TRIPLIXAM

SERVIER

arginina + indapamida + anlodipino

Anti-hipertensivo.

Apresentações.

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos nas concentrações de 5mg/1,25mg/5mg, 5mg/1,25mg/10mg, 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg de perindopril arginina/indapamida/anlodipino.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de Triplixam^® 5mg/1,25mg/5mg contém: perindopril arginina 5mg.
Correspondente a 3,395mg de perindopril.
Indapamida 1,25mg
1,25 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 1,22 mg de indapamida anidra besilato de anlodipino 6,935mg
Correspondente a 5mg de anlodipino
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam^® 5mg/1,25mg/10mg contém: perindopril arginina 5mg.
Correspondente a 3,395mg de perindopril.
Indapamida 1,25mg
1,25 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 1,22 mg de indapamida anidra
besilato de anlodipino 13,87mg
Correspondente a 10mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam^® 10mg/2,5mg/5mg contém: perindopril arginina 10mg.
Correspondente a 6,79mg de perindopril.
Indapamida 2,5mg
2,5 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 2,44 mg de indapamida anidra besilato de anlodipino 6,935mg
Correspondente a 5mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Cada comprimido revestido de Triplixam^® 10mg/2,5mg/10mg contém: perindopril arginina 10mg.
Correspondente a 6,79mg de perindopril.
Indapamida 2,5mg
2,5 mg de indapamida (semi-hidratada) correspondente a 2,44 mg de indapamida anidra
besilato de anlodipino 13,87mg
Correspondente a 10mg de anlodipino.
Excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Excipientes: carbonato de cálcio, amido de milho pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, amido pré-gelatinizado, glicerol, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.
O dessecante está presente na tampa do frasco.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Triplixam^® é indicado em pacientes hipertensos não controlados adequadamente pelo tratamento anterior ou em pacientes hipertensos de alto risco cardiovascular.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados de Perindopril/Indapamida/Anlodipino como associação em dose fixa.
A eficácia da associação em dose fixa foi estudada em dois estudos internacionais de fase III, randomizados e multicêntricos. O primeiro estudo foi realizado em 148 pacientes com hipertensão não controlada em seu tratamento anti-hipertensivo em andamento e randomizados entre os dois grupos de dose fixa de perindopril 5 mg /indapamida 1,25 mg/anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus perindopril 5mg/indapamida 1,25mg e anlodipino 5mg (Per/Ind+Anl) administrados separadamente. Após 12 semanas de tratamento, a diminuição média da PAS/PAD foi semelhante nos dois grupos com -21,6/-15,3mmHg com Per/Ind/Anl e -20,0/-14,8mmHg em Per/Ind+Anl), resultando em mais de 80 % de pacientes controlados. O efeito total foi obtido desde o final do primeiro mês e mantido até o final do estudo.
O segundo estudo foi realizado em pacientes com hipertensão essencial não controlada após 1 mês de tratamento com Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: associação em dose fixa de Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg/Anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg (Per/Ind). Após o primeiro mês, a titulação condicional, com base no controle da pressão arterial, até Perindopril 10mg/Indapamida 2,5mg/Anlodipino 10mg poderia ser realizada. A duração do estudo foi de 4 meses.
No geral, 454 pacientes (valores médios: idade 55 anos, IMC 27 kg/m², supino PAS/PAD 162/101 mmHg, duração da hipertensão 6,5 anos) foram randomizados no estudo.
Após 1 mês de tratamento, supino PAS/PAD no consultório diminuiu em relação à linha de base em ambos os grupos de tratamento em favor da triterapia, levando a uma diferença entre grupos de -3,1 ± 1,3mmHg (p=0.021) para PAS e -3,2±0,9mmHg (p < 0.001) para a PAD. Isto foi associado a uma melhor eficácia em termos de taxas de resposta: 72% respondedores em Per/Ind/Anl versus 53% em Per/Ind (p < 0.0001). Durante todo o estudo, foram avaliadas todas as dosagens da triterapia. Cada titulação para a dose seguinte proporcionou uma redução significativa da PAS/PAD dentro de cada grupo levando a um controle da PA em mais de 80% dos pacientes ao final do estudo. Além disso, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) 24 horas e o monitoramento domiciliar da pressão arterial confirmaram a superioridade de Per5/Ind 1.25/Anl5 sobre Per5/Ind1.25 sobre M0-M1 e o efeito de redução da pressão arterial das titulações.
Referência: Mourad, JJ.; Amodeo, C.; De Champvallins, M.; Brzozowska-Villate, R.; Asmar, R. Blood pressure-lowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Journal of Hypertension, 1-15, 2017.
Nos dois estudos, não surgiram preocupações relacionadas à segurança e o perfil de segurança foi semelhante independentemente da dose.
Resultados de estudos de morbidade e mortalidade.
O benefício da associação tripla de perindopril / indapamida + BCC foi estudada no estudo ADVANCE de morbidade e mortalidade. O estudo ADVANCE foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, 2x2 desenho fatorial, destinado a determinar os benefícios da redução da pressão arterial com a associação em dose fixa de perindopril/indapamida versus placebo em comparação com a terapia padrão atual (comparação duplo cego) e de gliclazida MR baseado na estratégia de intensivo controle da glicose (Alvo de HbA1c de 6,5% ou menos) versus o controle de glicose padrão em eventos macrovasculares e microvasculares maiores em pacientes diabéticos tipo 2. A duração do seguimento foi de 4,3 anos.
No subgrupo de 3427 pacientes que receberam bloqueadores de canal de cálcio (BCC) no início do estudo, os 1669 pacientes aos quais se adicionou perindopril/indapamida apresentaram uma diminuição no risco relativo de morte de 28% (IC 95%: 10%, 43%) e uma redução não significativa de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular) de 12% (IC:95%: -8%; 28%), sem eventos adversos detectáveis.
Referência: Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y e cols. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63 (2): 259-64.
População pediátrica: Não existem dados disponíveis com Triplixam^® em crianças.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo terapêutico: inibidores da ECA, combinações. Inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio e diuréticos.
Triplixam^® é uma associação de três anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão. O sal de perindopril arginina é um inibidor da enzima conversora de angiotensina, a indapamida, um diurético clorosulfamoilado e anlodipino, um inibidor do fluxo dos íons de cálcio do grupo dihidropiridina.
As propriedades farmacológicas do Triplixam^® derivam de cada um dos componentes administrados separadamente. Em adição, a associação perindopril/indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.
Mecanismo de ação:
Perindopril:
Perindopril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.
Isto resulta em:
-uma redução na secreção de aldosterona,
-um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona já não exerce feedback negativo,
-uma redução na resistência periférica total com uma ação preferencial no leito vascular no músculo e no rim, sem
retenção de sal e hídrica ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.
A ação anti-hipertensiva do perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixas ou normais de renina.
O perindopril atua através do seu metabólito ativo, perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.
O perindopril reduz o trabalho do coração:
-através de um efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por alterações no metabolismo das prostaglandinas: redução em pré-carga,
-através da redução da resistência periférica total: redução pós-carga.
Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:
-uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito,
-uma redução na resistência vascular periférica total,
-um aumento no débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco,
-um aumento do débito sanguíneo regional no músculo.
Os testes de esforço também demonstraram melhora.
Indapamida:
Indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada ao grupo dos diuréticos tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.
Anlodipino:
O anlodipino é um inibidor do fluxo iônico do cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos íons cálcio para as células cardíacas e da musculatura lisa vascular.
Propriedades farmacodinâmicas:
Perindopril/indapamida:
Em pacientes hipertensos, independentemente da idade, a associação perindopril/indapamida exerce um efeito antihipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica na posição supina ou de pé. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziram efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.
Perindopril:
Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: leve a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em supino e de pé. A atividade anti-hipertensiva, após uma tomada única, é máxima entre 4 e 6 h e mantem-se durante 24h. Existe um elevado bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina em 24h, de aproximadamente 80%. Em pacientes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantém-se sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebote na hipertensão. Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda. Se necessário, a adição de um diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva. A associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associada ao diurético isolado.
Indapamida:
A indapamida, em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas. A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhora da complacência arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
Quando a dose do diurético tiazídico e diurético tiazídico relacionado é excedida, o efeito anti-hipertensivo permanece num platô, ao passo que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada. Além disso, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em pacientes hipertensos, que a indapamida:
- não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL,
- não tem efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.
Anlodipino
O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular. Não está completamente esclarecido o mecanismo segundo o qual o anlodipino alivia a angina, mas sabe-se que o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:
-O anlodipino dilata as arteríolas periféricas e reduz assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigênio do miocárdio são reduzidas.
-O mecanismo de ação do anlodipino também envolve provavelmente a dilatação das principais artérias e arteríolas coronarianas, tanto nas regiões normais como nas regiões isquêmicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigênio dispensada ao miocárdio nos pacientes com espasmo das artérias coronarianas (angina de Prinzmetal ou angina variante).
Nos pacientes com hipertensão, a tomada única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial tanto na posição de supino como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude da ação se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração do anlodipino.
O anlodipino não tem sido associado a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lipídios plasmáticos, sendo adequado o seu uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades farmacocinéticas
Triplixam^®:
A coadministração de perindopril/indapamida e anlodipino não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.
Perindopril:
Absorção e biodisponibilidade
Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora (perindopril é um pró-fármaco e o perindoprilato o metabólito ativo). A meia-vida plasmática do perindopril é de 1 hora. Uma vez que a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e em consequência a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa tomada diária única, antes da refeição.
Distribuição: O volume de distribuição é de aproximadamente 0.2 L/kg para perindoprilato não ligado. A ligação das proteínas do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensina, mas é dose dependente.
Biotransformação
O perindopril é um pró-farmaco. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea como o metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabólitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido entre 3 a 4 horas.
Eliminação
O perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando num estado de equilíbrio em 4 dias.
Linearidade/não linearidade
Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.
Populações especiais
-Idosos: a eliminação do perindoprilato é reduzida nos idosos, e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.
-Pacientes com insuficiência renal: dependendo do grau de comprometimento (depuração de creatinina), é desejável um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.
-Em caso de diálise: a depuração do perindoprilato é igual a 70 mL/min.
-Em pacientes com cirrose: a farmacocinética do perindopril é modificada, a depuração hepática da molécula é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e consequentemente não são necessários ajustes de dosagem (ver seções 5 e 8).
Indapamida
Absorção
A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é 79%.
Metabolismo e Eliminação
A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média de 18h). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabólitos inativos.
Populações especiais
A farmacocinética não é alterada em pacientes com insuficiência renal.
Anlodipino
Absorção e Biodisponibilidade
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos séricos entre 6-12 horas pósdose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição é aproximadamente de 21 L/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos sendo excretados na urina 10% do composto parental e 60% dos metabólitos.
Eliminação
A meia-vida de eliminação plasmática terminal é cerca de 35-50 horas e é consistente com a dose de uma tomada única diária.
Populações especiais
-Utilização em idosos: o tempo necessário para atingir o pico sérico de anlodipino é semelhante nos idosos e nos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos a depuração do anlodipino tende a ser mais reduzida com o consequente aumento da AUC e da meia-vida de eliminação. Os aumentos na AUC e na meia-vida de eliminação nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva são iguais aos esperados para o grupo etário estudado.
-Utilização em pacientes com função hepática comprometida: A informação clínica disponível sobre a administração do anlodipino em pacientes com função hepática comprometida é muito limitada. Pacientes com insuficiência hepática diminuíram a depuração do anlodipino com um consequente prolongamento da meia-vida e aumento da AUC em aproximadamente 40-60%.
Dados de segurança pré-clínica
Perindopril
No estudo crônico de toxicidade oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o fígado, com danos reversíveis. Nenhuma mutação gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo. Estudos toxicológicos de reprodução (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, foi demonstrado que inibidores da enzima conversora da angiotensina, como uma classe, provocam efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: lesões renais, aumento na mortalidade peri e pós-natal foram observados.
A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos machos quanto em fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos.
Indapamida
As doses mais altas administradas oralmente em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas da intoxicação durante estudos de toxicidade aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados com a ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica. A indapamida demonstrou não possuir propriedades mutagênicas e cancerígenas. Estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram nenhum efeito de embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos, ratos ou coelhos. A fertilidade não foi afetada em ratos macho ou fêmea.
Perindopril/indapamida
A associação perindopril/indapamida apresenta uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas em ratos. Contudo, a associação provoca uma toxicidade gastrointestinal em cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem estar aumentados nos ratos (comparativamente ao perindopril). Apesar disso, estes efeitos adversos aparecem em doses correspondendo a uma grande margem de segurança comparativamente às doses terapêuticas utilizadas. Os estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogênico ou teratogênico.
Anlodipino
Estudos de reprodução em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg. Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m2). Em outro estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio folículo-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma e do número de espermátides maduros e células de Sertoli. Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogênese. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo. *Baseado em um paciente com peso de 50 kg.

4. CONTRAINDICAÇÕES
-Pacientes dialisados;
-Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada;
-Comprometimento renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min); -Comprometimento renal moderado (depuração de creatinina inferior a 60 mL/min) para as dosagens de Triplixam^® contendo 10mg/2,5mg da associação de perindopril/indapamida (p.ex. Triplixam^® 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg);
-Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outras sulfonamidas, aos derivados das dihidropiridinas, a qualquer outro IECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item composição;
-Histórico de angioedema (edema de Quincke) associado a prévia terapêutica com IECAs (ver seção 5);
-Angioedema hereditário/idiopático;
-Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver seção 5);
-Aleitamento (ver seção 5);
-Encefalopatia hepática;
-Comprometimento hepático grave;
-Hipocalemia;
-Hipotensão grave;
-Choque, incluindo choque cardiogênico;
-Obstrução do infundíbulo de saída do ventrículo esquerdo (p. ex. grau elevado de estenose aórtica);
-Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após infarto agudo do miocárdio;
-Utilização concomitante de Triplixam^® com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou com comprometimento renal (TFG < 60mL/min/1,73m²) (ver seção 6 e seção 3).
-Uso concomitante com sacubitril/valsartana. Triplixam^® não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose
de sacubitril/valsartana (ver seções 5 e 6);
-Tratamentos extracorporais que promovam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver seção 6);
-Estenose da artéria renal bilateral significativa ou estenose da artéria renal em rim funcional único (ver seção 5).
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
ADVERTÊNCIAS
Todas as advertências relacionadas a cada componente individualmente, vide listagem abaixo, também devem ser aplicadas ao Triplixam^®.
Lítio
A combinação de lítio e a associação perindopril/indapamida geralmente não é recomendada (ver seção 6).
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidência que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo falência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA por meio da associação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) com um bloqueador dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto não é recomendado (ver seções 6 e 3).
Se a terapia com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta deve apenas ocorrer sob a supervisão de um especialista e o paciente deve ter sua função renal, eletrólitos e pressão arterial frequentemente monitorados de perto. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A associação de perindopril e medicamentos poupadores do potássio, suplementos do potássio ou substitutos do sal contendo potássio não são normalmente recomendados (ver seção 6).
Neutropenia/ agranulocitose/trombocitopenia/anemia:
Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram reportados em pacientes que receberam inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e nenhum outro fator de complicação, raramente ocorre neutropenia. Perindopril deve ser usado com extrema atenção em pacientes com doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses fatores de complicação, especialmente se houver comprometimento da função renal preexistente. Alguns desses pacientes desenvolveram sérias infecções, que em poucos casos não responderam à terapia intensiva com antibiótico. Se perindopril é usado em tais pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células brancas do sangue é aconselhável e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal de infecção (ex: garganta inflamada, febre) (ver seção 9).
Hipertensão renovascular
Existe risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em um rim funcional único são tratados com inibidores da ECA (ver seção 4). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal pode ocorrer apenas com pequenas alterações na creatinina sérica até mesmo em pacientes com estenose unilateral da artéria renal.
Hipersensibilidade/Angioedema
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores de ECA, incluindo perindopril. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. Nesses casos, perindopril deve ser imediatamente interrompido e um monitoramento apropriado deve ser iniciado e continuado até a resolução completa dos sintomas antes da alta do paciente. Nos casos em que o inchaço foi confinado à face e lábios, a condição geralmente é resolvida sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas. Angioedema associado ao edema de laringe pode ser fatal. Quando há envolvimento da língua, glote ou laringe, susceptíveis de causar obstrução das vias aéreas, a terapia apropriada, que pode incluir administração de epinefrina subcutânea solução 1:1000 (0.3 mL ou 0.5 mL) e/ou medidas para assegurar a manutenção das vias aéreas deve ser administrada imediatamente.
Os inibidores da ECA causam uma maior taxa de angioedema em pacientes negros do que em pacientes não negros.
Pacientes com antecedentes de angioedema não associado à terapêutica com um IECA, podem apresentar um risco aumentado de angioedema durante o tratamento com um IECA (ver seção 4).
Angioedema intestinal foi raramente reportado em pacientes tratados com inibidores de ECA. Esses pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito). Em alguns casos não houve angioedema facial prévio e os níveis de estearase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por processos incluindo tomografia abdominal, ou ultrassonografia ou em cirurgia e os sintomas foram resolvidos após a interrupção do inibidor de ECA. Angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes em tratamento com inibidores da ECA que apresentam dor abdominal.
A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema (ver seção 4). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após administração da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana (ver seções 4 e 6).
O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotrila), inibidores de mTOR
(p. ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e gliptinas (p. ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema (p. ex: inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória (ver seção 6). Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com racecadotrila, inibidores de mTOR (p. ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e gliptinas (p. ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) em um paciente que esteja tomando um inibidor da ECA.
Reações anafilactoides durante a dessensibilização
Foram reportados casos isolados de pacientes com reações anafilactoides prolongadas que colocam a vida em risco, enquanto tomavam IECAs, durante o tratamento da dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitado nos pacientes tratados com uma imunoterapia com aquele veneno. Contudo, estas reações podem ser evitadas com a suspensão temporária do IECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, em pacientes que precisem de ambos, IECAs e dessensibilização.
Reações anafilactóides durante a aférese com LDL
Pacientes que recebem IECAs durante a aférese com lipoproteína de baixa densidade (LDL), com sulfato de dextrano, raramente experimentaram reações anafilactóides, com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária do tratamento com IECA antes de cada aférese.
Pacientes hemodialisados
Reações anafilactóides têm sido notificadas em pacientes hemodialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69^®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes pacientes deve ser considerada a possibilidade de se utilizar um outro tipo de membrana de diálise ou outra classe de agente anti-hipertensivo.
Aldosteronismo primário
Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão aos medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado.
Gravidez
Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. Ao menos que a terapia com inibidor da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam engravidar devem mudar para um tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez. Quando for diagnosticada a gravidez,
o tratamento com o inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada (ver seções 4 e 5).
Encefalopatia hepática
Quando a função hepática está comprometida, os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados podem causar, particularmente em casos de desequilíbrio eletrolítico, encefalopatia hepática que pode progredir para coma. Se isto ocorrer, a administração do diurético deve ser imediatamente interrompida.
Fotossensibilidade
Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com tiazidas e diuréticos tiazídicos relacionados (ver seção 9). Se a reação de fotossensibilidade ocorrer durante o tratamento, recomenda-se a interrupção do tratamento. No caso de ser considerada necessária a readministração do diurético, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.
PREUCAÇÕES DE USO
Função renal
-Nos casos de insuficiência renal grave (clearance creatinina < 30 mL/min), o tratamento é contraindicado.
-Nos pacientes com insuficiência renal moderada (clearance creatinina < 60 mL/min), o tratamento é contraindicado com dosagens de Triplixam^® contendo 10mg/2,5mg de associação perindopril/indapamida (p. ex., Triplixam^® 10mg/2,5mg /5mg e 10mg/2,5mg/10mg).
-Em alguns pacientes hipertensos sem lesões renais pré-existentes aparentes e nos quais as análises de sangue demonstram insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e possivelmente recomeçado com uma dosagem mais baixa ou com um único constituinte. Nestes pacientes o acompanhamento clínico habitual inclui a monitorização frequente do potássio e creatinina, após duas semanas de tratamento e após a cada dois meses durante o período de estabilização terapêutica. Foi reportada insuficiência renal, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou com insuficiência renal subjacente incluindo estenose da artéria renal.
O medicamento habitualmente não é recomendado no caso de estenose bilateral da artéria renal ou só com um rim em funcionamento.
-Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção de água e eletrolítica, etc.): foi observada uma estimulação marcada do sistema renina-angiotensina-aldosterona com perindopril, em particular durante depleções marcadas de água e eletrólitos (dieta restritiva em sódio ou tratamento diurético prolongado), em pacientes cuja pressão arterial era inicialmente baixa, em casos de estenose arterial renal, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite. O bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina pode portanto causar, em particular no momento da primeira administração e durante as primeiras duas semanas de tratamento, uma redução brusca da pressão arterial e/ou um aumento dos níveis plasmáticos de creatinina, demonstrando uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente, isto pode ser agudo no início, embora seja raro, e com um tempo inicial variável. Em tais casos, o tratamento deve então ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. Em pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular uma excessiva queda na pressão arterial pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular.
-Os diuréticos tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados só são completamente eficazes quando a função renal é normal ou ligeiramente comprometida (os níveis de creatinina inferiores a aproximadamente 25 mg/l, ou seja, 220 mmol/l para um adulto). Nos idosos, o valor dos níveis de creatinina plasmática deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo.
A hipovolemia, secundária à perda de água e sódio causada pelo diurético no início do tratamento, causa uma redução na filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento nos níveis de ureia e creatinina no sangue.Esta insuficiência renal funcional transitória não tem consequências adversas em pacientes com função renal normal, mas pode piorar uma insuficiência renal pré-existente.
-O anlodipino pode ser usado em doses normais em pacientes com insuficiência renal. As alterações nas concentrações plasmáticas de anlodipino não estão relacionadas com o grau de insuficiência renal.
-O efeito da associação fixa Triplixam^® não foi testado na disfunção renal. Na insuficiência renal, as doses de Triplixam^® devem respeitar as dos componentes individuais administrados separadamente.
Hipotensão e depleção de água e sódio
-Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção sódica pré-existente (em particular em indivíduos com estenose da artéria renal). Assim, devem ser realizadas análises sistemáticas para pesquisa de sinais clínicos de depleção hídrica e eletrolítica, que podem ocorrer com episódio intercorrente de diarreia ou vômito. Nesses pacientes deve ser feito monitoramento regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão acentuada pode requerer a implementação de uma infusão intravenosa salina isotônica. A hipotensão transitória não é uma contraindicação à continuação do tratamento. Após o restabelecimento de um volume sanguíneo e pressão arterial satisfatórios, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida ou só com um dos constituintes.
-A redução nos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática e análises regulares são portanto essenciais. As análises devem ser mais frequentes nos idosos e pacientes com cirrose (ver seções 9 e 10). Qualquer tratamento diurético pode causar uma hiponatremia, às vezes com consequências graves. Hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável por desidratação e hipotensão ortostática. Concomitantemente, a perda de íons cloreto pode levar à alcalose metabólica compensatória secundária: a incidência e o grau desses efeitos são leves.
Níveis de potássio
-A associação de indapamida com perindopril e anlodipino não previne o aparecimento de hipocalemia em particular nos pacientes diabéticos ou em pacientes com insuficiência renal. Tal como com qualquer agente antihipertensivo em associação com um diurético, deve ser realizada regularmente a avaliação dos níveis plasmáticos de potássio.
-Foram observados aumentos séricos de potássio em alguns pacientes tratados com IECAs, incluindo o perindopril. Os IECA podem causar hipercalemia porque inibem a liberação de aldosterona. O efeito geralmente não é significativo em pacientes com função renal normal. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade ( > 70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização concomitante de diuréticos poupadores do potássio (p. ex., espironolactona, eplerenona, triantereno, ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou naqueles pacientes tratados com outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (p. ex. heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametaxazol/trimetoprima) e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores do potássio, ou substitutos do sal contendo potássio em particular em pacientes com comprometimento da função renal, podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode causar arritmias sérias, por vezes fatais. Diuréticos poupadores de potássio e bloqueadores dos receptores de angiotensina devem ser usados com precaução em pacientes recebendo inibidores da ECA, e o potássio s

Dizeres legais.

MS N° 1.1278.0084
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/01/2023.