TOTACEF

EUROFARMA

axetilcefuroxima

Antibiótico.

Apresentações.

Comprimido revestido 500 mg: embalagens com 14 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 6 ANOS)

Composição.

Cada comprimido revestido de 500 mg contém: xetilcefuroxima 601,437 mg*, excipientes**: q.s.p. 1 comprimido
* Cada 601,437 mg de axetilcefuroxima equivale a 500 mg de cefuroxima.
**Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato magnésio vegetal, dióxido de titânio, dióxido de silício, citrato de trietila.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÃO
Totacef ^® (axetilcefuroxima) é indicada no tratamento de pacientes com infecções causadas por cepas sensíveis dos microrganismos relacionados às seguintes condições:
Amigdalite e faringite: causadas por S. pyogenes (estreptococos b-hemolíticos do grupo A). Totacef ^® (axetilcefuroxima) é geralmente eficaz na erradicação do estreptococo da orofaringe; entretanto, não se recomenda sua indicação na profilaxia da febre reumática subsequente, uma vez que ainda não se dispõe de dados sobre o assunto.
Otite média: causada por S. pneumoniae, H. influenzae (cepas sensíveis à ampicilina), S. pyogenes (estreptococos b-hemolíticos do grupo A) e M. catarrhalis (cepas sensíveis à ampicilina).
Infecções do trato respiratório inferior (pneumonia e exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica): causadas por S. pneumoniae (cepas suscetíveis à ampicilina) e H. parainfluenzae (cepas sensíveis à ampicilina).
Infecções do trato urinário: causadas por E. coli e K. pneumoniae (na ausência de complicações urológicas).
Infecções da pele: causadas por S. aureus e S. pyogenes (estreptococos b-hemolíticos do grupo A).
Sinusite: causada por S. pneumoniae, H. influenzae e anaeróbios sensíveis à cefuroxima.
A suscetibilidade a axetilcefuroxima pode variar de acordo com a localidade e temporalmente, devendo ser utilizado de acordo com os guias locais de prescrição de antibióticos e dados e dados locais devem ser consultados quando disponíveis (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Totacef ^® (axetilcefuroxima) apresenta um amplo espectro de ação antimicrobiana com um perfil farmacocinético que permite uma conveniente posologia de duas tomadas ao dia. A droga é bem tolerada tanto por pacientes adultos ou pediátricos, apresentando um índice de eventos adversos comparável ao de outras cefalosporinas.
(Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime axetil: an update review of its use in the management of bacterial infections. Drugs. 2001;61(10):1455-500)

Em estudo controlado, a axetilcefuroxima atingiu concentrações plasmáticas que permaneceram acima da MIC90 (2,0 mg/ml) para Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis por pelo menos 5h (42%) nos intervalos de 12 horas entre as doses.
(Thoroddsen E et al. Concentration of cefuroxime in middle ear effusion of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1997, Oct;16(10):959-62)

Em um estudo envolvendo 369 pacientes com diagnóstico de infeções do trato respiratório superior (tonsilite, faringite, sinusite e otite média) foi obtida a melhora do quadro infeccioso em 89% dos pacientes que fizeram uso de Totacef ^® (axetilcefuroxima), acompanhado por ausência de sintomas respiratórios ao término do tratamento.
(Griffjths GK, VandenBurg MJ, Kelsey M. Efficacy and tolerability of cefuroxime axetil in patients with upper respiratory tract infection. Curr Med Res Opin 1987; 10(8):555-61)

A axetilcefuroxima, administrada por 7 a 10 dias, ou como tratamento de curta duração (2 a 3 dias) ou uma dose única, também foi eficaz no tratamento de adultos com infecções do trato urinário.
(Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1996;52(1):125-58.)

Após o tratamento de 10 dias com cefuroxima 250 a 500mg duas vezes ao dia, foi obtida cura clínica ou melhora em > 90% dos pacientes com infecções na pele ou tecidos moles.
(Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1996;52(1):125-58.)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos de uso sistêmico, cefalosporinas de segunda geração.
Código ATC: J01DC02
Mecanismo de ação
Totacef ^® (axetilcefuroxima) passa por hidrólise pelas enzimas esterase para se tornar o antibiótico ativo cefuroxima.
A cefuroxima inibe a síntese da parede celular bacteriana após ligação às proteínas de ligação à penicilina. Isso resulta na interrupção da biossíntese da parede celular (peptidoglicano), o que leva à lise e morte das células bacterianas.

Mecanismo de resistência
A resistência bacteriana à cefuroxima pode ser decorrente de um ou mais dos seguintes mecanismos:
• hidrólise por beta-lactamases; incluindo (entre outros) por beta-lactamases de espectro estendido e enzimas AmpC que podem ser induzidas ou desreprimidas de forma estável em certas espécies de bactérias aeróbicas Gram-negativas;
• redução da afinidade das proteínas de ligação à penicilina por cefuroxima;
• impermeabilidade da membrana externa, que restringe o acesso de cefuroxima às proteínas de ligação à penicilina em bactérias Gramnegativas;
• bombas de efluxo bacteriano.
Espera-se que os organismos que adquiriram resistência a outras cefalosporinas injetáveis sejam resistentes à cefuroxima.
Dependendo do mecanismo de resistência, organismos com resistência adquirida às penicilinas podem demonstrar redução da suscetibilidade ou resistência à cefuroxima.

Pontos críticos de axetilcefuroxima
Os pontos críticos na concentração inibitória mínima estabelecidos pelo Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) são os seguintes:

Suscetibilidade microbiológica
A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, sendo desejáveis informações locais sobre a resistência, particularmente no tratamento de infecções severas. Conforme necessário, deve-se buscar aconselhamento especializado quando a prevalência local de resistência for tal que a utilidade de axetilcefuroxima seja questionável em pelo menos alguns tipos de infecções.
A cefuroxima é geralmente ativa contra os seguintes microrganismos in vitro.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral a axetilcefuroxima é absorvida no trato gastrintestinal e rapidamente hidrolisada na mucosa intestinal e no sangue, liberando a cefuroxima na circulação. A absorção ideal ocorre quando a dose é administrada logo após uma refeição.
Após a administração de axetilcefuroxima comprimidos, os níveis séricos máximos (2,9 mg/mL na dose de 125 mg, 4,4 mg/mL na dose de 250 mg, 7,7 mg/mL na dose de 500 mg e 13,6 mg/mL na dose de 1000 mg) ocorrem cerca de 2,4 horas após o uso quando o medicamento é tomado depois das refeições.

A farmacocinética de cefuroxima é linear no intervalo de dose oral de 125 a 1000 mg. Não ocorreu acúmulo de cefuroxima após doses orais repetidas de 250 a 500 mg.

Distribuição
A ligação às proteínas foi indicada como 33-50%, dependendo da metodologia utilizada. Após uma dose única de comprimido de axetilcefuroxima de 500 mg a 12 voluntários sadios, o volume aparente de distribuição foi de 50 L (CV % = 28 %). Concentrações de cefuroxima superiores aos níveis inibitórios mínimos para patógenos comuns podem ser alcançadas nas amígdalas, tecidos sinusais, mucosa brônquica, ossos, líquido pleural, líquido articular, líquido sinovial, líquido intersticial, bile, expectoração e humor aquoso. A cefuroxima atravessa a barreira hematoencefálica quando as meninges estão inflamadas.

Metabolismo
A cefuroxima não é metabolizada.

Eliminação
A meia vida plasmática é de 1 a 1,5 hora. A cefuroxima é excretada por filtração glomerular e secreção tubular. A depuração renal está na faixa de 125 a 148 mL/min/1,73m2.

Populações de pacientes especiais
Sexo
Não foram observadas diferenças na farmacocinética de cefuroxima entre homens e mulheres.

Idosos
Não é necessária precaução especial em pacientes idosos com função renal normal em doses até o máximo normal de 1 g por dia. Pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar redução da função renal; portanto, a dose deve ser ajustada de acordo com a função renal do idoso (ver Posologia e Modo de Usar).

População pediátrica
Em bebês mais velhos ( > 3 meses de idade) e em crianças, a farmacocinética de cefuroxima é semelhante à observada em adultos.
Não existem dados de estudos clínicos disponíveis sobre a utilização de axetilcefuroxima em crianças menores de 3 meses de idade.

Insuficiência renal
A segurança e eficácia de axetilcefuroxima em pacientes com insuficiência renal não foram estabelecidas.
A cefuroxima é excretada principalmente pelos rins. Portanto, tal como todos estes antibióticos, em pacientes com função renal marcadamente comprometida (ou seja, Clcr < 30 mL/minuto) recomenda-se que a dose de cefuroxima seja reduzida para compensar sua excreção mais lenta (ver Posologia e Modo de Usar). A cefuroxima é efetivamente removida por diálise.
Insuficiência hepática
Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática. Como a cefuroxima é eliminada principalmente pelos rins, espera-se que a presença de disfunção hepática não tenha efeito na farmacocinética de cefuroxima.

Relação farmacocinética-farmacodinâmica
Para cefalosporinas, o índice farmacocinético-farmacodinâmico mais importante correlacionado com a eficácia in vivo demonstrou ser o percentual do intervalo de administração (% T) em que a concentração não ligada permanece acima da concentração inibitória mínima (MIC) de cefuroxima para espécies-alvo individuais (ou seja, % T > MIC).

Dados de segurança pré-clínicos
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução e desenvolvimento. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade; no entanto, não há evidências que sugiram potencial carcinogênico.
A atividade da gama-glutamil transpeptidase na urina de ratos é inibida por várias cefalosporinas, no entanto, o nível de inibição é menor com cefuroxima. Isto pode ter significância na interferência em testes laboratoriais clínicos em humanos.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à cefuroxima ou a qualquer um dos excipientes.
Hipersensibilidade conhecida a antibióticos cefalosporínicos.
Histórico de hipersensibilidade severa (por exemplo, reação anafilática) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano betalactâmico (penicilinas, monobactâmicos e carbapenêmicos).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Reações de hipersensibilidade
É indicado cuidado especial em pacientes que apresentaram uma reação alérgica a penicilinas ou outros antibióticos betalactâmicos, pois há risco de sensibilidade cruzada. Como ocorre com todos os agentes antibacterianos betalactâmicos, foram relatadas reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais. Houve relatos de reações de hipersensibilidade que progrediram para síndrome de Kounis (arterioespasmo coronário alérgico agudo que pode resultar em infarto do miocárdio) (ver Reações Adversas). No caso de reações de hipersensibilidade severas, o tratamento com cefuroxima deve ser descontinuado imediatamente e devem ser iniciadas medidas de emergência adequadas.
Antes de iniciar o tratamento, deve-se estabelecer se o paciente tem histórico de reações de hipersensibilidade severa à cefuroxima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente betalactâmico. Deve-se ter cautela se cefuroxima for administrada a pacientes com histórico de hipersensibilidade não severa a outros agentes betalactâmicos.
Reações adversas cutâneas severas (SCARs), como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme (EM) e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP) foram relatados em pacientes recebendo cefuroxima (ver Reações Adversas). Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos destas reações, a cefuroxima deve ser retirada imediatamente e um tratamento alternativo deve ser considerado.

Supercrescimento de microrganismos não suscetíveis
Como ocorre com outros antibióticos, o uso de axetilcefuroxima comprimidos pode resultar no crescimento de Candida. O uso prolongado pode também levar ao crescimento de microrganismos não sensíveis (como Enterococci e Clostridium difficile) e por isso talvez seja necessária a interrupção do tratamento (ver Reações Adversas).
Há relatos de colite pseudomembranosa causada pelo uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo cefuroxima cuja gravidade pode variar de leve à ameaça de vida. Este diagnóstico deve ser considerado em pacientes que desenvolveram diarreia durante ou após o tratamento com cefuroxima (ver Reações Adversas). O tratamento com cefuroxima deve ser descontinuado e a administração de tratamento específico para Clostridium difficile deve ser considerada. Não devem ser administrados medicamentos que inibem o peristaltismo (ver Reações Adversas).

Interferência com testes diagnósticos
O desenvolvimento de Teste de Coombs positivo associado ao uso de cefuroxima pode interferir na correspondência cruzada de sangue (ver Reações Adversas).
Como pode ocorrer um resultado falso negativo no teste de ferricianeto, recomenda-se que os métodos de glicose oxidase ou hexoquinase sejam usados para determinar os níveis de glicose no sangue/plasma em pacientes que recebem axetilcefuroxima.
Com um regime de terapia sequencial, o tempo de mudança para o tratamento oral é determinado de acordo com a gravidade da infecção, pelo status clínico do paciente e pela suscetibilidade do patógeno envolvido. Caso não tenha melhoria dentro de 72h, o tratamento parenteral deve ser considerado.

Fertilidade, gravidez e lactação
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilização de cefuroxima em mulheres grávidas. Estudos em animais não demonstraram efeitos nocivos na gravidez, no desenvolvimento embrionário ou fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal. A axetilcefuroxima deve ser prescrita a mulheres grávidas apenas se o benefício superar o risco.

Lactação
A cefuroxima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não são esperados efeitos adversos nas doses terapêuticas, embora não possa ser excluído o risco de diarreia e infecção fúngica das membranas mucosas. A amamentação pode ter que ser interrompida devido a estes efeitos. Deve-se considerar a possibilidade de sensibilização. A cefuroxima deve ser utilizada durante a amamentação apenas após a avaliação de risco/benefício pelo médico responsável.

Fertilidade
Não existem dados sobre os efeitos de axetilcefuroxima na fertilidade em humanos. Estudos reprodutivos em animais não demonstraram efeitos na fertilidade.

Categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Populações especiais
Não existem dados de estudos clínicos sobre o uso de axetilcefuroxima em crianças menores de 3 meses. Não há recomendações especiais sobre o uso de axetilcefuroxima em idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e operar máquinas. No entanto, como este medicamento pode causar vertigem, os pacientes devem ser avisados para terem cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Toxicologia Animal
Estudos de toxicologia animal indicaram que a axetilcefuroxima possui baixa toxicidade sem nenhum achado significante.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As drogas que reduzem a acidez gástrica podem diminuir a biodisponibilidade de cefuroxima em comparação ao estado de jejum e tendem a anular o efeito do aumento da absorção do medicamento após a ingestão de alimentos.
Como ocorre com outros antibióticos, axetilcefuroxima pode afetar a flora intestinal, levando à menor reabsorção de estrogênio e à redução da eficácia dos contraceptivos orais combinados.
Como pode ocorrer resultado falso-negativo no teste de ferrocianeto, recomenda-se usar os métodos de glicose oxidase ou hexoquinase para determinar os níveis de glicose no plasma sanguíneo dos pacientes que recebem axetilcefuroxima.
A cefuroxima não interfere nos resultados da análise de creatinina do soro e da urina pelo método do picrato alcalino.
A cefuroxima é excretada por filtração glomerular e secreção tubular. Não é recomendado uso concomitante de probenecida. A administração concomitante de probenecida aumenta significativamente a concentração de pico, a área sob a curva de tempo da concentração sérica e a meia-vida de eliminação de cefuroxima.
O uso concomitante com anticoagulantes orais pode causar aumento de INR.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento
Mantenha o medicamento na embalagem original, conservando em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Totacef ^® (axetilcefuroxima) tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do produto.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas
Totacef ^® (axetilcefuroxima) apresenta-se como comprimido revestido oblongo, biconvexo, de cor branca e sem sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
A duração usual do tratamento é de sete dias, com variação de cinco a dez dias.
Totacef ^® (axetilcefuroxima) comprimidos terá melhor resultado se for ingerida junto com uma refeição, pois a absorção da cefuroxima aumenta com a ingestão após a alimentação.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia
A posologia de Totacef ^® (axetilcefuroxima) deve ser efetuada de acordo com o seguinte esquema:


Deve-se evitar triturar ou partir os comprimidos de axetilcefuroxima. Caso haja dificuldade para degluti-los, recomenda-se a administração de axetilcefuroxima Suspensão Oral.

Não há experiência sobre o uso de axetilcefuroxima em crianças menores de 3 meses.

Insuficiência renal
A segurança e eficácia de cefuroxima em pacientes com insuficiência renal não foram estabelecidas.
A cefuroxima é primariamente excretada pelos rins. Em pacientes com função renal significativamente prejudicada recomenda-se que a dose de cefuroxima seja reduzida para compensar sua excreção mais lenta (vide tabela abaixo). A cefuroxima é efetivamente removida por diálise.

Insuficiência hepática
Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática. Como a cefuroxima é eliminada principalmente pelos rins, espera-se que a presença de disfunção hepática não tenha efeito na farmacocinética da cefuroxima.

9. REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas mais comuns são supercrescimento de Candida, eosinofilia, dor de cabeça, tontura, distúrbios gastrointestinais e aumento transitório das enzimas hepáticas.As reações adversas à axetilcefuroxima são geralmente leves e passageiras.
As categorias de frequência adotadas para classificar as reações adversas abaixo foram estimadas, já que, no caso da maioria das reações, não existem dados substanciais que permitam calcular sua incidência (como, por exemplo, estudos controlados com placebo). Além disso, a incidência das reações adversas à axetilcefuroxima pode variar de acordo com a indicação.
Dados de estudos clínicos extensos foram usados para determinar a frequência das reações adversas, das muito comuns às raras. As frequências usadas para todos os outros efeitos indesejáveis (isto é, com frequência < 1/10.000) foram determinadas principalmente por meio de dados pós-comercialização e se referem mais à taxa de relatos do que à frequência real. Dados de estudos controlados com placebo não estavam disponíveis. Nos casos em que foram calculadas com base em dados de estudos clínicos, as incidências tiveram como base dados relacionados à droga (avaliados pelo investigador). Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas relacionadas ao tratamento, de todos os graus, estão listadas abaixo por classe de sistemas e órgãos do MedDRA, frequência e grau de severidade. A seguinte convenção foi usada para classificação da frequência: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a < 1/10); incomuns (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito raras ( < 1/10.000) e desconhecidas (não podem ser estimadas pelos dados disponíveis).

Infecções e infestações
Comum: supercrescimento de Candida
Desconhecida: supercrescimento de Clostridium difficile

Distúrbios do sistema hematológico e linfático
Comum: eosinofiilia
Incomum: teste de Coombs' positivo, trombocitopenia, leucopenia (algumas vezes intensa)
Desconhecida: anemia hemolítica

Distúrbios do sistema imunológico
Descohecidas: febre medicamentosa, doença do soro, anafilaxia

Distúrbios cardíacos
Muito rara: síndrome de Kounis

Distúrbios do Sistema Nervoso
Comuns: dor de cabeça, vertigem

Distúrbios gastrointestinais
Comuns: diarreia, náusea e dor abdominal
Incomum: vômito
Desconhecida: colite pseudomembranosa (ver Advertências e Precauções)

Diastúrbios hepatobiliares
Comuns: aumentos transitórios dos níveis das enzimas hepáticas
Desconhecidas: icterícia (predominantemente colestática), hepatite

Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo
Incomum: rash cutâneo
Desconhecidas: urticária, prurido, reações adversas cutâneas severas (SCARs), incluindo eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (necrólise exantemática) (TEN) (ver Distúrbios do sistema imunológico), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP), edema angioneurótico.

Descrição das reações adversas selecionadas
As cefalosporinas compõem uma classe de fármacos que tendem a ser absorvidos na superfície das membranas dos glóbulos vermelhos e a reagir com os anticorpos direcionados contra a droga, o que gera resultado positivo no teste de Coombs' (que pode interferir nos testes de compatibilidade sanguínea) e muito raramente causa anemia hemolítica.
Foram observados aumentos transitórios nas enzimas hepáticas séricas, que geralmente são reversíveis.

População pediátrica
O perfil de segurança de Totacef ^® (axetilcefuroxima) em crianças é compatível com o perfil em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
A superdosagem pode causar sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia, convulsões e coma. Podem ocorrer sintomas de superdosagem se a dose não for reduzida adequadamente em pacientes com comprometimento renal (ver Posologia e Modo de usar e Advertências e Precauções).
Pode-se reduzir os níveis séricos de cefuroxima por hemodiálise ou diálise peritoneal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Registro: 1.0043.1503
VENDA SOB PRESCRIÇÃO.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 05/09/2023.