TRIUMEQ

GLAXOSMITHKLINE

abacavir + lamivudina + dolutegravir

Antiviral.

Apresentações.

Triumeq^® comprimidos revestidos, contendo 50 mg de dolutegravir, 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em embalagem com 30 unidades.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS (COM PESO SUPERIOR A 40 KG)

Composição.

Cada comprimido revestido de Triumeq^® contém:
dolutegravir 50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico)
abacavir 600 mg (equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir)
lamivudina 300 mg
excipientes* q.s.p 1 comprimido revestido
* D-manitol, celulose microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, água purificada, Opadry roxo^® (álcool polivinílico, óxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho).

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Triumeq^® é indicado para o tratamento da infecção causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg, os quais são virgens de tratamento antirretroviral ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais do Triumeq^®.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Indivíduos virgens de tratamento antirretroviral
A eficácia de Triumeq^® em indivíduos vivendo com HIV, virgens de terapia antirretroviral, se baseia na análise de dados de três estudos; SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) e FLAMINGO (ING114915).
No SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou dose fixa de efavirenz-tenofovir-entricitabina (EFV/TDF/FTC). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% não eram de raça branca, 7% apresentavam coinfecção pelo vírus da hepatite C e 4% estavam na Classe C do CDC [Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América (United States Centers for Disease Control)] e essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados por covariadas principais no período basal) estão descritos abaixo.
O Estudo SINGLE (ING 114467) foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo-cego, de segurança e eficácia da terapia com a associação em dose fixa de dolutegravir + ABC/3TC administrada uma vez ao dia, comparada ao comprimido de dose fixa de efavirenz+tenofovir+entricitabina ao longo de 96 semanas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 virgens de tratamento antirretroviral.
O desfecho primário foi a proporção de indivíduos com níveis de RNA do HIV-1 inferiores a 50 cópias/mL na Semana 48. Isso foi calculado com base em um algoritmo de ausência, troca ou descontinuação igual à falha. O estudo cego continuou até a Semana 96. No período basal, a idade mediana dos pacientes foi de 35 anos, 16% eram mulheres, 32% não brancos, 7% tinham infecção concomitante por hepatite C e 4% eram CDC Classe C, essas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados pelas principais covariáveis basais) são descritos a seguir.

Na análise primária de 48 semanas do estudo SINGLE, a proporção de pacientes com supressão virológica (RNA de HIV-1 < 50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir + ABC/3TC (88%) foi superior ao grupo do EFV/TDF/FTC (81%), p=0,003; diferença similar de tratamento foi observada em indivíduos definidos por nível de RNA do HIV no período basal ( < ou > 100.000 cópias/mL). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 84 dias no grupo do EFV/TDF/FTC (p < 0,0001). A alteração média ajustada na contagem de células T CD4+ do período basal foi de 267 cél/mm3 no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 208 cél/mm3 para o grupo de EFV/TDF/FTC no estudo SINGLE em 48 semanas [diferença ajustada entre os grupos (com IC de 95%), 58,9 células (33,4 células a 84,4 células), p < 0,001]. As análises do tempo para supressão viral e da alteração em relação ao período basal foram pré-especificadas e ajustadas para multiplicidade.
Em 96 semanas, 80% dos participantes do estudo no esquema de DTG + ABC/3TC alcançaram a supressão virológica ( < 50 cópias/mL) versus 72% de participantes recebendo (EFV/TDF/FTC) [diferença e IC de 95%; 8,0% (+2,3% a +13,8%); a diferença no parâmetro de avaliação final permaneceu estatisticamente significativa, [p=0,006]]. As respostas estatisticamente mais elevadas no grupo DTG+ABC/3TC foram causadas por retiradas devido a eventos adversos, independentemente do estrato de carga viral. Em 144 semanas da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%) e a diferença do tratamento foi 8,3 (2,0; 14,6).
No estudo SPRING-2, 822 adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou de raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos) (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 169/411 do grupo que estava recebendo dolutegravir e 164/411 do grupo que estava recebendo raltegravir estavam recebendo ABC/3TC como esquema básico.
No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% não eram da raça branca, 12% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 2% eram da Classe C do CDC; essas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) observada com o esquema básico no grupo do dolutegravir (88%) foi não inferior à do grupo do raltegravir (85%) em 48 semanas. A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 2,5 (-2,2; 7,1).
Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo do dolutegravir (81%) ainda foi não inferior à do grupo do raltegravir (76%). A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 4,5 (-1,1; 10,0). As taxas de resposta em 48 semanas (e 96 semanas) foram de 86% (e 74%) para dolutegravir + ABC/3TC e 87% (e 76%) para raltegravir + ABC/3TC, respectivamente.
As diferenças no tratamento foram comparáveis em relação às características no período basal (sexo, raça e idade) em ambos os estudos SINGLE e SPRING-2 de supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL).
Até 96 semanas nos estudos SINGLE e SPRING-2, nenhuma mutação resistente ao INI ou resistência emergente do tratamento com a terapia básica foi isolada nos grupos contendo dolutegravir. No estudo SPRING-2, quatro indivíduos no grupo do raltegravir apresentaram falha com mutações maiores ao ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, seis indivíduos no grupo do EFV/TDF/FTC apresentaram falha com mutações associadas à resistência ao ITRNN e um indivíduo desenvolveu mutação maior ao ITRN.
No estudo FLAMINGO, um estudo aberto, controlado ativamente, 485 adultos vivendo com HIV-1 virgens de antirretrovirais foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 33% em ambos os grupos estavam recebendo o esquema básico de ABC/3TC. No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% não era da raça branca, 10% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 3% eram da Classe C do CDC; essas características eram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (90%) foi superior à do grupo DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e o IC de 95% foram de 7,1 (+0,9 +13,2) [p=0,025]. Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo de dolutegravir (80%) foi superior ao grupo DRV/r (68%). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo de tratamento de DTG e 85 dias no grupo de DRV/r (p < 0,001). As taxas de resposta em 48 semanas foram de 90% para dolutegravir + ABC/3TC e 85% para DRV/r/ABC/3TC e em 96 semanas foram 82% para dolutegravir + ABC/3TC e 75% para DRV/r/ABC/3TC. Nenhum indivíduo no estudo apresentou mutações de resistência primária ao tratamento.
A resposta virológica sustentada foi demonstrada no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes que estavam recebendo dolutegravir 50 mg (n=51) uma vez ao dia apresentaram RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL, em comparação com 72% dos pacientes no grupo do efavirenz (n=50) em 96 semanas. Não houve mutações de resistência ao INI nem à terapia de base com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia em até 96 semanas.
Indivíduos femininos virgens de tratamento com antirretrovirais
No estudo Aria (ING117172), um estudo randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico, grupo paralelo e de não inferioridade, 499 mulheres adultas vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizadas 1:1 para receber associação em dose fixa de DTG/ABC/3TC 50mg/600 mg/300 mg, ou associação em dose fixa de atazanavir 300 mg mais ritonavir 100 mg mais fumarato de tenofovir desoproxila/entricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC), todas administradas uma vez ao dia.
Características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento e na linha de base a média de idade das pacientes era de 37 anos, 45% brancas e 42% afro-americanas/afrodescendentes, 93% negativas para infecção por hepatite C (HCV) e 84% dos indivíduos estavam na Classe A do CDC.
Em 48 semanas de supressão virológica global (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL), o grupo da associação DTG/ABC/3TC (82%) mostrou ser estatisticamente superior ao grupo da associação ATC+RTV+TDF/FTC (71%). A diferença ajustada em proporção e IC95% foram entre 10,5 (3,1% a 17,8%) [p=0.005].
Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais
A eficácia do Triumeq^® é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo-cego controlado por substância ativa, SAILING (ING111762).
No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, virgens no tratamento com inibidor da integrase,foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC. Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior à do grupo do raltegravir (64%), na Semana 48 (p=0,030). As diferenças entre os tratamentos para supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) eram comparáveis entre as características do período basal de sexo, raça e subtipo do HIV.
No Estudo STRIIVING (201147), um estudo de 48 semanas, randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico e de não-inferioridade, 555 indivíduos vivendo com HIV-1 virologicamente suprimidos (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram aleatoriamente alocados (1:1) para continuar seus regimes de terapia antirretroviral atuais (2 ITRNs mais um IP, ITRNN ou Inibidores de integrase), ou trocar para associações em dose fixa DTG+ABC/3TC uma vez ao dia (Troca precoce).
A maioria dos indivíduos na população exposta com intenção de tratar (E-ITT) eram brancos (65%) e homens (86%) e a idade média foi de 45 anos (faixa de 22-80). Na linha de base, 31% dos indivíduos tinham contagem de CD4+ < 500 células/mm3. De modo geral, a maioria dos indivíduos tiveram resultados negativos na triagem para o teste de infecção por HBV e HCV (93%), estavam na Classe A do CDC (73%), e a atividade homossexual foi identificada como um fator de risco de HIV (72%).
Supressão virológica (RNA do HVI-1 < 50 cópias/mL) no grupo da associação DTG+ABC/3TC (85%) foi estatisticamente não-inferior aos grupos de terapia antirretroviral (88%) em 24 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC95% [DTG+ABC/3TC versus terapia antirretroviral atual] foram 3,4%; IC95% [-9,1; 2,4]. Após 24 semanas, todos os indivíduos remanescentes trocaram para associação de DTG+ABC/3TC (Troca tardia). Níveis similares de supressão virológica foram mantidos em ambos grupos de troca precoce e tardia em 48 semanas.
Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.
Crianças
Em um estudo de Fase I/II (P1093/ING112578), aberto, multicêntrico, de 48 semanas, os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do dolutegravir foram avaliados em esquemas combinados em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1.
Em 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram carga viral menor que 50 cópias/mL.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O dolutegravir inibe a HIV integrase ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência de integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral que é essencial ao ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente a partir do sítio ativo do complexo DNA-integrase do tipo selvagem (t ½ 71 horas).
Abacavir e lamivudina são ITRNs, e são inibidores potentes, seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que são porções ativas com meia vida- intracelular prolongada apoiando a administração de dose uma vez ao dia (ver Propriedades Farmacocinéticas - Eliminação, em Características Farmacológicas). A lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma de trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV. No entanto, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato à cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.
Propriedades farmacodinâmicas
Em um estudo randomizado de variação de dose, indivíduos vivendo com HIV-1 tratados com dolutegravir em monoterapia (ING111521) demonstraram atividade antiviral rápida e dose dependente com declínios médios do período basal até o dia 11 no RNA do HIV-1 de 1,5; 2,0; e 2,5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa resposta antiviral foi mantida durante 3 a 4 dias depois da última dose no grupo de 50 mg.
Atividade antiviral em cultura celular
Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) infectadas com HIV-1 cepa BaL ou HIV-1 cepa NL432 produziram DTG IC50s de 0,51 nM e 0,53 nM, respectivamente e estudos de células MT-4 com HIV-1 cepa IIIB resultaram em IC_50s de 0,71 e 2,1 nM.
Quando o dolutegravir foi testado em estudos PBMC contra um painel consistindo em 24 isolados clínicos de HIV-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos de HIV-2, a média geométrica do IC50 foi de 0,20 nM e os valores de IC₅₀ variaram de 0,02 a 2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica do IC₅₀ foi de 0,18 nM e os valores IC₅₀ variaram de 0,09 a 0,61 nM para isolados de HIV-2.
Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais
Nenhum medicamento com atividade anti-HIV inerente foi antagonista com dolutegravir (avaliações in vitro foram conduzidas no formato da técnica checkerboard combinando estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV (ribavirina) inerente não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.
A atividade antiviral do abacavir na cultura celular não foi antagonizada ao ser combinado com os inibidores análogos de nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs) didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não análogo de nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN) nevirapina, ou o inibidor da protease (IP) amprenavir. Nenhum efeito antagonista in vitro foi observado com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).
Efeito do soro humano e das proteínas séricas
A IC₉₀ ajustada da proteína (PA-IC₉₀) em PBMCs para o dolutegravir foi estimada em 64 ng/mL. A concentração de dolutegravir para uma única dose de 50 mg em indivíduos virgens de inibidor da integrase foi de 1,20 mg/mL, 19 vezes mais alta do que a PA-IC90 estimada.
Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas de forma baixa a moderada (~49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear em toda a variação da dose terapêutica e apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).
Resistência in vitro (dolutegravir)
Isolado do tipo selvagem de HIV-1: vírus altamente resistentes ao dolutegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com alteração máxima sucessiva de 4,1 vezes observada para população de vírus resistente à passagem com substituições nas posições IN conservadas S153Y e S153F. A passagem do tipo selvagem de HIV-1 cepa NL432 na presença do dolutegravir selecionou para substituições E92Q (população da passagem do vírus FC=3,1) e G193E (população de passagem do vírus FC=3,2) no Dia 56. A passagem adicional do subtipo do tipo selvagem B, C e vírus A/G na presença do dolutegravir selecionou para R263K, G118R e S153T.
Resistência in vivo (dolutegravir): pacientes virgens de tratamento com inibidor da integrase
Nenhuma mutação de resistência ao INI nem surgimento de resistência aos ITRNs da terapia de base foi isolada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia nos estudos em pacientes virgens de tratamento (estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA). No estudo SAILING para pacientes experimentados (e virgens de inibidores de integrase) (n=354 no grupo do dolutegravir), a emergência de substituições na integrase com o tratamento foram observadas na Semana 48 em 4 dos 17 indivíduos com falha virológica no braço do dolutegravir. Desses quatro, 2 indivíduos apresentaram uma substituição única R263K na integrase, com uma FC máxima de 1,93; 1 indivíduo apresentou substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máxima de 0,92; e 1 indivíduo apresentou mutações pré- existentes na integrase e foi suposto que já teria sido exposto à integrase ou ter sido infectado pela transmissão de vírus resistente à integrase (ver Resultados de Eficácia).
Resistência in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)
Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e in vivo e estão associados a alterações genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante a seleção in vitro de abacavir, a mutação M184V ocorreu em primeiro lugar e resultou em um aumento de aproximadamente duas vezes na IC50, abaixo do corte clínico do abacavir de 4,5 FC. A passagem continuada em concentrações crescentes do fármaco resultou na seleção de duplos mutantes 65R/184V e 74V/184V da RT ou triplos mutantes 74V/115Y/184V da RT. Duas mutações conferiram alterações sucessivas de 7 a 8 FC na susceptibilidade do abacavir e combinações de três mutações foram necessárias para conferir mais de 8 FC na susceptibilidade.
A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184I ou M184V próximo ao sítio ativo da RT viral. Essa variante surge in vitro e em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam susceptibilidade bastante reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro. M184V está associado a baixo nível de aumento na resistência ao abacavir, mas não confere resistência clínica ao abacavir.
Isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar sensibilidade reduzida à lamivudina. Uma combinação de abacavir/lamivudina demonstrou diminuição da susceptibilidade aos vírus com as substituições K65R com ou sem a substituição M184V/I, e aos vírus com L74V mais a substituição M184V/I.
Efeitos sobre o eletrocardiograma
Em um estudo randomizado, controlado por placebo, 42 indivíduos sadios receberam administrações de dose única orais de placebo, dolutegravir 250 mg suspensão (exposições de aproximadamente 3 vezes a dose diária única de 50 mg no estado de equilíbrio) e moxifloxacina (400 mg, controle ativo) em sequência randomizada. Dolutegravir não prolongou o intervalo QTc durante 24 horas após administração da dose. Depois do período basal e ajuste de placebo, a alteração máxima média de QTc baseada no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (superior do IC 95% unilateral: 4,53 ms).
Estudos similares não foram realizados com abacavir nem com lamivudina.
Efeitos sobre a função renal
O efeito do dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (CrCl), taxa de filtração glomerular (GFR), utilizando iohexol como marcador, e sobre o fluxo plasmático renal efetivo (ERPF), utilizando para-aminohipurato (PAH) como marcador, foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo uma vez ao dia (n=12) durante 14 dias. Uma pequena redução no CrCl foi observada com dolutegravir na primeira semana de tratamento, de acordo com o que foi observado em estudos clínicos. Dolutegravir em ambas as doses não apresentou efeito significativo sobre GFR ou ERPF. Esses dados apoiam estudos in vitro que sugerem que os pequenos aumentos de creatinina observados em estudos clínicos se devem à inibição não patológica do transportador de cátion orgânico 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que mediam a secreção tubular de creatinina.
Propriedades Farmacocinéticas
Os comprimidos de Triumeq^® demonstraram ser bioequivalentes aos de dolutegravir isolado com abacavir + lamivudina administrados separadamente. Isso foi demonstrado em um estudo de bioequivalência, cruzado em 2 fases, com uma dose única de Triumeq^® (em jejum) comparado a 1 x comprimido de dolutegravir 50 mg, mais 1 x comprimido de abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg (em jejum) em indivíduos sadios (n=62). Em um estudo de coorte separado, não houve efeito clinicamente significativo de uma refeição com alto teor de gorduras sobre a exposição de dolutegravir, abacavir ou de lamivudina. Esses resultados indicam que Triumeq^® pode ser tomado com ou sem alimentos.
As propriedades farmacocinéticas do dolutegravir, da lamivudina e do abacavir estão descritas abaixo.
Absorção
Dolutegravir, abacavir e lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade absoluta de abacavir e lamivudina oral em adultos é de 83% e 80 a 85% respectivamente. O tempo médio para as concentrações séricas máximas (tmáx) é de aproximadamente 2 a 3 horas (após administração da dose para formulação em comprimidos) para dolutegravir; 1,5 horas para abacavir e 1,0 horas para lamivudina.
Depois de múltiplas doses orais de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, as estimativas da média geométrica de parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio são de 53,6 mg.h/mL para AUC24, 3,67 mg/mL para Cmáx, e 1,11 mg/mL para C24. Após uma dose oral única de 600 mg de abacavir, a Cmáx média é de 4,26 mg/mL e a AUC∞ média é de 11,95 mg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante sete dias, a Cmáx média no estado de equilíbrio é de 2,04 mg/mL e a AUC24 média é de 8,87
mg.h/mL.
Distribuição
O volume aparente de distribuição do dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) é estimado em 12,5 L. Estudos da administração intravenosa de abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente.
O dolutegravir se liga em grande proporção (aproximadamente 99,3%) a proteínas plasmáticas humanas com base em dados obtidos in vitro. A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração total sanguínea e plasmática de radioatividade relacionada ao medicamento variaram entre 0,441 a 0,535 indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. A fração livre de dolutegravir no plasma é estimada em aproximadamente 0,2 a 1,1% em indivíduos sadios, aproximadamente 0,4 a 0,5% em indivíduos com comprometimento hepático moderado, e de 0,8 a 1,0% em indivíduos com comprometimento renal grave e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1. Estudos in vitro da ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas em proporção baixa a moderada (aproximadamente 49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. Lamivudina mostra farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e exibe baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).
O dolutegravir, abacavir e lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento recebendo um esquema de dolutegravir mais abacavir/lamivudina durante 16 semanas, a concentração de dolutegravir no LCR atingiu em média 15,4 ng/mL na Semana 2 e 12,6 ng/mL na Semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática não ligada). A razão da concentração LCR: plasma de DTG variou de 0,11 a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, apoiando a mediana de redução em relação ao período basal em RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log depois de 2 semanas e de 3,4 log depois de 16 semanas de terapia (ver Propriedades Farmacodinâmicas, em Características Farmacológicas). Estudos com abacavir demonstram uma razão de LCR para AUC plasmática entre 30 a 44%. Os valores observados do pico de concentrações são 9 vezes maiores do que a IC50 de abacavir de 0,08 mg/mL ou 0,26 micromolar quando abacavir é administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia. A razão média de concentrações LCR/ soro de lamivudina 2 a 4 h depois da administração oral foi de aproximadamente 12%. A real extensão da penetração de lamivudina no SNC e sua relação com alguma eficácia clínica é desconhecida.
Dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal foi de 6 a 10% da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio.
Metabolismo
O dolutegravir é metabolizado primariamente via UGT1A1 com um componente menor da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de equilíbrio de massa em seres humanos). O dolutegravir é o composto predominantemente circulante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa ( < 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados de maneira inalterada nas fezes. Não se sabe se o todo ou parte disso resulta de medicamento não absorvido ou de excreção biliar do conjugado glicuronidato, que pode ser posteriormente degradado para formar o composto precursor no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados pelo éter glicuronídeo do dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e por um metabólito formado pela oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).
O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado com menos de 2% da dose administrada sendo excretada pela via renal na forma de composto inalterado. As vias metabólicas primárias no homem utilizam a enzima álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir o ácido 5'-carboxílico e 5'glicuronídeo que respondem por aproximadamente 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.
O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).
Eliminação
Dolutegravir possui meia-vida terminal de ~14 horas e clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/hr.
A meia-vida média do abacavir é de aproximadamente 1,5 horas. A média geométrica da meia-vida terminal do carbovir-TP intracelular no estado de equilíbrio é de 20,6 horas. Depois de várias doses orais de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, não se observa acúmulo significativo de abacavir. A eliminação de abacavir é por meio de metabolismo hepático com excreção subsequente de metabólitos primariamente na urina. Os metabólitos e o abacavir inalterado respondem por aproximadamente 83% da dose de abacavir administrada na urina. O restante é eliminado nas fezes.
A meia-vida de eliminação de lamivudina observada é de 5 a 7 horas. Para pacientes recebendo lamivudina 300 mg uma vez ao dia, a meia- vida intracelular da lamivudina-TP foi prolongada de 16 para 19 horas. A média de clearance sistêmico de lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, predominantemente por clearance renal (acima de 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.
Populações especiais de pacientes
Crianças
Em um estudo pediátrico incluindo 23 crianças e adolescentes vivendo com HIV-1, que já haviam sido submetidos ao tratamento antirretroviral e com idades de 12 a 18 anos, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em 10 crianças e mostrou que a dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia resultou em exposição do dolutegravir em pacientes pediátricos comparável à observada em adultos os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (Tabela 1).

Idosos
A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição de dolutegravir.
Dados farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir e lamivudina em indivíduos com > 65 anos de idade são limitados.
Comprometimento hepático
Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Com base nos dados obtidos para abacavir, não se recomenda a administração de Triumeq^® em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.
O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com comprometimento hepático leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 1,89 vezes na AUC e de 1,58 vezes na meia-vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela doença hepática. No entanto, as taxas de formação e eliminação desses compostos foram diminuídas. A redução da dose de abacavir pode ser necessária em pacientes com comprometimento hepático leve. O preparado separado de abacavir deve, portanto, ser utilizado para tratar esses pacientes. A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. As concentrações plasmáticas esperadas do abacavir seriam variáveis e estariam substancialmente aumentadas nesses pacientes. Triumeq^®, portanto, não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.
Dados obtidos de lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e de dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Em um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B do Child-Pugh) com 8 controles adultos sadios correspondentes, a exposição à dose única de 50 mg foi similar entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático grave sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.
Comprometimento renal
Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Triumeq^® não deve ser utilizado em pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min porque, embora nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou de abacavir seja necessário em pacientes com comprometimento renal, a redução da dose é necessária para o componente lamivudina. Portanto, o preparado separado de lamivudina deve ser utilizado para tratar esses pacientes.
Estudos com lamivudina mostram que concentrações plasmáticas (AUC) são aumentadas em pacientes com disfunção renal devido à diminuição do clearance.
O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado, com aproximadamente 2% de abacavir excretado na forma inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é similar à de pacientes com função renal normal.
O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do dolutegravir foi realizado em indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr < 30 mL/min). Nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante entre os indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr < 30 mL/min) e indivíduos sadios correspondentes foi observada. O dolutegravir não foi estudado em pacientes sob diálise, embora diferenças na exposição não sejam esperadas.
Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos
Não há evidência de que polimorfismos comuns em enzimas que metabolizam fármacos altere a farmacocinética do dolutegravir a uma extensão clinicamente significativa. Em uma meta-análise utilizando amostras farmacogenômicas colhidas de estudos clínicos realizados com indivíduos sadios, indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) conferindo metabolismo lento do dolutegravir apresentaram um clearance abaixo de 32% de dolutegravir e AUC acima de 46% em comparação com indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n=41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5, e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.
Sexo
A exposição ao dolutegravir em indivíduos sadios parece ser discretamente mais elevada (~20%) em mulheres do que em homens, com base em dados obtidos de um estudo com indivíduos sadios (homens n=17, mulheres n=24). A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante do sexo sobre a exposição ao dolutegravir.
Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos do sexo sobre parâmetros farmacocinéticos.
Raça
Análises farmacocinéticas populacionais utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante da raça sobre a exposição ao dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após a administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece similar aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA).
Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos relativos à raça sobre parâmetros farmacocinéticos.
Coinfecção por hepatite B ou C
A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção pelo vírus da hepatite B (ver Paciente coinfectados pelo vírus da hepatite B, em Advertências e Precauções).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Triumeq^® é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina, ou a quaisquer dos excipientes.
Triumeq^® é contraindicado para uso em combinação com dofetilida ou pilsicainida.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Advertências e precauções especiais relevantes ao dolutegravir, abacavir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes ao uso de Triumeq^®, devido a DTG, ABC e 3TC serem comparados a suas entidades individuais.

Acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose
Acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos seja em monoterapia ou combinados, incluindo o abacavir e a lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres. Características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose lática incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso súbita e inexplicada, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e taquipneia).
Deve-se ter cuidado ao administrar Triumeq^® especialmente aos pacientes com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com Triumeq^® deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose lática com ou sem hepatite (que pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases).
Lipídeos séricos e glicose sanguínea
Os níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O

controle da doença e al terações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Deve-se considerar a medição dos níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea.
Desordens lipídicas devem ser tratadas conforme clinicamente apropriado.
Síndrome da Reconstituição Imunológica
Pode surgir em pacientes vivendo com HIV, com imunodeficiência grave no momento de introdução da terapia antirretroviral (TARV), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando sérias condições clínicas, ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses do início da TARV. Exemplos relevantes são retinite pelo citomegalovírus, infecções generalizadas e/ou focais por microbactérias e pneumonia por Pneumocystis jiroveci(frequentemente referida como PCP). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.
Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também têm sido relatados ocorrer no contexto da reconstituição imunológica. No entanto, o tempo para início é mais variável, e podem ocorrer muitos meses depois do início do tratamento e algumas vezes sua apresentação pode ser atípica.
Elevações na bioquímica hepática condizentes com a síndrome da reconstituição imunológica foram observadas em alguns pacientes simultaneamente infectados pelo vírus da hepatite B e/ou C no início da terapia com dolutegravir. O monitoramento das bioquímicas hepáticas é recomendado em pacientes coinfectados apresentando hepatite B e/ou C (ver Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), em Advertências e Precauções e em Reações Adversas).
Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV)
Deve ser aplicado especial empenho em iniciar ou manter uma terapia eficaz para hepatite B quando se inicia uma terapia com Triumeq^® em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B.
Estudos clínicos e o uso no mercado da lamivudina demonstraram que alguns pacientes com doença crônica pelo HBV podem apresentar evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente quando a lamivudina é descontinuada, cujas consequências podem ser mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se o Triumeq^® for descontinuado em pacientes coinfectados pelo HBV, um monitoramento periódico de testes da função hepática e de marcadores da replicação do HBV deve ser considerado.
Infecções oportunistas
Pacientes recebendo Triumeq^® ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob rigorosa observação clínica por médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.
Transmissão de infecção
Os pacientes devem ser alertados de que a terapia antirretroviral, incluindo com Triumeq^®, não comprovou prevenir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou contaminação pelo sangue. Precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.
Infarto do Miocárdio
Vários estudos observacionais, epidemiológicos reportaram uma associação entre o uso de abacavir com risco de infarto do miocárdio. Meta- análises de estudos clínicos controlados e randomisados observaram que não há risco excessivo de infarto do miocárdio com o uso de abacavir. Até o momento, não existe mecanismo biológico estabelecido para explicar o aumento potencial no risco. No total, os dados disponíveis de estudos observacionais e de estudos clínicos controlados mostram inconsistência e, portanto, a evidência para uma relação causal entre tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio é inconclusivo.
Como precaução, deve ser considerado o risco subjacente de doença cardíaca coronariana ao prescrever terapias antirretrovirais, incluindo abacavir, e a ação tomada para minimizar todos os fatores de risco que possam ser modificados (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).
Interações Medicamentosas
Deve ser tomado cuidado ao se coadministrar medicamentos (com prescrição e sem prescrição) que possam alterar a exposição do dolutegravir, do abacavir e da lamivudina ou medicamentos que possam ter sua exposição alterada pelo Triumeq^® (ver em Contraindicações e Interações Medicamentosas).
Triumeq^® não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contenham algum dos seus componentes ativos (dolutegravir, abacavir e/ou lamivudina).
Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia para pacientes que estejam recebendo etravirina (sem reforço de inibidor de protease), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva de São João o uso de Triumeq^® não é recomendado para pacientes que estejam recebendo esses medicamentos (ver Interações Medicamentosas).
O dolutegravir não deve ser coadministrado com antiácidos contendo cátions polivalentes. Recomenda-se que dolutegravir seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois desses agentes (ver Interações Medicamentosas).
Recomenda-se que o Triumeq^® seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois da ingestão de suplementos de cálcio ou ferro, ou de maneira alternativa, administrados com alimentos (ver Interações Medicamentosas).
O dolutegravir aumenta as concentrações de metformina. Um ajuste na dose de metformina deve ser considerado quando iniciar ou interromper a coadministração de dolutegravir com metformina, para manter o controle glicêmico. (ver Interações Medicamentosas).
Fertilidade
Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade humana masculina ou feminina. Estudos em animais não indicam efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, em Advertências e Precauções).
Gravidez
O uso seguro de Triumeq^® na gravidez humana não foi estabelecido. O dolutegravir demonstrou atravessar a placenta em estudos de toxicidade reprodutiva em animais. Lamivudina e abacavir foram associados a achados em estudos de toxicidade reprodutiva em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, em Advertências e Precauções). Portanto, a administração de Triumeq^® durante a gravidez deve ser considerada somente se o benefício à mãe se sobrepuser ao possível risco ao feto.
Existem relatos de elevações leves, transitórias em níveis de lactato sérico, que podem ocorrer devido à disfunção mitocondrial em neonatos e lactentes expostos in utero ou peri-partum aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs). A relevância clínica de elevações transitórias em níveis de lactato sérico é desconhecida. Também existem relatos muito raros sobre o atraso no desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição ao ITRN in utero ou peri-partum não foi estabelecida. Esses achados não afetam as recomendações atuais para uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.
Lactação
Especialistas em saúde recomendam que, se possível, as mulheres vivendo com HIV não devem amamentar seus bebês a fim de evitar a transmissão do HIV. Em cenários nos quais o aleitamento artificial não é viável, as diretrizes locais oficiais sobre lactação e tratamento deverão ser seguidas ao considerar o aleitamento materno durante a terapia antirretroviral.
Espera-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano com base em dados de estudos com animais, embora isso não tenha sido confirmado em seres humanos.
Em um estudo após a dose oral repetida de 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia) ou 300 mg de lamivudina duas vezes ao dia, a lamivudina foi excretada no leite humano (0,5 a 8,2 mg/mL) em concentrações similares às observadas no soro. Em outros estudos após dose oral repetida de 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina ou na forma de lamivudina + zidovudina ou abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno variou entre 0,6 e 3,3. Em um estudo após a administração oral repetida de 300 mg de abacavir duas vezes ao dia (administrados na forma de abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno foi de 0,9. Nenhum estudo farmacocinético foi realizado com administração oral de abacavir uma vez ao dia. As concentrações séricas médias de lamivudina em lactentes variou entre 18 e 28 ng/mL e não foram detectáveis em um dos estudos (ensaio de sensibilidade 7 ng/mL). A maioria dos lactentes (8 entre 9) apresentou níveis não detectáveis de abacavir (ensaio de sensibilidade de 16 ng/mL). Níveis de carbovir intracelular e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em lactentes alimentados com leite materno não foram medidos, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos originais medidos é desconhecida.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não existem estudos para investigar o efeito de dolutegravir, abacavir ou lamivudina sobre o desempenho para dirigir ou capacidade de operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre tais atividades não seria previsto dada a farmacologia desses medicamentos. O quadro clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Triumeq^® devem ser levados em consideração ao avaliar a capacidade do paciente dirigir ou operar máquinas.
Carcinogênese/mutagênese
O dolutegravir não foi mutagênico ou clastogênico utilizando testes in vitro em bactérias e em cultura de células de mamíferos, e um estudo de micronúcleo de roedor in vivo. Dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.
Nem abacavir, nem lamivudina foram mutagênicos em testes bacterianos, mas assim como muitos análogos de nucleosídeos, mostraram atividade nos testes in vitro com mamíferos como o estudo de linfoma em ratos. Esse dado é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Os resultados de um teste in vivo de micronúcleos em ratos com abacavir e lamivudina combinados foram negativos.
Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula pré-prepucial de machos e na glândula clitorial de fêmeas de ambas as espécies, e no fígado, bexiga urinária, linfonodos e no tecido subcutâneo de ratas.
A maioria desses tumores ocorreu na dose mais elevada de abacavir de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Esses níveis de dose foram equivalentes a 21 a 28 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos quando abacavir é administrado em combinação com dolutegravir e lamivudina. A exceção foi tumores da glândula prepucial em camundongos que ocorreram com dose de 110 mg/kg. A exposição a essa dose é de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica humana esperada. Não existe equivalência estrutural para essa glândula em seres humanos. Embora o potencial carcinogênico em humanos seja desconhecido, esses dados sugerem que um risco carcinogênico aos humanos é superado pelo benefício clínico potencial.
A lamivudina não demonstrou atividade genotóxica em estudos in vivo. Os resultados de estudos de carcinogenicidade em longo prazo em ratos e camundongos não apresentou potencial carcinogênico em exposições aproximadamente 12 a 72 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos clínicos.
Toxicologia reprodutiva
Fertilidade
Estudos de fertilidade no rato demonstraram que dolutegravir, abacavir e lamivudina não causam efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.
O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina ou feminina em ratos com doses de até 1000 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (44 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina baseada na AUC).
Gravidez
Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, dolutegravir, abacavir e lamivudina demonstraram atravessar a placenta.
A administração oral de dolutegravir a ratas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6o ao 17o dia de gestação não produziu toxicidade materna, toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (50 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).
A administração oral de dolutegravir a coelhas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6o ao 18o dia de gestação não produziu toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC). Em coelhos, a toxicidade materna (redução do consumo de alimentos, fezes/urina escassas ou ausentes, supressão do ganho de peso corporal) foi observada com 1000 mg/kg (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).
O abacavir demonstrou toxicidade ao desenvolvimento embrionário e fetal apenas em ratos em doses que promovem toxicidade materna de 500 mg/kg/dia e acima. Essa dose é de aproximadamente 28 vezes a exposição terapêutica humana baseada na AUC, para uma dose de 600 mg em combinação com dolutegravir e lamivudina. Os achados incluíram edema fetal, variações e malformações, reabsorção, diminuição do peso corporal fetal e um aumento de natimortos. A dose na qual não houve efeitos sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi de 160 mg/kg/dia. Essa dose é equivalente a uma exposição de aproximadamente 9 vezes a dose utilizada em humanos. Achados similares não foram observados em coelhos.
A lamivudina não foi teratogênica em estudos com animais, mas houve indicações de um aumento de mortes embrionárias precoces em coelhos em níveis de exposição comparáveis aos níveis alcançados em humanos. No entanto, não houve evidência de perda embrionária em ratos em níveis de exposição de aproximadamente 32 vezes a exposição clínica (com base na C_máx).
Toxicidade animal e/ou farmacologia
O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado em estudos de toxicidade da dose oral repetida em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi intolerância gastrointestinal ou irritação em ratos e macacos em doses que produzem exposições sistêmicas de aproximadamente 38 e 1,5 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, com base na AUC, respectivamente. Por causa da intolerância gastrointestinal (GI) ser considerada decorrente da administração local do medicamento, medições em mg/kg ou mg/m2 são determinações apropriadas de segurança para essa toxicidade. A intolerância GI em macacos ocorreu em 30 vezes a dose equivalente em mg/kg para humanos (com base em 50 kg de peso corporal humano), e 11 vezes a dose equivalente em mg/m2 para humanos para uma dose clínica diária total de 50 mg.
Degeneração miocárdica leve no coração de camundongos e ratos foi observada após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas eram equivalentes a 7 a 21 vezes a exposição humana a 600 mg, quando o abacavir é administrado em combinação com dolutegravir e lamivudina. A relevância clínica desse achado não foi determinada.
Populações especiais
Ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Como Triumeq^® contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, quaisquer interações que tenham sido identificadas com esses agentes individualmente podem ocorrer com o Triumeq^®. Devido às diferentes vias de metabolismo e eliminação, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa é esperada entre dolutegravir, abacavir e lamivudina. Em uma comparação cruzada entre estudos, as exposições ao abacavir e lamivudina foram similares quando administrados na forma de Triumeq^® em comparação com abacavir + lamivudina em monoterapia.
Efeito do dolutegravir, abacavir e lamivudina sobre a farmacocinética de outros agentes
In vitro, o dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC50 > 50 mM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou dos transportadores glicoproteína-P (Pgp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores polipeptídeos de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transportadores de ânions orgânicos (OCT1),proteína associada a resistência multidroga 2 (MRP2) ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. In vivo, dolutegravir não exerceu efeito sobre midazolam, um marcador do CYP3A4. Com base nesses dados, não se espera que o dolutegravir afete a farmacocinética de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.
Em estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética dos seguintes medicamentos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais contendo norgestimato e etinil estradiol.
In vitro, o dolutegravir inibiu o transportador de cátion orgânico renal 2 (OCT2) (IC50 = 1,93 mM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6,34 mM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 mM). Dada sua exposição in vivo, o dolutegravir possui um baixo potencial para afetar o transporte de substratos de MATE2-K in vivo. In vivo, o dolutegravir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fármacos cuja excreção dependa de OCT2 ou MATE1 (dofetilida, pilsicainida ou metformina) (ver Tabela 3).
In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC50 = 2,12 mM) e OAT3 (IC50= 1,97 mM). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.
Abacavir e lamivudina não inibem nem induzem enzimas CYP (tais como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) e demonstram nenhuma ou fraca inibição de OATP1B3, BCRP e Pgp ou MATE2-K. Adicionalmente, a lamivudina demonstra nenhuma ou fraca inibição dos transportadores de fármacos MATE1 ou OCT3 e o abacavir demonstra mínima inibição de OCT1 e OCT2. Portanto, não se espera que abacavir e lamivudina afetem a concentração plasmática de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.
Embora o abacavir seja um inibidor da MATE1 e a lamivudina um inibidor da OCT1 e OCT2 in vitro, eles têm baixo potencial de afetar a concentração plasmática de substratos desses transportadores sob exposição terapêutica dos fármacos (até 600 mg para abacavir ou 300 mg para lamivudina).
Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do dolutegravir, abacavir e lamivudina
O dolutegravir é eliminado principalmente através do metabolismo pela UGT1A1. Além disso, é também substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; portanto, fármacos que induzem essas enzimas ou transportadores podem teoricamente reduzir a concentração plasmática do dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico do Triumeq^®. A coadministração do dolutegravir e outros fármacos que inibem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática do dolutegravir (ver Tabela 3).
In vitro, o dolutegravir não é substrato do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos humano (OATP)1B1, OAT1B3 ou OCT1, portanto, não se espera que fármacos que somente modulem esses transportadores afetem a concentração plasmática de dolutegravir.
Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir em combinação com ritonavir reduziram significativamente as concentrações plasmáticas de dolutegravir e tornaram necessário o ajuste de dose do dolutegravir para 50 mg duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi mitigado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir e espera-se que seja atenuado por atazanavir/ritonavir. Portanto, não é necessário ajuste de dose do dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado com ritonavir, reduziu as concentrações plasmáticas de dolutegravir, mas não requer um ajuste de dose de dolutegravir. Um estudo de interação medicamentosa com o inibidor da UGT1A1, atazanavir, não resultou em aumento clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de dolutegravir.
Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol apresentaram efeito mínimo ou nenhum sobre a farmacocinética do dolutegravir, portanto, não é necessário ajuste de dose de dolutegravir quando coadministrado com esses fármacos.
A probabilidade de interações metabólicas com abacavir e lamivudina é baixa. Abacavir e lamivudina não são significativamente metabolizados pelas enzimas CYP. As vias primárias do metabolismo do abacavir em humanos são por álcool desidrogenase e pela glicuronidação para produzir o ácido carboxílico 5' e glicuronídeo 5' que respondem por 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina. A probabilidade das interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo limitado e ligação às proteínas plasmáticas e clearance renal quase completo. In vitro, o abacavir não é substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4, portanto, não se espera que fármacos que modulem esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do abacavir.
Embora o abacavir e a lamivudina sejam substratos de BCRP e Pgp in vitro, estudos clínicos não demonstram alterações significativamente significantes na farmacocinética do abacavir quando coadministrado com lopinavir/ritonavir (inibidores de Pgp e BCRP) e inibidores desses transportadores de efluxo são improváveis de afetar a disposição da lamivudina devido à sua alta biodisponibilidade. A lamivudina é um substrato in vitro da MATE1, MATE2-K e OCT2. No entanto, a trimetropima (um inibidor desses transportadores de fármacos) tem demonstrado aumentar a concentração plasmática de lamivudina. O aumento foi de uma magnitude que nenhum ajuste de dose é recomendado, uma vez que não se espera significância clínica. A lamivudina é um substrato do transportador de captação hepática OCT1. Como a eliminação hepática desempenha um papel menor no clearance da lamivudina, interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 são improváveis de ter significado clínico.
A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações com outros medicamentos administrados simultaneamente deve ser considerada, especialmente, quando a via principal de eliminação é a renal.
Triumeq^® é apresentado na forma de comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes com necessidade de ajustes na dose devido à interação com medicações concomitantes. Preparados separados de dolutegravir, abacavir ou lamivudina devem ser administrados em casos nos quais o ajuste de dose é necessário. Nesses casos, o médico deve consultar as informações individuais desses medicamentos. As Tabelas 3, 4 e 5 apresentam interações medicamentosas selecionadas. As recomendações se baseiam nos estudos de interação ou nas interações previstas devido à magnitude esperada de interação e potencial para eventos adversos sérios ou perda de eficácia.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de armazenamento
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade. Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, válido por 30 dias.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Comprimidos roxos, biconvexos, ovais, revestidos e gravados em relevo com,572 Trý^TM de um lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de uso
A terapia com Triumeq^® deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infecção pelo HIV.
Triumeq^® não deve ser administrado a adultos ou adolescentes com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.
Triumeq^® pode ser tomado com ou sem alimentos.
Triumeq^® é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito a pacientes que precisem de ajustes de dose, como pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min. Preparados separados de dolutegravir, abacavir ou lamivudina devem ser administrados em casos nos quais houver indicação para descontinuação ou ajuste de dose. Nesses casos, o médico deve consultar as bulas de cada um desses medicamentos.
Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia para pacientes com resistência aos inibidores da integrase, o uso de Triumeq^® não é recomendado a pacientes com resistência a inibidores da integrase.
Posologia
Adultos e adolescentes
A dose recomendada de Triumeq^® em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é de um comprimido, uma vez ao dia.
Populações especiais
Crianças
Triumeq^® não é atualmente recomendado para o tratamento de crianças abaixo dos 12 anos de idade, pois o ajuste de dose necessário não pode ser feito. Não há dados clínicos atualmente disponíveis para essa combinação. Os médicos devem consultar as bulas de dolutegravir, abacavir e lamivudina.
Idosos
Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de dolutegravir, abacavir e lamivudina em pacientes com 65 anos ou mais. No entanto, não há evidências de que pacientes idosos precisem de dose diferente dos pacientes adultos mais jovens (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas). Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar a maior frequência de redução da função hepática, renal e cardíaca, medicamentos ou doenças concomitantes.
Disfunção Renal
Enquanto nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou abacavir é necessário em pacientes com comprometimento renal, uma redução de dose de lamivudina é necessária devido à redução do clearance. Portanto, Triumeq^® não é recomendado para uso em pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).
Disfunção Hepática
Uma redução de dose de abacavir pode ser necessária para pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh grau A). Como a redução de dose não é possível com Triumeq^®, os preparados separados de dolutegravir, abacavir e de lamivudina devem ser utilizados quando considerados necessários. Triumeq^® não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave (Child- Pugh grau B ou C) (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Triumeq^® contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, portanto, os eventos adversos associados a esses fármacos podem ser esperados. Para muitos eventos adversos listados, não está esclarecido se estes estão relacionados ao princípio ativo, à grande quantidade de outros medicamentos utilizados no tratamento da infecção pelo HIV ou se são resultantes do processo da doença subjacente.
Muitos dos eventos adversos listados ocorrem com mais frequência (náusea, vômito, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, pacientes com algum desses sintomas devem ser cuidadosamente avaliados quanto à presença dessa reação de hipersensibilidade. Se Triumeq^® tiver sido descontinuado em pacientes devido a algum desses sintomas e for decidido reintroduzir o abacavir, a reintrodução deverá ser efetuada apenas sob supervisão médica direta (ver Considerações especiais após a interrupção da terapia com Triumeq^®, em Advertências e Precauções).
As reações adversas a medicamentos associadas aos componentes individuais de Triumeq^® com base em experiências de estudos clínicos são apresentadas adiante de acordo com a classe de órgãos do MedDRA e por frequência. As definições de frequência usadas são: muito comum ( > 1/10), comum ( > 1/100 e < 1/10), incomum ( > 1/1.000 e < 1/100), rara ( > 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara ( < 1/10.000), incluindo-se relatos isolados.
Dados de estudos clínicos
Dados clínicos de segurança com Triumeq^® são limitados. As reações adversas observadas para a combinação de dolutegravir mais abacavir/lamivudina na análise de dados agrupados de estudos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb eram geralmente condizentes com os perfis de reação adversa dos componentes individuais dolutegravir, abacavir e lamivudina. No entanto, as seguintes reações adversas emergentes do tratamento foram observadas, baseadas em experiência de estudos clínicos, com a combinação, mas não foram listadas nas bulas de quaisquer dos componentes individuais:
Distúrbios gastrointestinais
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): distensão abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia.
Distúrbios do sistema nervoso
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): sonolência.
Transtornos psiquiátricos
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): pesadelos e distúrbios do sono.
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): hipertrigliceridemia e hiperglicemia.
Além disso, fadiga e insônia foram observadass com maior frequência com dolutegravir mais abacavir/lamivudina quando comparados com os componentes individuais. A categoria de frequência para fadiga e insônia foi 'muito comum' com a combinação (anteriormente 'comum' com cada componente individual ou com dolutegravir, respectivamente).
Não houve diferenças em termos de gravidade entre os componentes combinados e individualmente separados para quaisquer das reações adversas observadas
Dolutegravir:
Reações muito comuns ( > 1/10): dor de cabeça; náusea; diarreia.
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): insônia; sonhos anormais, depressão; ansiedade; vertigem; vômito; flatulência; dor na parte superior do abdômen; erupção cutânea; prurido; fadiga; dor e desconforto abdominal.
Reações incomuns ( > 1/1000 e < 1/100): hipersensibilidade (ver Advertências e Precauções); Síndrome da reconstituição imunológica (ver Advertências e precauções); hepatite; ideias suicidas ou tentativas de suicídio (particularmente em pacientes com histórico de depressão pré- existente ou doenças psiquiátricas).
Abacavir:
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): hipersensibilidade ao medicamento (ver Advertências e Precauções); anorexia; dor de cabeça; náusea; vômito; diarreia; febre; letargia; fadiga.
Lamivudina:
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): dor de cabeça; náusea; vômito; dor na parte superior do abdômen; diarreia; erupção cutânea; fadiga; mal- estar; febre.
Reações incomuns ( > 1/1000 e < 1/100): neutropenia; anemia; trombocitopenia; elevações transitórias nas enzimas hepáticas (AST, ALT).
Alterações bioquímicas laboratoriais
Aumento nos níveis de creatinina sérica ocorreu na primeira semana de tratamento com dolutegravir e permaneceram estáveis por 96 semanas. Em ING114467, uma alteração média em relação ao período basal de 12,6 mmol/L foi observada depois de 96 semanas de tratamento. Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes uma vez que não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular (ver Propriedades Farmacodinâmicas - Efeitos sobre a Função Renal, em Características Farmacológicas).
Pequenos aumentos na bilirrubina total (sem icterícia clínica) foram observados nos braços de dolutegravir e raltegravir (mas não no de efavirenz) no programa. Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes, pois provavelmente refletem uma competição entre dolutegravir e bilirrubina não conjugada por uma via de clearance em comum (UGT1A1) (ver Propriedades Farmacocinéticas - Metabolismo, em Características Farmacológicas).
Elevações assintomáticas de creatinina fosfoquinase (CPK), principalmente associadas a exercícios, também foram relatadas com a terapia dolutegravir.
População pediátrica
Não existem dados de estudos clínicos sobre os efeitos de Triumeq^® na população pediátrica. Os componentes individuais foram investigados em adolescentes entre 12 a 18 anos.
Com base em dados limitados disponíveis com a entidade única dolutegravir, apenas utilizado em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar adolescentes (12 a menos de 18 anos de idade), não ocorreram tipos adicionais de reações adversas além das observadas na população adulta.
Os preparados individuais de ABC e 3TC foram investigados separadamente e em forma de cadeia dupla de nucleosídeos, em terapia antirretroviral combinada para tratar pacientes pediátricos virgens de TARV e vivendo com HIV já tratados com TARV (dados disponíveis sobre o uso de ABC e 3TC em crianças com menos de três meses são limitados). Nenhum tipo adicional de efeitos indesejados foi observado além dos caracterizados para a população adulta.
Dados pós-comercialização
Além das reações adversas incluídas de dados de estudos clínicos, as reações adversas listadas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de dolutegravir, abacavir e lamivudina. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma conexão causal potencial para dolutegravir, abacavir e/ou lamivudina.
Dolutegravir
Reações incomuns ( > 1/1000 e < 1/100): artralgia, mialgia.
Abacavir:
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): hiperlactatemia; erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos).
Reações raras ( > 1/10.000 e < 1/1.000): acidose lática (ver Advertências e Precauções); pancreatite, mas uma relação causal com abacavir é incerta.
Reações muito raras ( < 1/10.000): eritema multiforme; síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Lamivudina:
Reações comuns ( > 1/100 e < 1/10): hiperlactatemia; alopecia; artralgia; distúrbios musculares.
Reações raras ( > 1/10.000 e < 1/1.000): acidose lática (ver Advertências e Precauções); aumentos da amilase sérica, pancreatite, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta; rabdomiólise.
Reações muito raras ( < 1/10.000): aplasia eritrocitária pura; parestesia; neuropatia periférica foi relatada, embora uma relação causal com o tratamento seja incerta.
Descrição de Reações Adversas Selecionadas Hipersensibilidade (ver também Advertências e Precauções)
Ambos abacavir e dolutegravir são associados a um risco de reações de hipersensibilidade, observadas mais comumente com o abacavir.
As reações de hipersensibilidade observadas para cada um dos medicamentos compartilham algumas características comuns, como febre e/ou
rash cutâneo, com outros sintomas indicativos de envolvimento multi-órgãos.
O tempo para o início dos sintomas foi tipicamente 10-14 dias para as reações observadas para abacavir e dolutegravir, embora as reações possam ocorrer a qualquer momento do tratamento com abacavir.
Hipersensibilidade ao dolutegravir
Os sintomas incluíram rash, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo reações hepáticas graves.
Hipersensibilidade ao abacavir
Os sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade estão listados abaixo. Estes foram identificados a partir de estudos clínicos ou vigilância pós-comercialização. Aqueles relatados em pelo menos 10% dos pacientes com uma reação de hipersensibilidade estão em negrito.
Quase todos os pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade terão febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapulosa ou do tipo urticária) como parte da síndrome, no entanto, ocorreram reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas-chave incluem sintomas grastrointestinais, respiratórios ou constitucionais, como letargia e mal-estar.

A reintrodução de abacavir após uma reação de hipersensibilidade resulta em reaparecimento imediato dos sintomas dentro de horas. Essa recorrência da reação de hipersensibilidade é normalmente mais grave do que na apresentação inicial, e pode incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito.
As reações também ocorrem infrequentemente após a reintrodução de abacavir em pacientes que tiveram pelo menos um dos sintomas-chave de hipersensibilidade (ver acima) antes da interrupção de abacavir; e, em ocasiões muito raras, também foram observadas em pacientes que reiniciaram a terapia sem ter nenhum sintoma de hipersensibilidade previamente (por exemplo, pacientes que foram considerados previamente tolerantes ao abacavir). Para detalhes sobre o manejo clínico em caso de suspeita de hipersensibilidade, ver Advertências e Precauções.
Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou p

ara a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE
Sinais e Sintomas
Existe atualmente experiência limitada sobre a superdosagem de dolutegravir. A experiência limitada de doses únicas mais altas de dolutegravir (até 250 mg em indivíduos sadios) não revelou sintomas ou sinais específicos, além dos listados como reações adversas. Nenhum sinal ou sintoma específico foi identificado após superdosagem aguda de abacavir ou lamivudina, além dos listados como reações adversas.
Tratamento
O tratamento adicional deve ser feito conforme indicado clinicamente ou como for recomendado pelo Centro Nacional de Controle de Intoxicações, se disponível.
Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser tratado com suporte e monitoramento apropriado, conforme necessário. Uma vez que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderia ser utilizada no tratamento da superdosagem, embora isso não tenha sido estudado. Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou por hemodiálise. Como o dolutegravir se liga em grande proporção a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por diálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS
M.S: 1.0107.0326
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
ATENÇÃO - O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.

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