TECNOTECAN

ADIUM

cloridrato de irinotecano

Antineoplásico.

USO ADULTO.

Apresentações.

Solução Injetável. 100mg. Embalagem com 1 frasco-ampola x 5mL. 40mg. Embalagem com 1 frasco-ampola x 2mL.

Composição.

Cada mL da solução injetável contém: Cloridrato de irinotecano (triidratado) 20mg. Veículos: sorbitol, ácido lático e água para injetável q.s.p.1mL.

Informações técnicas.

Descrição: o cloridrato de irinotecano é (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1H-pirano[3',4':6-7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)diona cloridrato, um análogo hidrossolúvel da camptotecina com alta atividade antitumoral. É um pó cristalino amarelo pálido a amarelo, cuja fórmula empírica é C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl.3H₂O e peso molecular de 677,19. A estrutura química é representada da seguinte forma:

Indicações.

Irinotecano é indicado no tratamento do carcinoma de cólon ou reto com metástases, cuja enfermidade tenha recidivado ou que tenha progredido após a terapia com 5-fluoruracila.

Contraindicações.

hipersensibilidade ao princípio ativo e a quaisquer constituintes da fórmula. pacientes que apresentem doença inflamatória crônica do intestino. a administração de irinotecano é contra-indicada durante a gravidez e o aleitamento materno. irinotecano é contra-indicado em pacientes com o nível de bilirrubina sérica 1,5 vezes maior que o limite superior da faixa normal.

Precauções.

cuidados no local da injeção: extravasamentos sangüíneos devem ser evitados durante a infusão intravenosa da solução. caso ocorra um extravasamento, deve-se lavar o local com água estéril e colocar gelo sobre a área lesionada. medicação prévia com antieméticos: antes do tratamento com irinotecano, recomenda-se o tratamento profilático com um antiemético. a incidência de náuseas e vômitos nos pacientes submetidos ao tratamento com irinotecano é freqüente. pacientes que apresentarem vômitos e diarréia grave devem ser internados e tratados o mais rápido possível em um hospital. em estudos clínicos realizados, a maioria dos pacientes recebeu 10mg de dexametasona administrados junto com outro tipo de agente antiemético, como por exemplo, um bloqueador 5-ht3 (ondansetrona ou granisetrona). os agentes antieméticos devem ser administrados pelo menos 30 minutos antes da administração do irinotecano. posteriormente, pode-se indicar ao paciente continuar com o antiemético (por exemplo, ondansetrona). tratamento da diarréia inicial: a administração de 0,25 a 1mg de atropina intravenosa (salvo se contra-indicada ao paciente) deve ser considerada em pacientes com diaforese, câimbras abdominais ou diarréia inicial (produzida nas 24 horas posteriores à administração de irinotecano). esses sintomas são mais freqüentes com altas doses de irinotecano. pacientes com risco especial: cuidados especiais devem ser tomados na monitorização dos efeitos de irinotecano em pacientes com 65 anos ou mais e em pacientes que receberam irradiação pélvica/abdominal previamente (vide reações adversas). pacientes com alteração da função hepática: antes do início do tratamento e antes de cada ciclo, deve-se realizar um controle da função hepática. os pacientes com o nível de bilirrubina entre 1 e 1,5 vezes acima do limite superior da faixa normal (lsn), têm alto risco de desenvolver neutropenia grave ou neutropenia febril. os pacientes com o nível de bilirrubina acima de 1,5 vezes o lsn não devem ser tratados com irinotecano (vide contra-indicações) e pacientes com o nível de bilirrubina maior que o lsn e 1,5 vezes menor que o lsn devem ser tratados com um controle estrito. pacientes com obstrução intestinal: estes pacientes não devem ser tratados com irinotecano até que se produza uma recuperação da obstrução intestinal. carcinogênese, mutagênese, teratogênese e comprometimento da fertilidade: o irinotecano e o sn-38 têm-se mostrado mutagênicos in vitro no teste de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, assim como no teste in vivo em micronúcleo de ratos. no entanto, no teste de ames não se evidenciou nenhum efeito mutagênico. não foram observados tumores relacionados ao tratamento com irinotecano, 91 semanas após a administração, em ratas tratadas durante 13 semanas com doses de 2mg/kg ou 25mg/kg de irinotecano uma vez por semana. nas doses de 25mg/kg, observou-se uma concentração máxima e asc de 7 e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que foram administrados 125mg/m². a gravidade desses efeitos é dependente da dose e são reversíveis. gravidez: não há informações sobre a utilização de irinotecano em mulheres grávidas. efeitos embriotóxicos, fetotóxicos e teratogênicos foram observados em ratas e coelhas que receberam irinotecano. como conseqüência, não se deve administrar irinotecano em mulheres grávidas. as mulheres em idade fértil devem ser alertadas para evitar a gravidez (vide advertências). durante o tratamento e pelo menos três meses após o tratamento devem ser tomadas medidas contraceptivas. aleitamento materno: dada à ausência de dados relativos à passagem de irinotecano ao leite materno, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com irinotecano.

Advertências.

diarréia: irinotecano pode produzir diarréias iniciais ou tardias que são devidas a diferentes mecanismos. a diarréia inicial ocorre nas primeiras 24 horas da administração do produto e em geral pode ser grave, mas é transitória. pode ser precedida pela diaforese e câimbras abdominais e é controlada com a administração de atropina. os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de diarréias tardias que podem surgir após 24 horas da administração de irinotecano e em qualquer momento antes da administração do ciclo seguinte. a média de tempo da primeira evacuação líquida foi no quinto dia após a infusão. isso deve ser informado ao médico rapidamente, para início do tratamento adequado. os pacientes com diarréia grave devem ser cuidadosamente controlados e receber líquidos e reposição de eletrólitos, nos casos de desidratação. a diarréia grau 3 é definida pelo national cancer institute (nci), como a ocorrência de 7 a 9 evacuações diárias ou incontinência, ou cólicas graves; e o grau 4 segundo nci define-se como a presença de 10 ou mais evacuações diárias, evacuação sanguinolenta, ou pela necessidade de reposição parenteral. se ocorrer uma diarréia tardia de grau 3 ou 4, deve-se adiar a administração até que o paciente recupere-se e as doses posteriores devem ser diminuídas. logo que ocorrer a primeira evacuação líquida, o paciente deve ingerir grandes volumes de líquidos que contenham eletrólitos e iniciar imediatamente, sob a orientação de um médico, um tratamento antidiarréico adequado. doses elevadas de loperamida (2mg a cada 2 horas) têm sido habitualmente utilizadas como terapia antidiarréica nesses casos. esse tratamento deve continuar durante 12 horas após a última evacuação líquida. a loperamida não deverá ser administrada nessas doses durante mais de 48 horas consecutivas devido ao risco de provocar íleo paralítico. se a diarréia vier acompanhada de neutropenia grave (contagem de neutrófilos no sangue < 500 células/mm³), deve-se administrar de modo profilático um antibiótico de amplo espectro, além do tratamento antidiarréico. recomenda-se a hospitalização para o tratamento da diarréia nos seguintes casos: diarréia acompanhada de febre; diarréia grave (que requer hidratação pela via intravenosa); diarréia que persista mais de 48 horas após o início da terapêutica com altas doses de loperamida. não se deve instaurar nenhuma administração profilática de loperamida, mesmo em pacientes que apresentaram diarréia tardia em ciclos prévios de tratamento com irinotecano. em pacientes que apresentaram uma diarréia grave, recomenda-se uma redução da dose de irinotecano nos ciclos seguintes. mielossupressão: há relatos de óbitos por septicemia em pacientes tratados com irinotecano. o tratamento com irinotecano deve ser interrompido temporariamente quando houver febre neutropênica ou se a contagem de neutrófilos no sangue estiver abaixo de 500/mm³. as doses de irinotecano devem ser reduzidas se ocorrer uma diminuição clinicamente importante no sangue de glóbulos brancos ( < 200/mm³); ou na contagem de neutrófilos ( < 100/mm³); ou na contagem de hemoglobina ( < 8 g/dl) ou na contagem de plaquetas ( < 100.000/mm³). o uso do fator estimulante de colônias não é necessário rotineiramente, mas é aconselhável o seu emprego em pacientes com neutropenia relevante. gravidez: demonstrou-se em experiências com ratas e coelhas, que o irinotecano atravessa a placenta produzindo dano fetal quando injetado de forma intravenosa em doses de 6mg/kg/dia. apesar de não terem sido realizados estudos em mulheres grávidas e, no entanto a droga tiver que ser usada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser alertada sobre os possíveis riscos ao feto. as mulheres em idade fértil devem ser advertidas sobre a necessidade de evitar a gravidez, caso se inicie o tratamento com irinotecano.

Interações medicamentosas.

A indicação concomitante de outros antineoplásicos com efeitos adversos similares pode agravar os efeitos adversos como mielossupressão e diarréias. Os pacientes irradiados na região abdominal pelviana têm um maior risco de apresentar mielossupressão. A administração de irinotecano conjuntamente com a irradiação não foi estudada adequadamente e, portanto não se recomenda a aplicação conjunta. A linfocitopenia manifestou-se em pacientes que recebiam irinotecano e é possível que a administração de dexametasona, empregada em profilaxias antieméticas, tenha aumentado a possibilidade desse efeito. Não obstante, infecções oportunistas sérias não foram observadas e nem se atribuíram complicações referidas especificamente a linfocitopenia. A hiperglicemia foi observada em pacientes tratados com irinotecano, em geral, em pacientes com antecedentes prévios de diabetes mellitus e também em pacientes que receberam dexametasona como antiemético profilático. A incidência de acatisia em ensaios clínicos foi maior (8,5%), quando se administrou no mesmo dia proclorperazina e irinotecano e menor (1,3%) quando se administrou as mesmas substâncias em dias diferentes. A incidência de 8,5% de acatisia, entretanto, está dentro da faixa observada, quando se administra proclorperazina como medicação prévia ao uso de outros agentes quimioterapêuticos. É possível considerar que o uso de laxantes de forma prévia pode piorar a gravidade da diarréia produzida nestes pacientes. Devido ao risco potencial de desidratação devem ser suspensos os diuréticos durante o tratamento com irinotecano em pacientes com vômitos e diarréia. Hemorragias pequenas em pacientes tratados com irinotecano e que tenham recebido warfarina foram observados com menor freqüência. Os dados não parecem demonstrar propensão a maior sangramento quando se administra irinotecano com warfarina em relação ao observado em pacientes tratados com warfarina unicamente. Interações com os resultados laboratoriais: não se conhecem interferências de irinotecano com quaisquer resultados laboratoriais.

Conservação.

Cuidados de armazenamento: conservar na embalagem original, em temperatura ambiente (15°C- 30°C) e proteger da luz. NÃO CONGELAR. A solução preparada em glicose USP a 5% sob refrigeração (2°C- 8°C) é fisicamente estável durante 48 horas. A refrigeração da solução diluída em cloreto de sódio USP a 9% não é recomendada devido ao possível aparecimento de partículas. Prazo de validade: 24 meses. Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Posologia e modo de usar.

A dose inicial recomendada de irinotecano injetável é de 125mg/m². Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante mais de 90 minutos. O ciclo de tratamento recomendado é de 125mg/m² administrado 1 vez por semana, durante 4 semanas; seguido por um descanso de 2 semanas. A partir de então, ciclos adicionais de tratamento podem ser repetidos, seguidos por 2 semanas de descanso. As doses posteriores podem ser aumentadas até 150mg/m² ou reduzidas até 50mg/m². Os aumentos devem ser de 25 a 50mg/m², segundo a tolerância individual ao tratamento. Se durante um ciclo de tratamento ocorrer diarréia ou neutropenia grau 2 ou 3, deve-se reduzir 25mg/m² da próxima dose e ao iniciar o próximo ciclo reduzir 25mg/m², se for efetivamente grau 3. Caso ocorra diarréia ou neutropenia grau 4, reiniciar com uma redução de 50mg/m² o ciclo atual e o seguinte. Desde que não se desenvolva nenhuma toxicidade intolerável, o tratamento e os ciclos adicionais com irinotecano podem ser indefinidamente continuados enquanto estiverem beneficiando o paciente. Após o início do tratamento com irinotecano, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para evitar-se a toxicidade. As doses, recomendadas durante um ciclo da terapia e ao início de cada ciclo posterior de tratamento, devem ser modificados de acordo com o grau de toxicidade: neutropenia, neutropenia febril, diarréia ou outras toxicidades não hematológicas. A terapia com irinotecano deve ser interrompida, quando houver diarréia tardia de grau 3 ou 4 (vide PRECAUÇÕES) ou quando se observar outra toxicidade intolerável. As modificações de doses para as toxicidades hematológicas (leucopenia, anemia ou trombocitopenia), durante um ciclo terapêutico e ao início de um ciclo subseqüente, são as mesmas que as recomendadas para a neutropenia. Ao início de um ciclo terapêutico subseqüente, a dose de irinotecano deve ser diminuída em função do pior grau de toxicidade observado no curso precedente. Um novo ciclo de tratamento só deve ser iniciado se a contagem de granulócitos for igual a 1.500/mm³ ou maior, a contagem de plaquetas maior que 100.000/mm³ e a diarréia provocada pelo tratamento esteja controlada. O tratamento deve ser adiado por 1 ou 2 semanas para que o paciente se recupere do tratamento referente à toxicidade. Caso o paciente não se recupere após 2 semanas de espera, a descontinuação do tratamento com irinotecano deve ser considerada. Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos antes do tratamento com irinotecano. CUIDADOS PARA ADMINISTRAÇÃO: como todos os outros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado na manipulação e preparação das soluções para a infusão de irinotecano. Recomenda-se o uso de luvas. Caso a solução de irinotecano entre em contato com a pele, lave bem a área com água abundante e sabão. Se ocorrer contato com as membranas mucosas, lavar abundantemente com água. Manuais para o manuseio e despejo dos agentes antineoplásicos devem estar disponíveis. Observar o conteúdo do frasco para detectar partículas e observar novamente, quando transferir o produto do frasco para a seringa. A solução de irinotecano deve ser diluída antes da infusão, em uma solução a 5% de glicose injetável USP de preferência, ou em uma solução de 0,9% de cloreto de sódio injetável USP para a faixa final de concentração compreendida entre 0,12 a 1,1mg/mL. Na maioria dos casos, irinotecano é administrado em 500mL de solução de glicose 5% USP. A solução é física e quimicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (25°C aproximadamente) e em ambiente de luz fluorescente. A solução diluída em glicose USP 5%, conservada sob refrigeração (2°C- 8°C) e protegida da luz é física e quimicamente estável por 48 horas. Entretanto, a refrigeração da solução diluída em cloreto de sódio USP 0,9% não é recomendada devido à possível ocorrência de partículas. O congelamento do irinotecano ou da solução preparada com o mesmo pode produzir uma precipitação da droga. Diante da possível contaminação por microrganismos durante a diluição, recomenda-se usar a preparação em até 24 horas se refrigerada (2°C- 8°C), ou dentro das 6 horas seguintes, se for conservada à temperatura ambiente (15°C- 30°C). Não se deve adicionar outras drogas à solução de infusão. Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e alterações de cor antes de proceder a sua administração.

Reações adversas.

as reações adversas, consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de irinotecano na dose recomendada de 350mg/m², foram analisadas em uma população de 765 pacientes. gastrintestinal: diarréia tardia: a diarréia (presente nas 24 horas após a administração) constitui uma toxicidade limitante para as doses de irinotecano. a diarréia grave aparece em 20% dos pacientes que seguiram as recomendações para a prevenção da diarréia tardia. a média de tempo para o início da diarréia tardia, após a infusão de irinotecano, foi de 5 dias. casos raros de colite pseudomembranosa foram relatados, em um dos quais foi identificado o agente bacteriano (clostridium difficile). náuseas e vômitos: náuseas e vômitos são efeitos adversos comuns após o tratamento com irinotecano e podem ser graves. em geral, ocorrem durante ou logo após a infusão de irinotecano. outros efeitos gastrintestinais: há informações sobre o aparecimento de quadros clínicos de desidratação freqüentemente associados à diarréia e/ou vômitos. observou-se constipação relacionada com irinotecano e/ou loperamida em menos de 10% dos pacientes. ocasionalmente, têm surgido casos de obstrução intestinal ou ilíaca. outros efeitos leves incluem anorexia, dor abdominal e mucosite. hematologia: a neutropenia é um efeito tóxico limitante da dose. a neutropenia foi observada em 78,7% dos pacientes, sendo grave (nível de neutrófilos no sangue < 500 células/mm³) em 22,6% dos pacientes. em 18% dos ciclos avaliados, ocorreu uma contagem de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm³, incluindo 7,6% com 500 células/mm³. a neutropenia foi reversível e não acumulativa, o tempo médio do aparecimento do nadir foi de 8 dias e normalmente, alcançou-se à recuperação total no 22°dia. ocorreu febre com neutropenia grave em 6,2% dos pacientes. episódios de infecção apareceram em 10,3% dos pacientes e foram associados a neutropenia grave em 5,3% dos pacientes, levando a óbito alguns desses pacientes. a anemia foi observada em aproximadamente 58,7% dos pacientes (nível de hemoglobina < 8 g/dl em 8% dos casos e < 6,5 g/dl em 0,9%). a trombocitopenia (contagem de plaquetas inferior ou igual a 100.000/mm³) foi observada em 7,4% dos pacientes e em 1,8% dos ciclos. uma taxa de plaquetas menor que 50.000/mm³ foi encontrada em 0,9% dos pacientes, representando 0,2% dos ciclos. quase todos os pacientes mostraram recuperação no 22°dia. há informações de um caso de trombocitopenia periférica com anticorpos antiplaquetários na experiência pós-comercialização. síndrome colinérgica aguda: observou-se síndrome colinérgica aguda grave transitória em 9% dos pacientes. os principais sintomas descritos foram diarréia precoce e um conjunto de sintomas tais como dor abdominal, conjuntivite, rinite, hipertensão, vasodilatação, sudorese, calafrios, mal-estar, enjôo, alterações visuais, miose, lacrimejamento e hipersalivação, durante a perfusão de irinotecano ou nas 24 horas seguintes. estes sintomas desaparecem após a administração de atropina (vide advertências). outras reações adversas: há informações sobre o aparecimento precoce de outras reações adversas como dispnéia, contração muscular ou dores abdominais e parestesia. a astenia foi grave em menos de 10% dos pacientes. a relação causa-efeito com irinotecano não foi estabelecida. a alopecia foi muito freqüente e reversível. em 12% dos pacientes observou-se febre com ausência de infecção ou neutropenia grave. ocorreu aparecimento de reações cutâneas leves, alergia e reações de sensibilização no local da infusão, apesar de não terem sido freqüentes. resultados laboratoriais: incrementos transitórios de leves a moderados foram observados nos níveis séricos de transaminases, fosfatase alcalina ou bilirrubina em, respectivamente, 9,2%; 8,1% e 1,8% dos pacientes sem metástase hepática progressiva. aumentos transitórios de intensidade leve a moderada foram detectados nos níveis séricos de creatinina em 7,3% dos pacientes.

Superdose.

Casos de superdosagem não foram relatados. No curso de um ensaio fase I, os pacientes que receberam doses de até 750mg/m² foram especialmente observados. As reações adversas mais significativas foram a neutropenia grave e a diarréia. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser encaminhado para uma unidade oncológica. Não existe antídoto conhecido para a superdosagem de irinotecano.

Produto novo.

este produto é um novo medicamento e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança, quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou conhecidas. em caso de suspeita de reação adversa o médico responsável deve ser notificado.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Reg. MS - 1.2214.0034.