TEPEV FF

EMS

hidroxiureia

Antineoplásico.

Apresentações.

Capsula dura de 500 mg. Embalagem contendo 100, 150 ou 200* unidades.
*Embalagem hospitalar.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 ANOS

Composição.

Cada cápsula dura de TEPEV^® FF contém: hidroxiureia 500 mg, excipiente* q.s.p. 1 cap dura
*lactose monoidratada, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, estearato de magnésio, vermelho de eritrosina dissódica, azul brilhante, vermelho allura 129, amarelo crespúsculo, dióxido de titânio, gelatina.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
A hidroxiureia é indicada para reduzir a frequência de crises dolorosas e reduzir a necessidade de transfusões de sangue em pacientes adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 2 anos com doença falciforme e com crises dolorosas recorrentes moderadas a graves.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Charache et al. conduziram um estudo multicêntrico e aberto para avaliar a farmacocinética, toxicidade e aumento da produção de hemoglobina fetal (HbF) em 32 pacientes adultos, com anemia falciforme, tratados com doses únicas diárias de hidroxiureia. Foi observado que a hidroxiureia aumentou, até certo ponto, os níveis de HbF em todos os pacientes, entre 4 a 12 semanas após o início do tratamento. A dose mínima para obtenção do incremento na HbF foi de 17,5 mg/kg/dia e a dose média utilizada pelos pacientes foi de 21 mg/kg, variando entre 10 a 35 mg/kg. Além do relato, já esperado, de mielotoxicidade, não foram relatados efeitos adversos importantes. (Charache S et al, 1992).
O estudo MSH foi um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego, que comparou hidroxiuréia com placebo em adultos com anemia falciforme (genótipo HbSS apenas) com o objetivo de reduzir a frequência das crises de dor. Um total de 299 participantes foram randomizados (152 para uso da hidroxiuréia e 147 no grupo placebo); a hidroxiuréia foi iniciada em dose baixa (15 mg/kg por dia) e aumentada em intervalos de 12 semanas em 5 mg/kg por dia até o atingimento de uma leve depressão da medula óssea, avaliada por neutropenia ou trombocitopenia. Uma vez que os valores no hemograma tenham sido recuperados, o tratamento era reiniciado com 2,5 mg/kg por dia a menos em relação à dose tóxica. Houve uma diferença estatisticamente significativa entre o grupo hidroxiuréia e o grupo placebo em relação à taxa média anual de crises (todas as crises), diferença média -2,80 (p = 0,005), e para crises que requereram hospitalização, diferença média -1,50 (p = 0,007).
O estudo também mostrou um aumento no tempo médio desde o início do tratamento até a primeira crise dolorosa (2,76 meses no braço de hidroxiuréia em comparação com 1,35 meses no placebo, p = 0,014), segunda crise dolorosa (6,58 meses no grupo hidroxiuréia em comparação com 4,13 meses no grupo placebo, p < 0,0024) e terceira crise dolorosa (11,9 meses no grupo hidroxiuréia em comparação com 7,04 meses de placebo, p = 0,0002).
Também as taxas de síndrome torácica aguda foram reduzidas no grupo tratado quando comparados ao grupo placebo (RR 0,44, p < 0,001). Diminuições semelhantes foram observadas em taxas de transfusão de sangue, porém não houve redução significativa em relação ao sequestro hepático ou esplênico quando comparado com placebo.
De acordo com o mecanismo de ação da hidroxiuréia, o estudo MSH também mostrou um aumento estatisticamente significativo na HbF (diferença média de 3,9%, p < 0,0001), níveis de hemoglobina (diferença média 0,6 g/dL, p < 0,0014) e uma diminuição marcadores de hemolítise no grupo tratado; o estudo também mostrou aumento toxicidade hematológica resultando em uma redução da dose no grupo hidroxiuréia, mas não houve infecções relacionadas à neutropenia ou episódios de sangramento devido a trombocitopenia. (Charache S et al, 1995).
O estudo multicêntrico, de fase I/II denominado "HUG-KIDS", avaliou o tratamento com hidroxiureia em 84 crianças, nos desfechos de adesão, toxicidade, eventos adversos, parâmetros de crescimento e eficácia laboratorial Crianças com anemia falciforme grave, com idades entre 5 e 15 anos, eram elegíveis para inscrição. Doença grave foi definida como 3 ou mais crises de dor no ano anterior à entrada, ou pelo menos 3 episódios de síndrome torácica aguda (STA) exigindo internação hospitalar dentro de 2 anos após a entrada, ou qualquer combinação de 3 episódios de STA ou crises de dor, no prazo de um ano após a inscrição. Os pacientes elegíveis também precisavam de um mínimo de 6 medidas documentadas de altura e peso registradas por pelo menos 2 anos anteriores à entrada. Inicialmente, os pacientes receberam prescrição de 15 mg/kg de hidroxiuréia por via oral em dose única diária. A dose diária era aumentada em 5 mg/kg a cada 8 semanas na ausência de toxicidade. Se um paciente apresentasse toxicidade laboratorial, a hidroxiireia era descontinuada por pelo menos uma semana; uma vez resolvida a toxicidade, a droga era reiniciada com uma dose 2,5 mg/kg inferior à dose na qual a toxicidade ocorreu. As doses de hidroxiureia eram então aumentadas subsequentemente em incrementos de 2,5 mg/kg a cada 8 semanas, desde que não ocorresse toxicidade. A dose máxima tolerada foi definida como a dose de 2,5 mg/kg abaixo da qual ocorreram 2 toxicidades hematológicas sucessivas ou quando a dose diária tivesse atingido 30 mg/kg, e era mantida sem sinais de toxicidade por 8 semanas. Uma vez que a dose máxima tolerada fosse alcançada, os pacientes eram tratados por um ano e, em seguida, saíram do estudo. O resultado demonstrou que na população pediátrica a hidroxiureia aumentou significativamente o nível total de hemoglobina circulante, o volume corpuscular médio das hemácias e a porcentagem de hemoglobina fetal nas mesmas proporções que na população adulta do estudo conduzido por Charache et al (Charache S et al, 1995). O estudo também evidenciou que os efeitos benéficos da molécula são mantidos após 12 ou 24 meses de uso contínuo. Em relação à segurança, as toxicidades laboratoriais foram classificadas como leves transitórias e reversíveis, não ocorreram eventos adversos importantes, além do que, nenhuma criança apresentou falha de crescimento. (Kinney TR et al, 1999).
Foram avaliados, em um estudo randomizado e cruzado, os efeitos biológicos e o benefício clínico da hidroxiureia em crianças e adultos jovens (de 2 a 22 anos de idade) com anemia falciforme e manifestações clinicas severas (definido como definido como mais de 3 crises vaso-oclusivas no ano anterior à entrada no estudo e/ou história prévia de acidente vascular cerebral, síndrome torácica aguda, crises recorrentes sem intervalo livre ou sequestro esplênico). O objetivo primário do estudo era número e duração de internações hospitalares. Vinte e cinco pacientes (com idade média de 9 anos) foram randomizados para receber hidroxiureia (na dosagem inicial de 20 mg/kg/d; a dose era aumentada para 25 mg/kg por dia se a redução na HbF fosse < 2% depois de 2 meses, ou reduzida em 50% se sinais de toxicidade da medula óssea) ou placebo por 6 meses, e então eram transferidos para o outro braço pelos próximos 6 meses. Entre os 22 pacientes avaliados (idade median de 8 anos), houve aumento significativo da hemoglobina fetal (HbF) e do volume corpuscular médio durante o período de tratamento com a hidroxiureia. As contagens de leucócitos e reticulócitos diminuíram significativamente, mas essas alterações não foram clinicamente relevantes. Em dezesseis dos 22 pacientes (73%)não houveram eventos que necessitassem de hospitalização. Em comparação a apena 14% dos pacientes no grupo placebo (3 de 22 pacientes). O número de dias de internação, bem como o número de internações dos pacientes em uso do medicamento, em comparação com os pacientes que receberam placebo, foram significativamente reduzidos (5,3 dias versus 15,2 dias). Concluiu-se que o tratamento com a hidroxiureia em crianças e adultos jovens foi viável, bem tolerado e melhorou o curso clínico da anemia falciforme. (Ferster et al, 1996)
Referências:
1. Charache S, Dover GJ, Moore RD, Eckert S, Ballas SK, Koshy M, et al. Hydroxyurea: Effects on hemoglobin F production in patients with sickle cell anemia. Blood. 1992
2. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert S V, et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med. 1995;
3. Kinney TR, Helms RW, O'Branski EE, Ohene-Frempong K, Wang W, Daeschner C, et al. Safety of hydroxyurea in children with sickle cell anemia: Results of the HUG-KIDS study, a phase I/II trial. Blood. 1999
4. Ferster, Alina, et al. Hydroxyurea for treatment of severe sickle cell anemia: a pediatric clinical trial. Blood 1996; 88 (6): 1960-1964

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição:
Código ATC L01XX05 - Outros agentes antineoplásicos
Hidroxiureia é um pó essencialmente insípido, branco a quase branco e cristalino. É higroscópico e livremente solúvel em água, mas praticamente insolúvel em álcool. Sua fórmula empírica é CH4N2O2 e o peso molecular é 76,05 g/mol. Sua estrutura química é:

3.1 Mecanismo de ação
O mecanismo preciso pelo qual a hidroxiureia produz seus efeitos citotóxicos e citorredutores não é conhecido. No entanto, vários estudos sustentam a hipótese de que a hidroxiureia causa uma inibição imediata da síntese de DNA ao atuar como um inibidor da ribonucleotídeo redutase, sem interferir na síntese do ácido ribonucleico ou da proteína.
Os mecanismos pelos quais a hidroxiureia produz seus efeitos benéficos em pacientes com anemia falciforme são incertos. Os efeitos farmacológicos conhecidos da hidroxiureia que podem contribuir para seus efeitos benéficos incluem o aumento dos níveis de hemoglobina F nas hemácias, a diminuição dos neutrófilos, o aumento do teor de água das hemácias, o aumento da deformabilidade das células falciformes e a alteração da adesão das hemácias ao endotélio.
3.2 Farmacodinâmica:
A hidroxiureia demonstrou trazer muitos benefícios para os pacientes portadores de doenças falciformes, incluindo o aumento da concentração de hemoglobina fetal (HbF) nos glóbulos vermelhos, melhorando o metabolismo do óxido nítrico, reduzindo a interação entre os eritrócitos e o endotélio e também a densidade eritrocitária.
Esses efeitos modificadores da doença mostraram diminuir os episódios de dor, síndrome torácica aguda, internações hospitalares e a necessidade de transfusões nos pacientes com doenças falciformes.
O mecanismo exato pelo qual a hidroxiureia aumenta a produção de hemoglobina fetal ainda não é completamente conhecido. A teoria mais aceita afirma que ela atuaria bloqueando temporariamente a hematopoese, o que induz a medula óssea a uma eritropoiese de estresse, com aumento da produção de hemoglobina fetal. Embora o efeito terapêutico da hidroxiureia provavelmente compreenda outros fenômenos, como a modificação das moléculas de adesão de hemácias, granulócitos e plaquetas, e a redução da produção de granulócitos, participantes diretos dos fenômenos inflamatórios da doença, seu efeito elevando a hemoglobina fetal e assim impedindo a polimerização da hemoglobina S é muito consistente.
3.3 Farmacocinética:
Absorção - após administração oral, a hidroxiureia é prontamente absorvida pelo trato gastrointestinal com biodisponibilidade de aproximadamente 100, atingindo Cmax em 1 a 4 h, e em 24 horas as concentrações plasmáticas são virtualmente zero. Com doses aumentadas, são observados Cmax e ASC desproporcionalmente maiores. Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da hidroxiureia.
Distribuição - a hidroxiureia distribui-se rápida e extensamente por todo o corpo humano, entra no líquido cefalorraquidiano, aparece no líquido peritoneal e na ascite, e concentra-se nos leucócitos e eritrócitos. As razões entre fluidos do plasma e ascite variam de 2:1 até 7,5:1. O volume de distribuição após a administração oral de hidroxiureia é aproximadamente igual à água corporal total: foram relatados valores adultos de 0,48 - 0,90 L/kg, enquanto em crianças foi relatada uma estimativa populacional de 0,7 L/kg. A extensão da ligação proteica da hidroxiureia ainda é desconhecida.
Metabolismo - até 50-60% da dose oral sofre conversão por meio de vias metabólicas que não estão totalmente caracterizadas. Uma delas é provavelmente o metabolismo hepático saturável. Outra via menor pode ser a degradação a ácido acetohidroxâmico pela urease encontrada nas bactérias intestinais. A hidroxiureia nas concentrações de 30, 100 e 300 mM não foi metabolizada in vitro pelo citocromo P450 (CYP450) em microssomas hepáticos humanos. Em concentrações variando de 10 a 300 mM, a hidroxiureia não estimula a atividade ATPase in vitro da glicoproteína-P humana recombinante (P-gp), indicando que a hidroxiureia não é um substrato da P-gp. Portanto, nenhuma interação é esperada no caso de administração concomitante com substâncias que são substratos de CYP450 e/ou P-gp.
Excreção: A excreção da hidroxiureia em humanos provavelmente é um processo linear renal de primeira ordem. Em pacientes com malignidades, a eliminação renal varia de 30 a 55% da dose administrada. A porcentagem da dose de hidroxiureia excretada na urina foi de aproximadamente 40% em pacientes pediátricos com doença falciforme. Em um estudo de dose repetida em pacientes adultos com doença falciforme, aproximadamente 60% da dose de hidroxiureia foi detectada na urina no estado de equilíbrio, maior do que em pacientes com câncer (35-40%), mas sem alterar a exposição sistêmica. Em adultos com doença falciforme, o clearance total de hidroxiureia foi de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg), sendo 5,64 e 4,25 L/h por clearance renal e não renal, respectivamente. O respectivo valor de clearance total em crianças foi de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg), com 2,91 e 4,34 L/h pelas vias renal e não renal. Em pacientes com doença falciforme, a hidroxiureia foi eliminada com meia-vida de aproximadamente 6-7 h, que é maior do que o relatado em outras indicações, mas sem impacto na exposição sistêmica entre as indicações de uso.
3.4 Segurança não clínica:
Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade:
Em estudos de toxicidade pré-clínica, os efeitos notados mais frequentes incluem depressão da medula óssea, atrofia linfoide e alterações degenerativas do epitélio do intestino grosso e delgado. Foram observados efeitos cardiovasculares e alterações hematológicas em algumas espécies. Além disso, ocorreu atrofia testicular com espermatogênese reduzida em ratos, enquanto que nos cães, registrou-se uma retenção espermatogênica reversível.
A hidroxiureia é inequivocamente genotóxica em uma amplavariedade de sistemas de teste. Não foram realizados estudos convencionais de longa duração para determinar o potencial carcinogênico da hidroxiureia. No entanto, presume-se que a hidroxiureia seja um carcinógeno trans espécies.
A hidroxiureia atravessa a barreira placentária, tendo sido demonstrado que constitui um potente teratógeno, e que é embriotóxica em uma grande variedade de modelos animais em doses iguais ou inferiores à dose terapêutica humana. A teratogenicidade foi caracterizada por ossificação parcial dos ossos cranianos, ausência de cavidades oculares, hidrocefalia, sternebrae bipartido e ausência de vértebras lombares. A embriotoxicidade foi caracterizada por uma redução da viabilidade fetal, tamanho reduzido de ninhadas vivas e atrasos no desenvolvimento.
A hidroxiureia administrada em ratos machos a 60 mg/kg peso corpóreo/dia (cerca do dobro da dose máxima habitual recomendada em humanos) produziu atrofia testicular, redução da espermatogênese e reduziu significativamente a sua capacidade de engravidaras fêmeas.
Populações especiais:
Nenhuma informação é disponível considerando diferenças farmacocinéticas devido à idade, sexo ou raça.
Insuficiência renal:
Como a excreção renal é uma via importante de eliminação da hidroxiureia, deve-se considerar a redução da dose na população com insuficiência renal, uma vez que há alteração na exposição sistêmica de hidroxiureia nessa população. Um estudo aberto, multicêntrico, não randomizado, de dose única em pacientes adultos com doença falciforme (n=17) foi conduzido para avaliar a influência da função renal sobre a farmacocinética da hidroxiureia. Neste estudo, pacientes com a função renal normal [clearance/depuração da creatinina (CrCL) ≥ 90 ml/min; n=7], com insuficiência renal leve (CrCL = 60-89 ml/min; n=2), moderada (CrCL = 30-59 ml/min; n=3), grave/severa (CrCL = 15-29 ml/min; n=2), receberam dose única de 15 mg/kg de hidroxiureia via oral, empregando-se combinações de cápsulas contendo 200 mg, 300 mg ou 400 mg do fármaco.
Pacientes com doença renal no último estágio (CrCL < 15 ml/min; n=3) receberam 2 doses de 15 mg/kg, separadas por 7 dias; a primeira administrada 4 horas após a sessão de hemodiálise; a segunda antes da hemodiálise. Neste estudo, a média de exposição (ASC) em pacientes que apresentavam CrCL < 60 mL/min foi aproximadamente 64% maior do que em pacientes com função renal normal, indicando que a dose inicial de hidroxiureia seja reduzida quando no tratamento de pacientes com comprometimento renal. (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Insuficiência hepática:
Não há dados que sustentem uma recomendação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática (vide POSOLOGIA E MODO DE USAR). Devido a considerações de segurança, TEPEV^® FF (hidroxiureia) está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave. (ver 4. CONTRAINDICAÇÕES). Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos parâmetros hematológicos nos pacientes com insuficiência hepática.

4. CONTRAINDICAÇÕES
O medicamento é contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade prévia à hidroxiureia ou a qualquer outro componente da formulação; insuficiência hepática grave (classificação C de Child-Pugh); insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30ml/min; limites tóxicos de mielossupressão, conforme se descreve em 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR; amamentação (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O tratamento com TEPEV^® FF (hidroxiureia) requer uma monitorização clínica rigorosa. Antes de iniciar o tratamento e repetidamente no decurso do mesmo, deve-se determinar o estado hematológico do paciente, bem como as suas funções renal e hepática. Durante o tratamento com TEPEV^® FF (hidroxiureia), as contagens sanguíneas têm de ser monitorizadas uma vez ao mês no início do tratamento (isto é, nos primeiros dois meses) e também no caso de a dose diária de hidroxiureia se situar em 35 mg/kg de peso corpóreo. Os pacientes que estiverem estáveis com doses mais baixas devem ser monitorizados a cada 2 meses.
O tratamento com TEPEV^® FF (hidroxiureia) deve ser interrompido se a função da medula óssea estiver nitidamente reduzida. A neutropenia é geralmente a primeira manifestação e a mais comum de um estado de supressão hematológica. A trombocitopenia e a anemia ocorrem com menos frequência, e raramente se observam sem a presença anterior de neutropenia. A recuperação da mielossupressão é geralmente rápida quando se interrompe a terapia. Em seguida, a terapia com TEPEV^® FF (hidroxiureia) pode ser reiniciada a uma dose inferior (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Anormalidades eritrocíticas: eritropoiese megaloblástica, que é autolimitada, é frequentemente observada no início do tratamento com hidroxiureia. A alteração morfológica assemelha-se à encontrada na anemia perniciosa, porém não está relacionada à deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico. A macrocitose pode mascarar o desenvolvimento acidental da deficiência de ácido fólico; determinações regulares do ácido fólico sérico são recomendadas. A hidroxiureia também pode retardar a depuração de ferro plasmático e reduzir a proporção de ferro utilizada pelos eritrócitos, porém não parece alterar o tempo de sobrevida dos glóbulos vermelhos.
Toxicidade hematológica nos pacientes portadores de doenças falciformes:
Os valores indicativos de toxicidade hematológica nos pacientes portadores de doenças falciformes estão descritos na tabela abaixo.
Os parâmetros em níveis aceitáveis permitem início, reinício ou aumento de dose até o máximo de 35 mg/kg/dia.

Se qualquer valor preencher critério de toxicidade, o uso de HU deve ser interrompido até que o valor retorne aos níveis superiores aos aceitáveis. O tratamento é então reiniciado com dose 5 mg/kg/dia inferior à última dose empregada, seguindo a mesma escala de aumento progressivo a cada 4 semanas. Caso haja ocorrência de toxicidade duas vezes para a mesma dose, esta passa a ser considerada a dose máxima tolerada e não deverá ser mais utilizada.
A monitorização da contagem de reticulócitos se faz necessária até que a hemoglobina atinja um valor maior que 9 g/dL).
Pacientes que tenham recebido radioterapia anterior podem sofrer exacerbação de eritema pós-irradiação quando tratados com hidroxiureia.
Pancreatite fatal e não-fatal ocorreu em pacientes HIV-positivos durante terapia com hidroxiureia e didanosina, com ou sem estavudina. Hepatotoxicidade e falência hepática resultando em morte foram relatadas durante a vigilância pós-comercialização em pacientes HIV-positivos recebendo terapia com hidroxiureia e outros agentes antirretrovirais.
Eventos hepáticos fatais foram relatados mais frequentemente em pacientes recebendo terapia combinada com hidroxiureia, didanosina e estavudina. Essa combinação deve ser evitada (vide REAÇÕES ADVERSAS).
Neuropatia periférica, grave em alguns casos, foi relatada em pacientes HIV-positivos recebendo hidroxiureia em combinação com agentes antirretrovirais, incluindo didanosina, com ou sem estavudina (vide REAÇÕES ADVERSAS).
Úlceras nas pernas e toxicidades cutâneas vasculíticas:
Em pacientes com úlceras nas pernas, deve-se utilizar TEPEV^® FF (hidroxiureia) com precaução. As úlceras nas pernas constituem uma complicação comum da Doença Falciforme, mas também foram relatadas em pacientes tratados com hidroxiureia. Toxicidades cutâneas vasculíticas incluindo ulcerações vasculíticas e gangrena, ocorreram em pacientes com desordens mieloproliferativas durante a terapia com hidroxiureia. Estas vasculites cutâneas foram relatadas mais frequentemente nos pacientes com um histórico de, ou recebendo terapia concomitantemente com interferon. Devido aos resultados clínicos potencialmente graves das ulcerações decorrentes da vasculite cutânea relatadas em pacientes com doença mieloproliferativa, hidroxiureia deve ser descontinuada se estas ulcerações se desenvolverem e agentes citorredutores alternativos devem ser iniciados conforme indicados.
Leucemia secundária e câncer de pele:
Em pacientes recebendo terapia com hidroxiureia por longo período para desordens mieloproliferativas, como policitemia vera e trombocitemia, relatou-se leucemia secundária. Não se sabe se esse efeito leucemogênico é secundário à hidroxiureia ou à doença de base do paciente. Câncer de pele também foi relatado em pacientes recebendo hidroxiureia por longo período. Os pacientes devem ser aconselhados a proteger a pele da exposição ao sol, realizar autoinspeção da pele durante o tratamento e após a descontinuação da terapia com hidroxiureia e ser rastreados para malignidades secundárias durante a rotina de visitas de acompanhamento.
Os pacientes devem ser alertados para manterem uma ingestão adequada de líquidos durante o tratamento com hidroxiureia.
Distúrbios respiratórios:
Doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite e alveolite / alveolite alérgica foram relatados em pacientes tratados por neoplasia mieloproliferativa e podem estar associados a desfecho fatal. Pacientes que desenvolvem pirexia, tosse, dispneia ou outros sintomas respiratórios devem ser cuidadosamente monitorados, investigados e tratados. A hidroxiureia deve ser prontamente descontinuada e o tratamento com corticosteroides parece estar associado à resolução dos eventos pulmonares (vide REAÇÕES ADVERSAS).
Insuficiência renal:
A hidroxiureia deve ser usada com precaução em pacientes com disfunção renal leve a moderada (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Insuficiência hepática:
Uma vez que não existem dados disponíveis relativamente aos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, a hidroxiureia deve ser utilizada com precaução nestes pacientes (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Gravidez, Lactação e Fertilidade:
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Gravidez:
A hidroxiureia demonstrou ser um potente agente teratogênico em uma ampla variedade de modelos animais, incluindo camundongos, ratos, hamsters, coelhos, gatos, suínos de pequeno porte, cachorros e macacos. O espectro de efeitos após exposição pré-natal à hidroxiureia inclui morte embrio-fetal, diversas má-formações fetais intestinais e do esqueleto, crescimento retardado e déficit funcional.
A hidroxiureia pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se hidroxiureia for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a terapia com hidroxiureia, a paciente deve ser notificada a respeito dos riscos potenciais para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante a terapia com hidroxiureia.
Lactação:
A hidroxiureia é secretada no leite humano. Devido ao seu potencial de causar reações adversas graves em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
Fertilidade:
Azoospermia ou oligospermia, por vezes reversível, foram observadas nos homens. Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre a possibilidade de conservação de esperma antes do início da terapia.
A hidroxiureia pode ser genotóxica. Homens sob terapia são aconselhados a usar contraceptivos seguros durante e pelo menos um ano após a terapia (vide REAÇÕES ADVERSAS).
Uso pediátrico:
Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia da hidroxiureia em crianças a partir dos 9 meses de idade portadoras de doença falciforme. O uso da hidroxiureia em crianças entre 9 a 24 meses de idade deve ficar restritos a casos especiais conforme o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença Falciforme.
Se o paciente pediátrico for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser diluído em água para fracionamento de dose e ingestão imediata.
A segurança e a eficácia de hidroxiureia em crianças para as suas demais indicações não foram estabelecidas.
Administração segura e monitoramento:
Recomenda-se o acompanhamento contínuo do crescimento de crianças e adolescentes tratados. Os pacientes e/ou pais ou pessoa legalmente responsável devem ser capazes de seguir as instruções relativamente à administração deste medicamento, sua monitorização e cuidados.
Uso geriátrico:
Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de hidroxiureia e podem necessitar regimes terapêuticos com dosagens mais baixas e monitorização mais frequente de toxicidade.
Efeito na capacidade de dirigir / operar máquinas:
O efeito de hidroxiureia sobre dirigir ou operar máquinas não foi estudado. Como hidroxiureia pode provocar sonolência e outros efeitos neurológicos (vide REAÇÕES ADVERSAS), a vigília pode estar prejudicada.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos de interação específicos com a hidroxiureia
Foram referidos casos de pancreatite e hepatotoxicidade potencialmente fatais bem como neuropatia periférica grave em pacientes infectados com HIV que receberam hidroxiureia em combinação com medicamentos antirretrovirais de primeira geração, particularmente didanosina e estavudina. Os pacientes tratados com hidroxiureia em combinação com didanosina, estavudina e indinavir apresentaram uma diminuição média de células CD4 de aproximadamente 100/mm3.
A utilização concomitante de hidroxiureia e outros medicamentos mielossupressivos ou radioterapia pode aumentar a perda de medula óssea, as perturbações gastrintestinais ou as mucosites. Um eritema provocado pela radioterapia pode ser agravado pela hidroxiureia.
Interação medicamento - exame laboratorial
Estudos têm mostrado que a hidroxiureia tem interferência analítica em enzimas (urease, uricase e desidrogenase láctica) usadas na determinação de ureia, ácido úrico e ácido lático, provocando resultados elevados falsos nos pacientes tratados com hidroxiureia.
Vacinação:
O uso concomitante de hidroxiureia com uma vacina viva pode potencializar a replicação do vírus da vacina e/ou pode aumentar a reação adversa do vírus da vacina, pois os mecanismos normais de defesa podem ser suprimidos por hidroxiureia. A vacinação com uma vacina viva em um paciente tomando hidroxiureia pode resultar em infecção grave. A resposta de anticorpos do paciente às vacinas pode ser diminuída. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada e um parecer individual de um especialista deve ser solicitado.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Para preparações líquidas a validade após o preparo é de 30 dias.
O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses. Prazo de validade: até 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Cápsula de gelatina dura, na cor verde opaco e rosa opaco, contendo granulado na cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A posologia deve ser baseada no peso real ou ideal do paciente, levando-se em conta o menor valor. A hidroxiureia deve ser administrada por via oral.
A dose inicial é de 15 mg/kg/dia em dose única, e deverá ser aumentada 5 mg/kg a cada 4 semanas até atingir a dose máxima de 35 mg/kg/dia ou a ocorrência de toxicidade hematológica ou outros eventos adversos graves.
Enquanto o paciente responder à terapia, seja clinicamente, seja em termos hematológicos (por exemplo, aumento da hemoglobina F (HbF), volume corpuscular médio (VCM), diminuição na contagem de neutrófilos), a dose de TEPEV^® FF (hidroxiureia) deve ser mantida.
Se o paciente não responder à terapia com a dose máxima de hidroxiureia (35 mg/kg de peso corporal/dia) administrada ao longo de um período de três a seis meses, deve-se considerar a descontinuação permanente de TEPEV^® FF (hidroxiureia).
As cápsulas devem ser ingeridas por via oral em dose única diária. A dose ideal de hidroxiureia deve ser individualizada com titulação gradual e acompanhamento da evolução clínica e exames laboratoriais.
Parâmetros de toxicidade hematológica:
Se as contagens sanguíneas se situam dentro dos limites tóxicos, a terapêutica com TEPEV^® FF (hidroxiureia) deve ser temporariamente suspensa até as contagens sanguíneas terem recuperado. A recuperação hematológica ocorre geralmente no prazo de duas semanas. O tratamento poderá então ser retomado com uma dose reduzida. A dose de TEPEV^® FF (hidroxiureia) poderá, em seguida, voltar a ser aumentada sob condições de monitorização hematológica rigorosa. Uma dose que produza toxicidade hematológica não deve ser tentada mais do que duas vezes. O limite tóxico pode ser caracterizado pela obtenção dos seguintes resultados nas análises sanguíneas: Neutrófilos < 2.000/mm3; Plaquetas < 80.000/mm3; Hemoglobina < 4,5 g/dl; Reticulócitos < 80.000/mm3, se a concentração de hemoglobina < 9 g/dl (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Insuficiência renal
Uma vez que a excreção renal constitui uma das principais vias de eliminação, deve-se considerar a redução da dosagem de TEPEV^® FF (hidroxiureia) em pacientes com comprometimento renal. Em pacientes cuja depuração de creatinina é ≤ 60 ml/min, a dose inicial de TEPEV^® FF (hidroxiureia) deve ser reduzida em 50%. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos parâmetros sanguíneos nestes pacientes. (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). TEPEV^® FF (hidroxiureia) é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) (ver 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Insuficiência hepática
Não há dados que forneçam orientação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática. Monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos é recomendado.
TEPEV^® FF (hidroxiureia) é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave (ver 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Crianças menores de 2 anos de idade:
Devido à escassez de dados a longo prazo sobre o tratamento com hidroxiureia em crianças com menos de 2 anos, não foi possível estabelecer regimes posológicos para esta faixa etária. O uso da hidroxiureia em crianças entre 9 a 24 meses de idade deve ficar restritos a casos especiais conforme o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença Falciforme.
Pacientes idosos
Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de hidroxiureia e podem precisar de regimes terapêuticos com dosagens mais baixas. (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Terapia concomitante
O uso de hidroxiureia em associação com outros agentes mielossupressores pode necessitar de ajuste de dose.
Como a hidroxiureia pode aumentar o nível sérico de ácido úrico, pode ser necessário o ajuste da dose de medicamentos uricosúricos.
Hidroxiureia deve ser administrada cuidadosamente em pacientes que tenham recebido recentemente radioterapia extensa ou quimioterapia com outros medicamentos citotóxicos (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS).
Instruções de uso
Se o paciente preferir ou for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser transferido para um copo de água e ingerido imediatamente. Algum componente inerte usado como veículo na cápsula pode não se dissolver e assim, flutuar na superfície.
Caso haja necessidade de titulação da dose para administração em crianças ou em paciente com dificuldade de deglutição, sendo a hidroxiureia um fármaco citotóxico, recomenda-se fortemente que a manipulação da solução ocorra em Farmácias de Manipulação, seguindo as boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais.
Orientações para Manipulação:
Dissolver o conteúdo da cápsula de 500 mg em 10mL água destilada ou filtrada (de acordo com a posologia indicada), obtendo a concentração de 50 mg/mL, conforme orientações abaixo:
1. Colocar uma toalha de papel descartável úmida em uma superfície plana onde as cápsulas serão manipuladas;
2. Lavar e secar as mãos antes de manusear as cápsulas de TEPEV^® FF;
3. Verificar a dose prescrita, caso haja necessidade de mais de uma cápsula para obter a dose prescrita;
4. Colocar luvas descartáveis estéreis, sem talco e de punho longo, máscara descartável, e roupa com manga longa para que não haja risco de contato com a pele;
5. Retirar a quantidade de cápsulas do blíster suficiente para o preparo da solução;
6. Usar os dedos indicador e polegar para segurar cada extremidade da cápsula de TEPEV^® FF.;
7. Enquanto segurar as extremidades da cápsula de TEPEV^® FF, cuidadosamente abrir a cápsula; se o pó se esparramar, deve ser imediatamente limpo com uma toalha úmida descartável e descartado em um recipiente fechado, como um saco plástico, assim como as cápsulas vazias. A hidroxiureia deve ser mantida longe do alcance das crianças e de animais de estimação.
8. Transferir o conteúdo da cápsula em um frasco e completar com a quantidade suficiente para o preparo da solução na concentração, conforme orientação médica.
Deve-se ter cuidado ao retirar o conteúdo da cápsula para que este não entre em contato com pele e mucosas nem seja inalado o pó ao abrir a cápsula. Pessoas que não estejam utilizando hidroxiureia não devem ser expostas a este medicamento.
9. Jogar fora a toalha de papel descartável úmida no lixo. Retirar as luvas, máscara descartáveis e jogar no lixo. Ao final lavar as mãos.
Os pacientes que tomam o medicamento transferindo o seu conteúdo para um copo com água devem ser avisados de que se trata de um fármaco potencialmente tóxico e que deve ser manipulado com cuidado.
Para segurança e eficácia desta apresentação, hidroxiureia não deve ser administrada por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.
Mulheres grávidas, planejando engravidar ou amamentando não devem manipular hidroxiureia.
Este medicamento não deve ser mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Anemia Falciforme
Em pacientes tratados para anemia falciforme no Estudo Multicêntrico de Hidroxiureia na Anemia Falciforme,1 as reações adversas mais comuns foram hematológicas, com neutropenia e baixos níveis de reticulócitos e plaquetas, necessitando de interrupção temporária em quase todos os pacientes. A recuperação hematológica geralmente ocorreu em duas semanas.
Eventos não hematológicos que possivelmente foram associados ao tratamento incluem perda de cabelo, erupção cutânea, febre, distúrbios gastrointestinais, ganho de peso, sangramento e infecção por parvovírus B-19; no entanto, esses eventos não hematológicos ocorreram com frequências semelhantes nos grupos de tratamento com hidroxiureia e placebo. Melanoníquia também foi relatada.
Outras indicações:
Eventos adversos associados ao uso de hidroxiureia no tratamento de doenças neoplásica incluem:
Hematológicas
Depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia). Anemia hemolítica (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Gastrintestinais
Estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação.
Dermatológicas
Erupção maculopapular, eritema facial, eritema periférico, ulceração da pele, lúpus eritematoso cutâneo e alterações da pele como dermatomiosite. Observou-se hiperpigmentação pigmentação das unhas, eritema, atrofia da pele e unhas, descamação, pápulas violáceas e alopecia em alguns pacient

Dizeres legais.

Registro M.S. n°. 1.0235.1415
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/10/2022.