial de outras drogas em afetar abemaciclibe
Enzimas do citocromo CYP3A: VERZENIOS é primariamente metabolizado por CYP3A. A coadministração de um inibidor de CYP3A (claritromicina) resultou em um aumento de 3,4 vezes na exposição plasmática de VERZENIOS e um aumento de 2,2 vezes na exposição plasmática de VERZENIOS e dos seus metabólitos ativos em pacientes com câncer avançado e/ou metastático (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
A coadministração de VERZENIOS com o indutor de CYP3A rifampicina diminuiu a exposição plasmática de VERZENIOS e dos seus metabólitos ativos em 77% com base na AUC0-∞ e em 45% com base na Cmáx (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Potencial de abemaciclibe em afetar outras drogas
Transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2): VERZENIOS e seus principais metabólitos ativos inibem os transportadores renais de cátions orgânicos 2 (OCT2), proteína de extrusão de multidrogas e toxinas 1 (MATE1) e MATE2-K. Podem ocorrer interações in vivo de VERZENIOS com substratos clinicamente relevantes destes transportadores, tais como creatinina (ver REAÇÕES ADVERSAS).
Glicoproteína P (P-gp): Com base na inibição in vitro da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) observada com VERZENIOS, podem ocorrer interações in vivo de VERZENIOS com substratos destes transportadores com índice terapêutico estreito, tais como digoxina.
Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama, não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente relevantes entre VERZENIOS e anastrozol, exemestano, fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno.
Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre VERZENIOS e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
VERZENIOS deve ser armazenado à temperatura ambiente (15 a 30°C) e em sua embalagem original. O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico: os comprimidos revestidos e de liberação imediata possuem uma área gravada em baixo relevo em cada face da superfície do comprimido.
Comprimidos de 50 mg: comprimido oval bege com "Lilly" gravado em baixo relevo de um lado e "50" do outro lado.
Comprimidos de 100 mg: comprimido oval branco a praticamente branco com "Lilly" gravado em baixo relevo de um lado e "100" do outro lado.
Comprimidos de 150 mg: comprimido oval amarelo com "Lilly" gravado em baixo relevo de um lado e "150" do outro lado.
Comprimidos de 200 mg: comprimido oval bege com "Lilly" gravado em baixo relevo de um lado e "200" do outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar: VERZENIOS é administrado por via oral, com ou sem alimento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia: A dose recomendada de VERZENIOS é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. Administrar a dose recomendada da terapia endócrina, conforme a sua bula, quando administrada com VERZENIOS. As mulheres tratadas com a combinação de VERZENIOS e terapia endócrina devem estar na pós-menopausa antes da terapia.
A dose recomendada de VERZENIOS como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.
Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Ajustes da dose
O tratamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção da dose e/ou a redução da dose. Se a redução da dose for necessária, diminua a dose em 50 mg por vez. Descontinue VERZENIOS para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia.

Inibidores de CYP3A: Evitar o uso concomitante de inibidores de CYP3A potentes (por exemplo, voriconazol) e tenha cautela com a coadministração de inibidores de CYP3A moderados (por exemplo, ciprofloxacino) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A for inevitável, ajuste a dose de VERZENIOS conforme descrito na Tabela 9.

Evitar toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumente a dose de VERZENIOS (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até a dose que foi utilizada antes do início do inibidor (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Indutores de CYP3A: Evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Comprometimento hepático grave: Diminuir a frequência de administração para uma vez ao dia (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Propriedades farmacocinéticas).

REAÇÕES ADVERSAS
Câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2- - VERZENIOS em combinação com um inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial (MONARCH 3)
A Tabela 10 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com VERZENIOS em um estudo de câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico em mulheres na pós-menopausa. A Tabela 11 demonstra os valores laboratoriais anormais.

As reações adversas adicionais que ocorreram com incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS com anastrozol ou letrozol foram: disgeusia (9,2%), pele seca (8,3%), linfopenia (7,0%), aumento da lacrimação (5,8%) e eventos tromboembólicos venosos (4,9%). Os eventos tromboembólicos venosos incluíram trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica.
Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 11 casos (3%) de pacientes tratados com VERZENIOS mais inibidor de aromatase versus 3 casos (2%) de pacientes tratados com placebo mais inibidor de aromatase. As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais inibidor de aromatase incluíram: 3 (0,9%) mortes de pacientes devido à doença de base, 3 (0,9%) devido à infecção pulmonar, 3 (0,9%) devido a evento tromboembólico venoso, 1 (0,3%) devido à pneumonite e 1 (0,3%) devido a infarto cerebral.

Câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2- - VERZENIOS em combinação com fulvestranto em mulheres com progressão da doença após a terapia endócrina (MONARCH 2)
A Tabela 12 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% das pacientes tratadas com VERZENIOS em um estudo do câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico. A Tabela 13 demonstra os valores laboratoriais anormais.

As reações adversas adicionais que ocorreram a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS com fulvestranto foram pele seca (8,6%), linfopenia (7,3%), aumento da lacrimação (6,6%) e eventos tromboembólicos venosos (4,8%). Os eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior.
Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 18 casos (4%) de pacientes tratados com VERZENIOS mais fulvestranto versus 10 casos (5%) de pacientes tratados com placebo mais fulvestranto. As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais fulvestranto incluíram: 7 (2%) mortes de pacientes devido à doença de base, 4 (0,9%) devido à sepse, 2 (0,5%) devido à pneumonite, 2 (0,5%) devido à hepatotoxicidade e uma (0,2%) devido a infarto cerebral.

Câncer de mama metastático com HR+ e HER2- - VERZENIOS como agente único em mulheres com progressão da doença após a terapia endócrina e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática (MONARCH 1)
A Tabela 14 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com VERZENIOS em um estudo do câncer de mama metastático de fase 2, de grupo único, aberto e multicêntrico. A Tabela 15 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Uma reação adversa adicional que ocorreu a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS foi linfopenia (3,0%).
Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias foram relatadas em 2% dos pacientes. A causa de morte nestes pacientes foi devido à infecção.

Diarreia
A incidência de diarreia foi mais alta durante o primeiro mês de administração de VERZENIOS e mais baixa nos meses subsequentes. Entre os estudos, o tempo mediano até o início do primeiro evento de diarreia foi de aproximadamente 6 a 8 dias, e a duração mediana da diarreia foi de 7,5 a 10,5 dias (Grau 2) e de 4,5 a 8 dias (Grau 3). Os pacientes se recuperaram para diarreia de grau basal ou inferior com o tratamento de suporte, tal como loperamida, e/ou reduções da dose (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Aumento de creatinina sérica
Foi demonstrado que VERZENIOS aumenta a creatinina sérica em virtude da inibição dos transportadores tubulares renais sem afetar a função glomerular (conforme medida por meio do clearance de iohexol) (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de VERZENIOS, os quais permaneceram elevados, porém estáveis, durante o tratamento, foram reversíveis com a descontinuação do tratamento e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.
Dados espontâneos
As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Comum (≥ 1% e < 10%): Doença pulmonar intersticial/pneumonite.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE
Em caso de superdosagem, utilize terapia de suporte. Não existe um antídoto conhecido para a superdosagem de VERZENIOS.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.