TRUQAP

ASTRAZENECA

capivasertibe

Antineoplásico. Inibidor da AKT.

Apresentações.

Comprimidos revestidos de 160 mg em embalagens com 64 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 200 mg em embalagens com 64 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de TRUQAP contém 160 mg ou 200 mg de capivasertibe.
Excipientes: Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polidextrose, copovidona, triglicerídeos de cadeia média, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
TRUQAP em combinação com fulvestranto é indicado para o tratamento pacientes adultos com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN detectada, após progressão a pelo menos um regime de base endócrina no cenário metastático ou recorrência em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de TRUQAP com fulvestranto foi avaliada no CAPItello-291 (NCT04305496), um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 708 pacientes adultos com HR-positivo localmente avançado (inoperável) ou metastático, HER2-negativo (definido como câncer de mama IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+/ISH-), dos quais 289 pacientes tinham tumores com alterações PIK3CA/AKT1/PTEN elegíveis. Mutações de ativação PIK3CA/AKT1 elegíveis ou alterações de perda de função PTEN foram identificadas na maioria das amostras de tumor FFPE usando sequenciamento de próxima geração FoundationOne^®CDx (n = 686). Todos os pacientes deveriam ter progressão com um tratamento baseado em inibidor da aromatase (IA) no cenário metastático ou recorrência ou dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento (neo)adjuvante com um IA. Os pacientes poderiam ter recebido até duas linhas anteriores de terapia endócrina e até 1 linha de quimioterapia para doença localmente avançada (inoperável) ou metastática. Os pacientes foram excluídos se apresentassem anormalidades clinicamente significativas no metabolismo da glicose (definidas como pacientes com diabetes mellitus tipo 1, tipo 2, necessitando de tratamento com insulina ou HbA1c ≥8% (63,9 mmol/mol)).

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber 400 mg de TRUQAP (n=355) ou placebo (n=353), administrados por via oral duas vezes ao dia durante 4 dias, seguidos de 3 dias sem tratamento a cada semana do ciclo de tratamento de 28 dias. A injeção intramuscular de fulvestranto 500 mg foi administrada no ciclo 1, dias 1 e 15, e depois no dia 1 de cada ciclo subsequente de 28 dias. Os pacientes foram tratados até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pela presença de metástases hepáticas (sim vs. não), tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 (sim vs. não) e região geográfica (região 1: EUA, Canadá, Europa Ocidental, Austrália e Israel vs região 2: América Latina, Europa Oriental e Rússia vs Região 3: Ásia).

Os principais resultados de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador na população geral e na população de pacientes cujos tumores apresentam alterações PIK3CA/AKT1/PTEN avaliadas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1. As medidas adicionais de resultados de eficácia foram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada pelo investigador e a duração da resposta (DR).

Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na SLP na população geral e na população de pacientes cujos tumores apresentam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN. Uma análise exploratória da SLP nos 313 (44%) pacientes cujos tumores não apresentavam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN mostrou um HR de 0,79 (IC 95%: 0,61; 1,02), indicando que a diferença na população geral foi atribuída principalmente aos resultados observados na população de pacientes cujos tumores apresentam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN.

Dos 289 pacientes cujos tumores foram alterados por PIK3CA/AKT1/PTEN, a idade média foi de 59 anos (variação de 34 a 90); feminino (99%); brancos (52%), asiáticos (29%), negros (1%), índios americanos/nativos do Alasca (0,7%), outras raças (17%) e 9% eram hispânicos/latinos. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi 0 (66%) ou 1 (34%) e 18% estavam na pré-menopausa ou perimenopausa. 76% dos pacientes tiveram alteração no PIK3CA, 13% tiveram alteração no AKT1 e 17% tiveram alteração no PTEN. Todos os pacientes receberam terapia endócrina prévia (100% tratamento baseado em IA e 44% receberam tamoxifeno). 71% dos pacientes foram previamente tratados com um inibidor de CDK4/6 e 18% receberam quimioterapia prévia para doença localmente avançada (inoperável) ou metastática.

Os resultados de eficácia para o subgrupo alterado de PIK3CA/AKT1/PTEN são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1. Os resultados da avaliação do comitê de revisão independente cego (BICR) foram consistentes com os resultados de SLP avaliados pelo investigador. Os resultados de sobrevida global foram imaturos no momento da análise da SLP (30% dos pacientes morreram).

Referências Bibliográficas

Nicholas C. Turner, M.D., Ph.D., Mafalda Oliveira, M.D., Ph.D., Sacha J. Howell, M.D., Ph.D., Florence Dalenc, M.D., Ph.D., Javier Cortes, M.D., Ph.D., Henry L. Gomez Moreno, M.D., Ph.D., Xichun Hu, M.D., Komal Jhaveri, M.D., Petr Krivorotko, M.D., Ph.D., Sibylle Loibl, M.D., Ph.D., Serafin Morales Murillo, M.D., Meena Okera, M.D., et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023; 388:2058-2070 DOI: 10.1056/NEJMoa2214131

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação
Capivasertibe é um inibidor potente e seletivo da atividade quinase de todas as 3 isoformas de serina/treonina quinase AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). A AKT é um nó central na cascata de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) que regula vários processos celulares, incluindo sobrevivência celular, proliferação, ciclo celular, metabolismo, transcrição gênica e migração celular. A ativação de AKT em tumores é resultado da ativação a montante de outras vias de sinalização, mutações de AKT, perda da função homóloga de fosfatase e tensina (PTEN) e mutações na subunidade catalítica de PI3K (PIK3CA).

Capivasertibe inibe a fosforilação de substratos AKT a jusante, como glicogênio sintase quinase 3-b (GSK3b) e substrato AKT rico em prolina de 40 kilodaltons (PRAS40). O capivasertibe reduz o crescimento de uma variedade de linhagens celulares derivadas de tumores sólidos e doenças hematológicas. Múltiplas linhagens celulares de câncer de mama foram sensíveis à monoterapia com capivasertibe. Dentro das linhagens celulares que mostraram maior sensibilidade ao capivasertibe, houve um enriquecimento de mutações PIK3CA ou AKT1, ou perda de PTEN. Algumas linhagens celulares sem essas mutações também foram sensíveis ao capivasertibe.

In vivo, capivasertibe em monoterapia inibe o crescimento de modelos de xenoenxerto de câncer humano representativos de diferentes tipos de tumor, incluindo modelos de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) e triplo negativo com PIK3CA, mutações AKT1, perda de PTEN e amplificação de HER2. O tratamento combinado com capivasertibe e fulvestranto demonstrou uma maior resposta antitumoral em uma variedade de modelos PDX de câncer de mama humano representativos de diferentes subconjuntos de câncer de mama. Isso incluiu modelos sem mutações ou alterações detectáveis em PIK3CA, PTEN ou AKT, bem como modelos com mutações ou alterações em PIK3CA, PTEN ou AKT.

Eletrofisiologia Cardíaca
Com base em uma análise de resposta à exposição de dados de 180 pacientes com malignidades sólidas avançadas que receberam doses de capivasertibe de 80 a 800 mg, o prolongamento QTcF previsto foi de 3,87 ms na Cmáx média do estado de equilíbrio após 400 mg duas vezes ao dia. Nenhum efeito clinicamente relevante de capivasertibe no prolongamento do intervalo QT associado ao efeito pró-arrítmico foi observado na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia.

Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética do capivasertibe foi caracterizada em indivíduos saudáveis e pacientes com tumores sólidos. A exposição sistêmica (ASC e Cmáx) aumentou aproximadamente proporcionalmente à dose no intervalo de doses de 80 a 800 mg quando administrado a pacientes. Após a administração intermitente de capivasertibe 400 mg duas vezes ao dia, 4 dias sim, 3 dias sem, prevê-se que os níveis de estado de equilíbrio sejam atingidos a cada 3° e 4° dia de administração de cada semana, começando na semana 2. Durante os dias sem administração as concentrações de capivasertibe são baixas (aproximadamente 0,5% a 15% do estado de equilíbrio Cmáx) no plasma.

Absorção
Capivasertibe é rapidamente absorvido, com pico de concentração (Cmáx) observado em aproximadamente 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 29%.

Efeito do alimento
Quando o capivasertibe foi administrado após uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico (aproximadamente 1.000 kcal), a relação entre alimentação e jejum foi de 1,32 e 1,23, para ASC e Cmáx, respectivamente, em comparação quando administrado após um jejum noturno. Quando o capivasertibe foi administrado após uma ingestão com baixo teor de gordura e baixo teor calórico (aproximadamente 400 kcal), a exposição foi semelhante àquela observada após a administração em jejum com proporções de alimentação para jejum de 1,14 e 1,21, para ASC e Cmáx, respectivamente. A coadministração com alimentos não resultou em alterações clinicamente relevantes na exposição.

Distribuição
O volume médio de distribuição (Vss) foi de 205 L após administração intravenosa em indivíduos saudáveis. O capivasertibe não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (percentagem não ligada 22%) e a razão plasma/sangue é de 0,71.

Eliminação
A meia-vida efetiva após doses múltiplas em pacientes foi de 8,3 horas. A depuração plasmática total média foi de 38 L/h após uma única administração intravenosa em indivíduos saudáveis. A depuração plasmática oral total média foi de 60 L/h após administração oral única e diminuiu em 8% após administração repetida de 400 mg duas vezes ao dia.

Após dose oral única de 400 mg, a recuperação total média da dose radioativa foi de 45% na urina e 50% nas fezes. A depuração renal foi de 21% da depuração total. O capivasertibe é eliminado principalmente pelo metabolismo.

Biotransformação
Capivasertibe é principalmente metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e UGT2B7. O principal metabólito no plasma humano foi um éter glucuronídeo que representou 83% do material total relacionado com o fármaco. Um metabólito oxidativo menor foi quantificado em 2% e o capivasertibe representou 15% do material circulante total relacionado ao medicamento. Nenhum metabólito ativo foi identificado.

Populações especiais
Efeito da raça, idade, sexo e peso
Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de capivasertibe com base na raça/etnia (incluindo pacientes brancos e asiáticos), sexo ou idade. Houve uma correlação estatisticamente significativa da depuração oral aparente de capivasertibe com o peso corporal. Em comparação com um paciente com peso corporal de 66 kg, prevê-se que um paciente de 47 kg tenha uma ASC 12% maior. Não há suporte para modificação da dose com base no peso corporal, pois o efeito previsto na exposição ao capivasertibe foi pequeno.

Insuficiência renal
Com base nas análises farmacocinéticas da população, a ASC e a Cmáx foram 1% maiores em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 60 a 89 mL/min), em comparação com pacientes com função renal normal. A ASC e a Cmáx foram 16% maiores em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 a 59 mL/min), em comparação com pacientes com função renal normal.

Não existem dados sobre insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Insuficiência hepática
Com base nas análises farmacocinéticas da população, a ASC e a Cmáx foram 5% maiores em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN, ou bilirrubina > 1 LSN a ≤ 1,5 LSN), em comparação com pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve.

Com base em dados limitados, a ASC e a Cmáx foram 17% e 13% maiores, respectivamente, em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina > 1,5 LSN a ≤ 3 LSN), em comparação com pacientes com função hepática normal. Existem dados limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada e nenhum dado em insuficiência hepática grave.

Interação medicamentosa
Efeitos de outros medicamentos no capivasertibe
Estudos in vitro demonstraram que o capivasertibe é principalmente metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e UGT2B7.

Em um estudo em indivíduos saudáveis, a coadministração de doses múltiplas de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor do CYP3A4, com uma dose única de 80 mg de capivasertibe aumentou a ASC e a Cmáx de capivasertibe em 95% e 70%, respectivamente, em relação a uma dose única de 80 mg de capivasertibe administrado sozinho. No regime de dose terapêutica, o aumento previsto na ASC e Cmáx de capivasertibe pelo itraconazol está entre 52% e 56% e entre 30% e 35%, respectivamente, ao longo de um ciclo de dosagem.

Em um estudo em pacientes com câncer da próstata, a enzalutamida, um forte indutor do CYP3A4, diminuiu a ASC do capivasertibe em aproximadamente 40% a 50% e prevê-se que a rifampicina diminua a ASC do capivasertibe em aproximadamente 70%.

A coadministração de uma dose única de capivasertibe 400 mg após administração repetida de 20 mg de ácido rabeprazol, um agente redutor, duas vezes por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis não resultou em alterações clinicamente relevantes da exposição a capivasertibe. A ASC e a Cmáx de capivasertibe diminuíram 6% e 27%, respectivamente, quando administrado com e sem rabeprazol. Além disso, uma análise farmacocinética populacional não mostrou impacto significativo da coadministração de agentes redutores de ácido na farmacocinética de capivasertibe em pacientes. O capivasertibe pode ser administrado com agentes redutores de ácido.

Com base em modelos farmacocinéticos de base fisiológica, o aumento previsto na ASC de capivasertibe pelos inibidores moderados da CYP3A4, verapamil e eritromicina, é de aproximadamente 40%, com menor impacto na Cmáx. Prevê-se que a coadministração com o probenecida, um inibidor de UGT2B7, cause um aumento na ASC de capivasertibe de 23 a 37% ao longo de um ciclo de dosagem.

Efeitos de capivasertibe em outros medicamentos
A coadministração de TRUQAP na dose recomendada com midazolam (substrato do CYP3A) aumentou a ASC do midazolam em 15% no 3° dia sem administração e em 77% no 4° dia com a administração de capivasertibe, o que mostra que o capivasertibe é um fraco inibidor CYP3A.

Capivasertibe inibiu as enzimas metabolizadoras CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e UGT1A1 e os transportadores de drogas BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K em estudos in vitro.

Com base em dados in vitro e modelagem com base fisiológica, previu-se que capivasertibe não teria efeito na ASC dos substratos CYP2C9, CYP2D6 ou UGT1A1, atorvastatina ou rosuvastatina. Nenhuma interação significativa foi prevista para metformina (aumento de 2% a 40% na ASC, dependendo do dia da administração de capivasertibe).

Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade não clínica/dose repetida
Os principais órgãos-alvo ou sistemas de toxicidade foram: a sinalização da insulina (aumento dos níveis de glicose e insulina em ratos e cães), os órgãos reprodutores masculinos (degeneração tubular em ratos e cães) e o sistema renal em ratos (poliúria, diminuição do epitélio tubular tamanho celular, diminuição do tamanho e peso dos rins). Os achados, presentes após 1 mês de administração, foram amplamente reversíveis dentro de 1 mês após a interrupção da administração. Os resultados ocorreram em concentrações plasmáticas inferiores ou semelhantes às dos humanos (aproximadamente 0,14 a 2 vezes) na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia (com base na ASC total).

Mutagenicidade e carcinogenicidade
Capivasertibe não apresentou potencial mutagênico ou genotóxico in vitro. Quando administrado por via oral em ratos, o capivasertibe induziu micronúcleos na medula óssea por meio de um modo de ação aneugênico.

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com capivasertibe.

Toxidade reprodutiva
Toxicidade embriofetal/de desenvolvimento
Em um estudo embrio-fetal em ratos, capivasertibe causou um aumento na perda pós-implantação, um aumento nas mortes embrionárias precoces, juntamente com pesos uterinos e fetais reduzidos e variações viscerais fetais menores. Esses efeitos foram observados em um nível de dose de 150 mg/kg/dia que causou toxicidade materna e onde as concentrações plasmáticas foram aproximadamente 0,8 vezes a exposição em humanos na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia (com base na ASC total). Quando capivasertibe foi administrado em ratas prenhas na dose de 150 mg/kg/dia durante a gestação e no início da lactação, houve uma redução no peso das ninhadas e dos filhotes.

A exposição a capivasertibe foi confirmada em cachorros lactentes, o que pode indicar o potencial de excreção de capivasertibe no leite humano.

Fertilidade
Capivasertibe não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos. Os efeitos sobre a fertilidade feminina não foram estudados em animais.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade prévia grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da formulação

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Hiperglicemia
Foi relatado hiperglicemia grave, associada a cetoacidose diabética (CAD) e cetoacidose em pacientes tratados com TRUQAP (vide seção 9. Reações Adversas). Alguns casos de CAD foram relatados com desfechos fatais. A CAD pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com TRUQAP. Em alguns casos relatados, a CAD desenvolveu-se em menos de 10 dias.

Antes de iniciar o tratamento com TRUQAP, informe aos pacientes sobre o potencial de TRUQAP causar hiperglicemia e solicite que contatem imediatamente seu profissional de saúde se ocorrerem sintomas de hiperglicemia (por exemplo, sede excessiva, urinar com mais frequência do que o habitual ou maior quantidade de urina do que o habitual, aumento do apetite com perda de peso). Num contexto de comorbilidades e tratamentos adicionais (por exemplo, desidratação, desnutrição, quimioterapia/esteroides concomitantes, sepses) o risco da hiperglicemia progredir para cetoacidose diabética pode ser maior. A CAD deve ser considerada como um dos diagnósticos diferenciais no caso de sintomas adicionais inespecíficos, como náuseas, vômitos, dor abdominal, dificuldade respiratória, hálito frutado, confusão, fadiga incomum ou sonolência. Em pacientes com suspeita de CAD, o tratamento com TRUQAP deve ser interrompido imediatamente. Se a CAD for confirmada, o TRUQAP deverá ser descontinuado permanentemente.

Os pacientes devem ser testados quanto aos níveis de glicose no sangue em jejum (GPJ) e HbA1C antes do início do tratamento com TRUQAP e de acordo com os intervalos descritos na tabela 2. Com base na gravidade da hiperglicemia, a dosagem de TRUQAP pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide seção 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 7).

Recomenda-se um monitoramento mais frequente da glicemia em pacientes que desenvolvam hiperglicemia durante o tratamento, naqueles com fatores de risco basais para CAD (incluindo, mas não exclusivamente, diabetes mellitus, pré-diabetes, aqueles que recebem esteroides orais regulares) e naqueles que desenvolvem fatores de risco para CAD durante o tratamento (por exemplo, infecção, sepse, aumento de HbA1c) (vide Tabela 2). Além da GPJ, recomenda-se o monitoramento de cetonas (de preferência no sangue) e outros parâmetros metabólicos (conforme indicado) quando um paciente apresenta hiperglicemia.

Além do manejo recomendado da hiperglicemia descrito na seção 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 7, é recomendado aconselhamento sobre mudanças no estilo de vida para pacientes com fatores de risco iniciais e aqueles que desenvolvem hiperglicemia durante o tratamento com TRUQAP.

A segurança de TRUQAP em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 que necessitam de insulina não foi estudada, pois esses pacientes foram excluídos do estudo clínico. Pacientes com histórico de diabetes mellitus podem necessitar de tratamento do diabetes intensificado e devem ser monitorados de perto.

Diarreia
Diarreia tem sido frequentemente relatada em pacientes tratados com TRUQAP (vide 9. Reações Adversas).

Com base na gravidade da diarreia, a dosagem de TRUQAP pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 8). Aconselhe os pacientes a iniciar o tratamento antidiarreico ao primeiro sinal de diarreia e aumentar os fluidos orais se ocorrerem sintomas de diarreia durante o uso de TRUQAP. A manutenção da normovolemia e do equilíbrio eletrolítico é necessária em pacientes com diarreia para evitar complicações relacionadas à hipovolemia e baixos níveis de eletrólitos.

Erupção cutânea e outras reações cutâneas a medicamentos
Reações cutâneas medicamentosas, incluindo eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizada, foram relatadas em pacientes recebendo TRUQAP (vide 9. Reações Adversas). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e, com base na gravidade das reações cutâneas ao medicamento, a dosagem pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 9). A consulta precoce com um dermatologista é recomendada para garantir maior precisão diagnóstica e manejo adequado.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:
TRUQAP não tem influência na habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com capivasertibe, foi notificada fadiga e os pacientes que apresentam este sintoma devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Uso em pacientes idosos
Dos 355 pacientes que receberam TRUQAP no CAPItello-291, 115 (32%) pacientes tinham ≥ 65 anos de idade e 24 (7%) pacientes tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia do TRUQAP entre pacientes ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens. A análise da segurança do TRUQAP comparando pacientes ≥ 65 anos de idade com pacientes mais jovens sugere uma maior incidência de eventos adversos de
Grau 3 a 5 (57% versus 36%), reduções de dose (30% versus 15%), interrupções de dose (57% versus 30%) e interrupções permanentes (23% versus 8%), respectivamente.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Contracepção em homens e mulheres
Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo TRUQAP. Um teste de gravidez deve ser realizado e verificado como negativo em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento, e um novo teste deve ser considerado durante o tratamento.

As pacientes devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TRUQAP e após o término do tratamento com TRUQAP: por pelo menos 4 semanas para mulheres e 16 semanas para homens.

Gravidez
Não há dados sobre o uso de TRUQAP em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide 3. Características Farmacológicas). Portanto, TRUQAP não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não usam métodos contraceptivos.

Amamentação
Não se sabe se capivasertibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. A exposição ao capivasertibe foi confirmada em ratos lactentes, o que pode indicar a excreção de capivasertibe no leite. Não pode ser excluído um risco para o lactente (vide 3. Características Farmacológicas). A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TRUQAP.

Fertilidade
Não há dados clínicos sobre fertilidade. Em estudos com animais, o capivasertibe resultou em degeneração tubular nos órgãos reprodutores masculinos de camundongos, ratos e cães, mas não teve efeitos na fertilidade de ratos machos. O efeito na fertilidade feminina em ratos não foi estudado (vide 3. Características Farmacológicas).

Consulte a bula de fulvestranto para informações sobre gravidez e lactação.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O mecanismo das interações clínicas medicamentosas e os resultados dos estudos são descritos na seção 3. Característica Farmacológicas.

Efeito de outros medicamentos em TRUQAP

Efeito de TRUQAP em outros medicamentos

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar na embalagem original em temperatura ambiente (de 15°C a 30 °C).

TRUQAP tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUQAP 160 mg são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, bege, gravados com 'CAV' acima de '160' em um dos lados e lisos no verso.

TRUQAP 200 mg são comprimidos revestidos em forma de cápsula, biconvexos, bege, gravados com "CAV 200" em um dos lados e lisos no verso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
A dose recomendada de TRUQAP em combinação com fulvestranto é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente 12 horas de intervalo) com ou sem alimentos, por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Consulte a Tabela 5.

A dose recomendada de fulvestranto é de 500 mg administrada nos Dias 1, 15 e 29 e, posteriormente, uma vez por mês. Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Em mulheres na pré/perimenopausa, TRUQAP mais fulvestranto deve ser combinado com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Modo de usar
Os comprimidos de TRUQAP devem ser engolidos inteiros com água e não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos ou divididos. TRUQAP não deve ser ingerido se estiver quebrado, rachado ou se não estiver intacto.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Dose esquecida
Se uma dose de TRUQAP for esquecida, ela pode ser tomada dentro de 4 horas após o horário habitual. Após mais de 4 horas, a dose deve ser omitida. A próxima dose de TRUQAP deve ser tomada no horário habitual. Deve haver pelo menos 8 horas entre as doses. Se o paciente vomitar, uma dose adicional não deve ser tomada. A próxima dose de TRUQAP deve ser tomada no horário habitual.

Duração do tratamento
O tratamento com TRUQAP deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose
Para reações adversas
O tratamento com TRUQAP pode ser interrompido para controlar as reações adversas e a redução da dose pode ser considerada. Se a redução da dose for considerada, as diretrizes para redução da dose estão descritas na Tabela 6. A dose de TRUQAP pode ser reduzida em até duas vezes. A orientação de modificação de dose para reações adversas específicas é apresentada nas Tabelas 7-9.

Hiperglicemia
Considere uma consulta com um endocrinologista ao selecionar o medicamento antidiabético. Deve ser levado em consideração que a administração de medicamentos antidiabéticos nos dias sem dosagem de TRUQAP pode levar a um quadro de hipoglicemia.

Diarreia
Considerar profilaxia secundária em pacientes com diarreia recorrente.

Erupção cutânea e outras reações cutâneas a medicamentos
Considere consultar um dermatologista para todos os graus de reações cutâneas a medicamentos, independentemente da gravidade. Em pacientes com erupção cutânea persistente e/ou ocorrência prévia de erupção cutânea de grau 3, considere a profilaxia secundária continuando com anti-histamínicos orais e/ou esteroides tópicos.

Outras toxicidades

Coadministração com fortes inibidores do CYP3A4
Coadministração com inibidores fortes ou moderados da CYP3A4: Evite o uso concomitante com inibidores fortes da CYP3A. Se o uso concomitante com um inibidor forte da CYP3A não puder ser evitado, reduza a dose de TRUQAP para 320 mg por via oral duas vezes ao dia durante 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Quando usado concomitantemente com um inibidor moderado do CYP3A, reduza a dose de TRUQAP para 320 mg por via oral duas vezes diariamente por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Após a descontinuação de um inibidor forte ou moderado do CYP3A, retome a dosagem de TRUQAP (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) que foi administrada antes de iniciar o inibidor forte ou moderado do CYP3A.

Populações especiais
Idoso
Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (vide 5. Advertências e Precauções). Existem dados limitados em pacientes com idade ≥ 75 anos.

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes (vide 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática moderada; TRUQAP deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada somente se o benefício superar o risco e esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de toxicidade. TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes (vide 3. Características Farmacológicas).

População pediátrica
TRUQAP não é indicado para uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de TRUQAP em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo geral do perfil de segurança
O perfil de segurança de TRUQAP é baseado em dados de 355 pacientes que receberam TRUQAP mais fulvestranto em CAPItello-291.

As reações adversas mais comuns (notificadas com uma frequência ≥ 20%), foram diarreia (72,4%), erupção cutânea (40,3%), náuseas (34,6%), fadiga (20,8%) e vômitos (20,6%). As reações adversas de grau 3 ou 4 mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) foram erupção cutânea (12,4%), diarreia (9,3%), hiperglicemia (2,3%), anemia (2,0%) e estomatite (2,0%).

Reações adversas graves foram observadas em 23 (6,5%) pacientes recebendo TRUQAP mais fulvestranto. As reações adversas graves relatadas em ≥ 1% dos pacientes recebendo TRUQAP mais fulvestranto incluíram erupção cutânea 8 (2,3%), diarreia 6 (1,7%) e vômito 4 (1,1%).

Reduções de dose devido a reações adversas foram relatadas em 62 (17,5%) pacientes. As reações adversas mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) que levaram à redução da dose de TRUQAP foram diarreia (7,9%) e erupção cutânea (4,5%).

A interrupção do tratamento devido a reações adversas ocorreu em 33 (9,3%) pacientes. As reações adversas mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) que levaram à descontinuação do tratamento foram erupção cutânea (4,5%), diarreia (2,0%) e vômito (2,0%).

Reações Adversas a Medicamentos
As reações adversas a medicamentos (RAMs) são organizadas pela MedDRA System Organ Class (SOC). Dentro de cada SOC, os termos preferenciais são organizados por frequência decrescente e, em seguida, por gravidade decrescente. As frequências de ocorrência de reações adversas são definidas como: muito frequente (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/10); incomum (≥1/1.000 a < 1/100); rara (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Descrição de reação adversa selecionada
Hiperglicemia
Hiperglicemia de qualquer grau ocorreu em 60 (16,9%) pacientes e grau 3 ou 4 ocorreu em 8 (2,3%) pacientes recebendo TRUQAP. No estudo, a redução da dose foi necessária em 2 (0,6%) pacientes e 1 (0,3%) paciente descontinuou o tratamento devido a hiperglicemia. Nos 60 pacientes com hiperglicemia, 28 (46,7%) pacientes foram tratados com medicação anti-hiperglicêmica (incluindo insulina em 10 (16,7%) pacientes).

Diarreia
Diarreia ocorreu em 257 (72,4%) pacientes recebendo TRUQAP. Diarreia de grau 3 e/ou 4 ocorreu em 33 (9,3%) pacientes. A redução da dose foi necessária em 28 (7,9%) pacientes e 7 (2,0%) pacientes descontinuaram TRUQAP devido a diarreia. Nos 257 pacientes com diarreia, a medicação antidiarreica foi necessária em 59% (151/257) dos pacientes para controlar os sintomas de diarreia.

Erupção cutânea
Erupção cutânea (incluindo eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e erupção cutânea pruriginosa) foi relatada em 143 (40,3%) pacientes. Grau 3 e/ou 4 ocorreram em 44 (12,4%) dos pacientes que receberam capivasertibe. A redução da dose foi necessária em 16 (4,5%) pacientes e 16 (4,5%) pacientes descontinuaram TRUQAP devido a erupção cutânea.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Atualmente não há tratamento específico em caso de superdosagem com TRUQAP e possíveis sintomas de superdosagem não foram estabelecidos. Os médicos devem seguir medidas gerais de suporte e os pacientes devem ser tratados sintomaticamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.