TOUJEO

SANOFI MEDLEY

insulina glargina

Antidiabético.

Apresentações.

Solução Injetável 300 U/mL: embalagem com 1 caneta descartável preenchida (SOLOSTAR) contendo 1,5 mL de solução injetável.
USO SUBCUTÂNEO. USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 ANOS DE IDADE.

Composição.

TOUJEO 300 U/mL: Cada mL contém 10,91 mg de insulina glargina equivalente a 300 UI de insulina humana. Excipientes: metacresol, glicerol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, cloreto de zinco e água para injetáveis.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
TOUJEO 300 U/mL é indicado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e 2 em pacientes a partir de 6 anos de idade que necessitam de insulina basal (longa duração) para o controle da hiperglicemia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e a segurança geral de TOUJEO 300 U/mL uma vez ao dia no controle glicêmico foi comparada com a de insulina glargina 100 U/mL uma vez ao dia em estudos paralelos, abertos, randomizados, de controle ativo de até 26 semanas de duração, incluindo 546 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (Tabela 1) e 2.474 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 2). Os resultados de todos os estudos clínicos com TOUJEO 300 U/mL indicaram que as reduções de HbA1c do basal até o final do estudo foram não-inferiores às de insulina glargina 100 U/mL. A proporção de pacientes que atingiram o valor alvo de HbA1c (abaixo de 7%) foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. As reduções de glicose plasmática ao final do estudo com TOUJEO 300 U/mL foram semelhantes às de insulina glargina 100 U/mL com uma redução mais gradual durante o período de titulação com TOUJEO 300 U/ mL. O controle glicêmico foi semelhante quando TOUJEO 300 U/mL foi administrado uma vez ao dia, pela manhã ou à noite. O horário de administração flexível (dentro de 3 horas antes ou após o horário de administração usual do paciente) não afetou o controle da glicemia. Observou-se alteração na média de peso corporal de menos de 1 kg ao final do período de 6 meses nos pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL.
Melhora da HbA1C não foi afetada por sexo, etnia, idade, duração do diabetes ( < 10 anos e ≥10 anos), valor da HbA1c no basal ( < 8% ou ≥8%) ou índice de massa corporal (IMC) basal.
Diabetes tipo 1 - em adulto (vide tabela 1)
Em um estudo aberto e controlado (EDITION 4), os pacientes com diabetes tipo 1 (n= 546) foram randomizados para tratamento basal-bolus com TOUJEO 300 U/mL ou insulina glargina 100 U/mL e foram tratados por 26 semanas. TOUJEO 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL foram administrados uma vez ao dia pela manhã (período de tempo coberto desde antes do café da manhã até antes do almoço) ou à noite (período de tempo definido como antes da refeição noturna até antes de se deitar). A insulina análoga de ação rápida foi administrada antes de cada refeição. TOUJEO 300 U/mL apresentou redução de HbA1c similar à de insulina glargina 100 U/mL. Diferenças de horário de administração de TOUJEO 300 U/mL (manhã ou noite) não tiveram efeito sobre a HbA1c (data on file, SANOFI).¹

Diabetes tipo 2 - em adultos (vide tabela 2)
Estudos de insulina glargina 100 U/mL em combinação com insulina prandial +/- antidiabéticos orais, como terapia subjacente (Tabela 2) Em um estudo controlado, aberto de 26 semanas de duração (Estudo B, n= 804), adultos com diabetes tipo 2 foram randomizados para tratamento uma vez ao dia, à noite, com TOUJEO 300 U/mL ou insulina glargina 100 U/mL. Também foram administrados análogos de insulina de curta ação no prandial com ou sem metformina. TOUJEO 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de insulina glargina 100 U/mL (EDITION 2 e 3).
Estudos de TOUJEO 300 U/mL em combinação com hipoglicemiantes não-insulínicos, como terapia subjacente (Tabela 2)
Em dois estudos abertos e controlados (n= 1.670), adultos com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para TOUJEO 300 U/mL ou insulina glargina 100 U/mL uma vez ao dia durante 26 semanas como parte de um regime de terapia de combinação com agentes hipoglicemiantes não-insulínicos. No momento da randomização, 808 pacientes foram tratados com insulina basal por mais de 6 meses (Estudo C) e 862 pacientes nunca haviam sido expostos à insulina (Estudo D). TOUJEO 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de insulina glargina 100 U/mL. (EDITION 2 e 3)

O efeito sobre o risco de hipoglicemia de TOUJEO 300 U/mL foi comparado com o de insulina glargina 100 U/mL nos estudos clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 3) (EDITION 1, 2, 3 e 4). Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a incidência de hipoglicemia severa e/ou confirmada de hipoglicemia sintomática documentada foi menor em pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com insulina glargina 100 U/mL. A superioridade de TOUJEO 300 U/mL em relação ao insulina glargina 100 U/mL, na redução do risco de hipoglicemia noturna severa e/ou confirmada foi demonstrada em pacientes previamente tratados com agentes hipoglicemiantes orais (23% de redução de risco) ou com insulina nas refeições (21% de redução de risco) durante o período da Semana 9 até o final do período de estudo em comparação com insulina glargina 100 U/mL. Em pacientes tratados previamente com insulina, bem como em pacientes que nunca receberam insulina foi observada uma redução de risco hipoglicêmico e a redução foi maior durante as primeiras 8 semanas de tratamento (período de iniciação). No geral, esses efeitos sobre o risco de hipoglicemia foram consistentemente observados independentemente da idade, sexo, raça, índice de massa corporal (IMC) e duração do diabetes ( < 10 anos e ≥10 anos) em pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com insulina glargina 100 U/mL^. Em pacientes com diabetes tipo 1, a incidência de hipoglicemia foi similar em pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com insulina glargina 100 U/mL. No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi menor em pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL para todas as categorias da hipoglicemia durante o período de iniciação em comparação com os pacientes tratados com insulina glargina 100 U/mL.

• Flexibilização no horário de administração (data on file SANOFI ^5,6)
A segurança e a eficácia de TOUJEO 300 U/mL administrado com um horário fixo ou flexível de administração também foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, e abertos por um período de 3 meses. Pacientes com diabetes tipo 2 (n=194) receberam TOUJEO 300 U/mL uma vez ao dia, à noite, tanto no mesmo horário do dia (horário fixo de administração) como dentro de 3 horas antes ou após o horário habitual de administração (horário flexível de administração). O horário flexível de administração foi usado pelo menos 2 dias por semana. O intervalo de tempo entre as 2 injeções foi de no mínimo 18 e no máximo 30 horas.
Em ambos os estudos, a administração uma vez ao dia de TOUJEO 300 U/mL com horário fixo ou flexível de administração apresentou efeitos semelhantes sobre a HbA1c, GJ e SMPG média pré-injeção. Além disso, nenhuma diferença na incidência de hipoglicemia em qualquer horário do dia ou de hipoglicemia noturna foi observada quando TOUJEO 300 U/mL foi administrado com um horário fixo ou flexível de administração.

• Anticorpos
Os resultados dos estudos comparando TOUJEO 300 U/mL com insulina glargina 100 U/mL não indicam nenhuma diferença em termos de desenvolvimento de anticorpos à insulina, na eficácia, segurança ou dose de insulina basal entre os pacientes tratados com TOUJEO 300 U/mL e os pacientes tratados com insulina glargina 100 U/mL (EDITION 1,2,3 e 4).
• Estudo ORIGIN (Estudo 4032) ⁸
O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention [Desfecho de Redução com Intervenção Inicial de Glargina]) foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose de jejum comprometida (GJC), tolerância à glicose diminuída (TGD) ou diabetes mellitus tipo 2 recém diagnosticada e evidência de doença CV. Os participantes foram randomizados para receber TOUJEO (insulina glargina 100 U/ml) (n= 6264), titulada para uma GJ de 95 mg/dL (5,3 mM) ou menos, ou Tratamento Padrão (n= 6273). No basal, os participantes tinham uma idade média de 63,5 anos, duração média do diabetes de 5,8 anos para aqueles com diabetes preexistente e média de HbA1c de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente 6,2 anos. No final do estudo, 81% dos participantes randomizados para receber insulina glargina 100 U/mL ainda estavam em tratamento. Os valores médios de HbA1c durante o tratamento variaram de 5,9 a 6,4% no grupo da insulina glargina 100 U/mL, e de 6,2% a 6,6% no grupo de Tratamento Padrão ao longo de toda a duração do acompanhamento. A média de GJ no grupo da insulina glargina 100 U/mL estava na meta (≤95 mg/dL) após a titulação da dose para a duração do estudo. As taxas de hipoglicemia severas (participantes afetados por 100 participante-anos de exposição) foram de 1,05 para a insulina glargina e 0,30 para o grupo de Tratamento Padrão. Em geral, hipoglicemia severa foi relatada por 3,7% dos participantes ao longo do curso deste estudo de 6 anos (aproximadamente 0,6% por participante/ano). A média da alteração de peso corporal do basal até a última visita durante o tratamento foi 2,2 kg maior no grupo da insulina glargina de 100 unidades/ml do que no grupo de Tratamento Padrão.
O desfecho primário deste estudo foi examinar o efeito da insulina glargina 100 U/mL em dois desfechos coprimários compostos de eficácia. O primeiro deles foi o tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não-fatal (IM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos coprimários, ou procedimento de revascularização (cardíaca, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.
Os desfechos secundários foram:
• mortalidade por todas as causas;
• desfecho microvascular composto;
• desenvolvimento de diabetes tipo 2 em participantes com TGD e/ou GJA no início do estudo. Os resultados dos desfechos primários e secundários, bem como os resultados de cada componente dos desfechos coprimários, são disponibilizados nas duas tabelas a seguir.

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na incidência global de câncer (todos os tipos combinados) ou morte por câncer. O tempo para o primeiro evento de qualquer câncer ou novo câncer durante o estudo foi semelhante entre os dois grupos de tratamento com as respectivas razões de risco de 0,99 (0,88 e 1,11) e 0,96 (0,85 e 1,09).
A participação no ORIGIN por uma média de aproximadamente 6,2 anos mostrou que o tratamento com a insulina glargina 100 U/mL não alterou o risco de desfechos cardiovasculares, mortalidade por todas as causas ou câncer, quando comparada à terapia padrão de redução de glicose. Adicionalmente, o controle metabólico foi mantido em um nível mais baixo de glicemia, com uma redução na porcentagem de participantes que desenvolveram diabetes, a um custo de um aumento modesto de hipoglicemia e ganho de peso.
Retinopatia diabética
Os efeitos da TOUJEO (insulina glargina) na retinopatia diabética foram avaliados em um estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). O desfecho primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações préprotocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da TOUJEO (insulina glargina) à NPH na progressão da retinopatia diabética conforme avaliado neste resultado.
Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho

Populações especiais
Sexo, raça: Nos estudos clínicos controlados em adultos (n= 3.096, população de segurança), a análise dos subgrupos baseada no sexo e na raça não demonstrou qualquer diferença na eficácia e segurança entre TOUJEO 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL.
Pacientes idosos: Em estudos clínicos controlados, no total, 716 pacientes (23% da população da segurança) com diabetes tipo 1 e tipo 2 com idade ≥ 65 anos e 97 (3%) com idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença global na eficácia e na segurança foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade: TOUJEO 300U/mL pode ser usado em pacientes pediátricos a partir dos 6 anos de idade. Quando se troca insulina basal por TOUJEO 300U/mL, a redução da dose de insulina basal e em bolus precisa ser considerada individualmente, a fim de minimizar o risco de hipoglicemia. A segurança e eficácia de TOUJEO 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos (menores de 6 anos). A eficácia e segurança de TOUJEO 300U/mL foram estudadas num ensaio clínico aberto, randomizado, controlado
1: 1, em crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 durante um período de 26 semanas (n = 463). Os pacientes no braço de TOUJEO 300U/mL incluíram 73 crianças com idade < 12 anos e 160 crianças com idade ≥12 anos. TOUJEO 300/mL administrado uma vez ao dia mostrou uma redução similar em HbA1c e FPG desde o início até a semana 26 em comparação com a insulina glargina 100 unidades/mL. Ver Tabela 7. A análise dose-resposta mostrou que, após a fase de titulação inicial, as doses ajustadas ao peso corpóreo nos pacientes pediátricos são maiores do que nos pacientes adultos no estado de equilíbrio. No geral, a incidência de hipoglicemia em pacientes de qualquer categoria foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, com 97,9% dos pacientes no grupo TOUJEO 300/mL e 98,2% no grupo insulina glargina 100 unidades/mL relatando pelo menos um evento. Da mesma forma, a hipoglicemia noturna foi comparável nos grupos de tratamento com TOUJEO 300/mL e insulina glargina de 100 unidades/mL. A porcentagem de pacientes que reportaram hipoglicemia grave foi inferior nos pacientes do grupo TOUJEO 300/mL, em comparação com os pacientes no grupo da insulina glargina 100 unidades/mL, 6% e 8,8%, respectivamente. A percentagem de pacientes com episódios hiperglicêmicos com cetose foi inferior para TOUJEO 300/mL. versus insulina glargina 100 unidades/mL, 6,4% e 11,8%, respectivamente. Não foram identificados problemas de segurança com TOUJEO 300/mL em relação a eventos adversos e parâmetros de segurança padrão. O desenvolvimento de anticorpos foi esparso e não teve impacto clínico. Os dados de eficácia e segurança para pacientes pediátricos com diabetes mellitus tipo 2 foram extrapolados de dados para pacientes adolescentes e adultos com diabetes mellitus tipo 1 e pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2. Os resultados suportam o uso de TOUJEO 300/mL em pacientes pediátricos com diabetes mellitus tipo 2.

Os pacientes do estudo pediátrico tiveram uma incidência numericamente menor de hipoglicemia grave com TOUJEO 300 U/mL do que com o LANTUS (Tabela 8). Dados de segurança do estudo clínico não estão disponíveis para crianças menores de 6 anos.

Insuficiência renal: Nos estudos clínicos controlados (n=3.096, população da segurança), a análise dos subgrupos baseado na função renal (categorias basais estimadas de taxa de filtração glomerular < 60 ou ≥60 mL/min/1,73m²) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre TOUJEO 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Obesidade: em estudos clínicos, a análise dos subgrupos baseada no índice de massa corpórea (até 63 Kg/m2) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre TOUJEO 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL.
Referências Bibliográficas
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3. Yki-Jarvinen H et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 2 Diabetes Using Oral Agents and Basal Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 2). Diabetes Care 2014; (37): 3235-3243
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9. Steinstraesser A1, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb 26. doi: 10.1111/dom.12283. [Epub ahead of print]
10. Module 5.3.5.1 Clinical Study Report-6-Month, Multicenter, Randomized, Open-label, 2-Arm, Parallel-group Study Comparing the Efficacy and Safety of a New Formulation of Insulin Glargine and Lantus^® Injected Once Daily in Children and Adolescents age 6 -17 years with Type 1 Diabetes Mellitus with a 6-month Safety Extension Period (04 Jan 2019) - Section 9.1 DISPOSITION OF PATIENTS]
11. Module 5.3.5.1 Clinical Study Report-6-Month, Multicenter, Randomized, Open-label, 2-Arm, Parallel-group Study Comparing the Efficacy and Safety of a New Formulation of Insulin Glargine and Lantus^® Injected Once Daily in Children and Adolescents age 6 -17 years with Type 1 Diabetes Mellitus with a 6-month Safety Extension Period (04 Jan 2019) - Section 10 EFFICACY EVALUATION, Table 13
12. Module 5.3.5.1 Clinical Study Report-6-Month, Multicenter, Randomized, Open-label, 2-Arm, Parallel-group Study Comparing the Efficacy and Safety of a New Formulation of Insulin Glargine and Lantus^® Injected Once Daily in Children and Adolescents age 6 -17 years with Type 1 Diabetes Mellitus with a 6-month Safety Extension Period (04 Jan 2019) - Section 10 EFFICACY EVALUATION, Table 15

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
TOUJEO 300 U/mL é um anti-hiperglicêmico que contém insulina glargina. A insulina glargina é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa K12) como organismo produtor. TOUJEO 300 U/mL é uma insulina humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de TOUJEO 300 U/mL], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de um precipitado do qual pequenas quantidades de insulina glargina são liberadas continuamente. A atividade fundamental da insulina, incluindo insulina glargina, é a regulação do metabolismo da glicose. A insulina e seus análogos diminuem os níveis glicêmicos estimulando a captação da glicose periférica, especialmente pelo músculo esquelético e tecido adiposo, e pela inibição da produção da glicose hepática. Insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese proteica. Em estudos clínicos farmacológicos, o uso intravenoso de insulina glargina e insulina humana demonstraram ser equipotentes quando realizados nas mesmas doses.
A insulina glargina é metabolizada em 2 metabólitos ativos M1 e M2. Estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina e seus metabólitos M1 e M2 ao receptor de insulina humana é semelhante à da insulina humana (Bolli G et al e Lucidi P et al, 2012). A afinidade da insulina glargina pelo receptor de IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a do IGF-1), enquanto o M1 e o M2 se ligam ao receptor de IGF-1 com uma afinidade um pouco menor em comparação com a insulina humana (Steinstraesser A1 et al, 2014). A concentração terapêutica total da insulina (insulina glargina e seus metabólitos) encontrada em pacientes com diabetes tipo 1 foi consideravelmente menor do que a necessária para uma ocupação semi máxima de receptores de IGF-1, e subsequente, ativação da via mitogênica proliferativa iniciada pelo receptor de IGF-1. As concentrações fisiológicas de IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogênica proliferativa; no entanto, as concentrações terapêuticas encontradas na terapia com insulina, incluindo terapia com TOUJEO 300 U/mL, são consideravelmente mais baixas do que as concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.
Nos estudos de clamp euglicêmico em indivíduos saudáveis ou em pacientes com diabetes tipo 1, o início da ação do TOUJEO administrado via subcutâneo foi mais lento do que com a insulina humana NPH; e seu efeito foi suave e sem pico, com duração prolongada.
Como pode ser observado nos estudos de clamp euglicêmico, em pacientes com diabetes tipo 1, o efeito de redução da glicose do TOUJEO 300 U/mL foi mais constante e prolongado em comparação com insulina glargina 100 U/mL após injeção subcutânea. A Figura 1 mostra os resultados de um estudo cruzado com 18 pacientes com diabetes tipo 1 conduzido por um período máximo de 36 horas após a injeção. O efeito do TOUJEO 300 U/mL foi além de 24 horas (até 36 horas) em doses clinicamente relevantes. O efeito prolongado de redução da glicose de TOUJEO 300 U/mL, além das 24 horas, permite uma melhor adaptação do horário de administração, uma vez ao dia, de TOUJEO 300 U/mL.
A diferença de perfil entre TOUJEO 300 U/mL e insulina glargina 100 U/mL é atribuível à modificação da liberação de insulina glargina a partir do precipitado. Para a mesma quantidade de unidades injetadas de insulina glargina, o volume a ser injetado de TOUJEO 300 U/mL é um terço do volume de insulina glargina 100 U/mL. Isto leva a uma redução da área de superfície do precipitado que proporciona uma liberação mais constante de TOUJEO 300 U/mL em relação a insulina glargina 100 U/mL.

Figura 1 - Perfil de Atividade em Pacientes com DM1 em um Estudo Clamp Euglicêmico de 36 Horas

Taxa de infusão de glicose: determinada como a quantidade de glicose infundida para manter constantes os níveis plasmáticos de glicose (valores médios por hora). O final da observação foi de 36 horas.
Propriedades farmacocinéticas Absorção e Distribuição
Após a injeção subcutânea de TOUJEO 300 U/mL em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e bem mais prolongada resultando em uma curva de tempo x concentração ainda mais plana por até 36 horas quando comparada a insulina glargina 100 U/mL. As concentrações foram consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica de TOUJEO 300 U/mL.
O estado de equilíbrio, dentro da faixa terapêutica, é atingido após 3-4 dias de administração diária de TOUJEO 300 U/mL. Após injeção subcutânea de TOUJEO 300 U/mL, a variabilidade intra individual, definida como o coeficiente de variação da exposição à insulina durante 24 horas foi menor no estado de equilíbrio (17,4%).
Metabolismo
Após injeção subcutânea de TOUJEO 300 U/mL em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes, a insulina glargina é rapidamente metabolizada no carboxil terminal da cadeia Beta com a formação de dois metabólitos ativos M1 (21-A-Gli-insulina) e M2 (21-A-Gli-des-30B-Thr-insulina). No plasma, o principal composto circulante é o metabólito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de TOUJEO 300 U/mL. Os achados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea com TOUJEO 300 U/mL é baseado principalmente na exposição ao M1. A insulina glargina e o metabólito M2 não foram detectáveis na grande maioria dos indivíduos e, quando detectáveis, suas concentrações foram independentes da dose administrada e da formulação de insulina glargina.
Eliminação
A meia-vida do M1, o metabólito predominante de TOUJEO 300 U/mL após injeção subcutânea é de 18-19 horas independentemente da dose.
Populações especiais Sexo, raça: não existem informações sobre o efeito do sexo e raça sobre o perfil farmacocinético da insulina glargina.
Pacientes idosos: O efeito da idade sobre a farmacocinética do TOUJEO 300 U/mL não foi estudado. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes pediátricos: A análise farmacocinética populacional foi conduzida para o TOUJEO com base em dados de concentração do seu principal metabolito M1, utilizando dados de 75 pacientes pediátricos (6 a < 18 anos de idade) com diabetes tipo 1. O peso corporal afeta a depuração do TOUJEO de forma não linear. Como consequência, a exposição (AUC - área sob a curva) em pacientes pediátricos é levemente menor quando comparado aos pacientes adultos, quando recebem a mesma dose ajustada ao peso corporal.
Pacientes com insuficiência Renal: O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética do TOUJEO 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes com insuficiência Hepática: O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do TOUJEO 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.

4. CONTRAINDICAÇÕES
TOUJEO 300 U/mL está contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à insulina glargina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
A terapia com insulina geralmente requer habilidades apropriadas para o autocontrole do diabetes, incluindo monitorização da glicemia, técnicas de injeção adequadas, medidas para o reconhecimento e controle de aumentos ou reduções nos níveis glicêmicos (hipoglicemia ou hiperglicemia). Adicionalmente, os pacientes devem aprender como lidar com situações especiais como administração de doses de insulina inadvertidamente aumentadas, doses inadequadas ou esquecidas, ingestão inadequada de alimentos ou perda de refeições. O grau d e participação do paciente no próprio controle do diabetes é variável e é geralmente determinado pelo médico.
O tratamento com insulina requer constante vigilância para a possibilidade de hiper e hipoglicemia. Os pacientes e seus familiares devem saber quais passos devem tomar se ocorrer ou houver suspeita de hiperglicemia ou hipoglicemia e devem saber quando informar o médico.
Na ocorrência de controle de glicemia insuficiente ou tendência de ocorrência de episódios hipo ou hiperglicêmicos, outros fatores como, a aderência do paciente ao tratamento prescrito, a escolha do local de injeção e técnicas de manuseio de aparelhagem para injeção e todos os outros fatores relevantes devem ser revistos antes de considerar um ajuste de dose.
Os pacientes devem ser instruídos a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado (vide "9. Reações adversas").
Hipoglicemia
O tempo para a ocorrência da hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, alterar quando o tratamento é substituído.
Assim como com todas as insulinas, deve ser exercido cuidado particular e a monitoração intensificada da glicemia é aconselhável, em pacientes nos quais sequelas de episódios hipoglicêmicos podem ser de particular relevância clínica. Por exemplo, podem ser pacientes com estenoses significativas das artérias coronárias ou das veias sanguíneas que suprem o cérebro (risco de complicações cardíacas ou cerebrais da hipoglicemia), bem como pacientes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratados com fotocoagulação (risco de cegueira transitória).
Contudo, os sintomas iniciais que indicam o início da hipoglicemia ("sintomas de aviso") podem se alterar, ser menos pronunciados ou ausentes, por exemplo nas seguintes situações: controle glicêmico acentuadamente melhor, hipoglicemia de desenvolvimento gradual, idade avançada, na presença de neuropatia autonômica, em pacientes com história longa de diabetes, em pacientes com doenças psiquiátricas ou que estejam sob uso concomitante de outros medicamentos (vide "6. Interações Medicamentosas"). Nestas circunstâncias, a hipoglicemia severa (ou mesmo a perda de consciência) pode desenvolver-se sem que o paciente perceba. O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea, pode atrasar a recuperação de hipoglicemia.
Se valores normais ou diminuídos de hemoglobina glicosilada forem notados, a possibilidade de episódios de hipoglicemia periódicos ou desconhecidos (especialmente noturnos) devem ser considerados. A aderência do paciente com a dose prescrita e restrições na dieta, o procedimento correto para a administração da insulina e o reconhecimento dos sintomas da hipoglicemia são essenciais na redução do risco de hipoglicemia. A presença de fatores que aumentam a susceptibilidade à hipoglicemia requer monitoração particularmente cuidadosa e pode necessitar ajuste da dose. Estes incluem:
- alteração da área da injeção;
- aumento na sensibilidade à insulina (por exemplo: remoção dos fatores de stress);
- atividade física aumentada ou prolongada ou falta de hábito no exercício físico;
- doenças intercorrentes (por exemplo: vômito ou diarreia);
- ingestão inadequada de alimentos;
- consumo de álcool;
- certos distúrbios endócrinos não compensados;
- uso concomitante de outros medicamentos (vide "6. Interações Medicamentosas").
Hipoglicemia pode ser corrigida geralmente pela ingestão imediata de carboidrato. Pelo fato de a ação corretiva inicial ter que ser tomada imediatamente, os pacientes devem transportar consigo pelo menos 20 g de carboidrato durante todo o tempo, bem como alguma informação que os identifique como diabéticos.
Nos estudos de TOUJEO, a incidência de hipoglicemia com um nível de glicose abaixo de 54 mg/dL, com ou sem sintomas, em pacientes adultos com diabetes tipo 1 que receberam TOUJEO como parte de um regime de múltiplas injeções diárias foi de 77,7% em 26 semanas. Em pacientes pediátricos com diabetes tipo 1 que receberam TOUJEO como parte de um regime de múltiplas injeções diárias, a incidência de hipoglicemia acompanhada de um valor de glicose auto monitorada ou plasmática abaixo de 54 mg/dL, independentemente dos sintomas, foi de 80,3% em 26 semanas. A incidência de hipoglicemia acompanhada de um valor de glicose auto monitorada ou plasmática abaixo de 54 mg/dL, independentemente dos sintomas, em pacientes com diabetes tipo 2 que receberam TOUJEO, variou de 9% a 44,6% em 26 semanas e o maior risco foi observado em pacientes que receberam TOUJEO como parte de um regime de múltiplas injeções diárias.
Mudança de tratamento entre insulina glargina 100 U/mL e Toujeo 300 U/mL Uma vez que a insulina glargina 100 U/mL e Toujeo 300 U/mL não são bioequivalentes e não são intercambiáveis, a mudança do tratamento pode resultar em necessidade de alteração de dose e somente pode ser feita sob estrita supervisão mèdica (vide "8. Posologia e Modo de usar").
Mudança de tratamento entre outras insulinas e Toujeo 300 U/mL Alterar o tratamento com outro tipo ou marca de insulina e Toujeo 300 U/mL deve ser feito sob estrita supervisão médica. Alterações na concentração, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, curta ou longa duração etc.) origem (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabricação podem resultar em necessidade de alteração de dose (vide "8. Posologia e Modo de usar").
Doenças intercorrentes
O médico deve ser informado caso ocorram doenças intercorrentes, uma vez que a situação necessita da intensificação da monitoração metabólica. Em muitos casos, testes de urina para cetonas são indicados e frequentemente é necessário ajuste de dose da insulina. A necessidade de insulina é frequentemente aumentada. Em pacientes com diabetes tipo 1, o suprimento de carboidrato deve ser mantido mesmo se os pacientes forem capazes de comer ou beber apenas um pouco ou nenhum alimento, ou estiverem vomitando, etc.; em pacientes com diabetes do tipo 1 a insulina não deve nunca ser omitida completamente.
Precauções ao viajar
Antes de viajar, o paciente deve ser informado sobre:
-a disponibilidade da insulina no local de destino;
-o suprimento de insulina, seringas etc.;
-a correta armazenagem da insulina durante a viagem;
-o ajuste das refeições e a administração de insulina durante a viagem;
-a possibilidade da alteração dos efeitos em diferentes tipos de zonas climáticas;
-a possibilidade de novos riscos à saúde nas cidades que serão visitadas.
Prevenção de Erro de Medicação
A embalagem de TOUJEO 300 U/mL deve ser sempre verificada antes de cada injeção para evitar erro de medicação entre TOUJEO 300 U/mL e outras insulinas. Erros de medicação foram relatados em que outras insulinas, em particular insulinas de curta duração, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina de ação prolongada. Para evitar erros de dosagem e um potencial de sobredosagem, nunca utilizar uma seringa para remover o conteúdo de TOUJEO 300 U/mL da caneta SoloStar preenchida. As agulhas não devem ser reutilizadas. Uma nova agulha estéril deve ser anexada antes de cada injeção. A reutilização de agulha aumenta o risco de as agulhas ficarem obstruídas o que podem causar a subdosagem ou sobredosagem. Como para todas as canetas de insulina, deve ser verificado visualmente o número de unidades selecionadas no contador de doses da caneta. Pacientes com deficiência visual devem ser instruídos a obter ajuda ou assistência de outra pessoa que tenha uma boa visão e que seja treinado no uso da caneta de insulina.
Gravidez e lactação
Não há nenhum estudo clínico controlado com o uso de TOUJEO 300 U/mL em mulheres grávidas. Um amplo número (mais de 1000 resultados de gravidez retrospectiva e prospectiva com TOUJEO) de gestantes expostas ao produto, determinado por dados de Farmacovigilância pós-comercialização, indicam que não há efeitos adversos específicos da insulina glargina em gestantes ou na saúde de fetos ou recém-nascidos. Além disso, uma metaanálise de oito estudos clínicos observacionais incluindo 331 mulheres utilizando TOUJEO e 371 mulheres utilizando insulina NPH foi realizada para avaliar a segurança da insulina glargina e da insulina NPH em diabetes gestacional e preexistente. Não foram observadas diferenças com relação à segurança materna ou neonatal entre a insulina glargina e a insulina NPH durante a gravidez. Estudos em animais, com doses de insulina glargina 100U/mL de até 6-40 vezes a dose humana, não indicam efeitos prejudiciais diretos na gravidez. Mulheres com diabetes preexistente ou gestacional devem manter um bom controle metabólico durante a gravidez para prevenir resultados adversos associados com a hiperglicemia. TOUJEO pode ser utilizada durante a gravidez, se clinicamente necessário. Nos três primeiros meses, as necessidades de insulina podem diminuir e geralmente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina diminuem rapidamente (aumento do risco de hipoglicemia). Portanto, monitoração cuidadosa da glicemia é essencial nessas pacientes. O paciente deve ser orientado a informar seu médico caso esteja grávida ou planejando engravidar.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação: Ajustes das doses de insulina e dieta podem ser necessários em mulheres que estão amamentando.
Populações especiais
Pacientes idosos: TOUJEO 300 U/mL pode ser utilizado em pacientes idosos. Entretanto, um monitoramento cuidadoso de glicose é recomendado e um ajuste de dose individual deve ser realizado. Nos idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.
Pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade: TOUJEO 300U/mL pode ser usado em pacientes pediátricos a partir dos 6 anos de idade. Quando se troca insulina basal por TOUJEO 300U/mL, a redução da dose de insulina bas

Dizeres legais.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS 1.8326.0334
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 19/10/2020.