TECARTUS
GILEAD
brexucabtagene autoleucel
Antineoplásico.
Apresentações.
Linfoma de células do manto
Tecartus® é fornecido em uma bolsa estéril para infusão com um máximo de 2 × 108 células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
Leucemia linfoblástica aguda
Tecartus® é fornecido em uma bolsa estéril para infusão com um máximo de 1 × 108 células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
Para uso autólogo somente
Composição.
Linfoma de células do manto
Cada bolsa de infusão única específica ao paciente contém um máximo de 2 × 108 células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
Leucemia linfoblástica aguda
Cada bolsa de infusão única específica ao paciente contém um máximo de 1 × 108 células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL de suspensão para infusão.
Excipientes: cloreto de sódio, albumina humana e dimetilsulfóxido (DMSO).
Informações técnicas.
1. INDICAÇÕES
Linfoma de células do manto
Tecartus® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK).
Leucemia linfoblástica aguda
Tecartus® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B recidivada ou refratária.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
LCM recidivado ou refratário: ZUMA-21
A eficácia e segurança de Tecartus® em pacientes adultos com LCM recidivado ou refratário, tratados previamente com quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina, um anticorpo anti-CD20 e um inibidor da BTK (iBTK) (ibrutinibe ou acalabrutinibe), foram avaliadas em estudo de fase 2 aberto, multicêntrico e de braço único. Os pacientes elegíveis também apresentavam progressão da doença após o último esquema de tratamento ou doença refratária em resposta à terapia mais recente. Os pacientes com infeções ativas ou graves, história prévia de transplante de células tronco hematopoiéticas alogênico (TCTH-alo), células malignas detectáveis no líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais, e quaisquer antecedentes de linfoma ou doenças do sistema nervoso central (SNC) eram inelegíveis. No estudo ZUMA-2, foram incluídos no total 74 pacientes (ou seja, submetidos à leucaférese) e 68 destes pacientes foram tratados com Tecartus®. Três pacientes não receberam Tecartus® devido à falha na fabricação do medicamento. Dois outros pacientes não foram tratados devido à progressão da doença (morte) após a leucaférese. Um paciente não foi tratado com Tecartus® após a administração da quimioterapia de linfodepleção devido à fibrilação atrial ativa em curso. O conjunto de análise completo (CAC) foi definido como todos os pacientes submetidos à leucaférese. A Tabela 1 apresenta um resumo das características basais dos pacientes.
Tecartus® foi administrado aos pacientes como uma única infusão intravenosa na dose alvo de 2 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de peso corporal (dose máxima permitida: 2 × 108 células/kg de peso corporal) após esquema de quimioterapia de linfodepleção com 500 mg/m² de ciclofosfamida e 30 mg/m² de fludarabina por via intravenosa, ambas administradas no quinto, quarto e terceiro dia anteriores à administração do tratamento. Foi permitida terapia ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção para controlar a carga da doença.
Para os pacientes tratados com Tecartus®, o tempo mediano desde a leucaférese até a liberação do medicamento foi de 13 dias (intervalo: 9 a 20 dias) e o tempo mediano desde a leucaférese até a infusão de Tecartus® foi de 27 dias (intervalo: 19 a 74 dias, excetuando um valor atípico de 134 dias). A dose mediana foi de 2,0 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de peso corporal. Todos os pacientes receberam uma infusão de Tecartus® no dia 0 e foram hospitalizados, no mínimo, até o dia 7.
O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), determinada segundo os critérios de Lugano de 2014, avaliada por uma comissão de revisão independente. Os desfechos secundários incluíram a duração da resposta (DR), a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a gravidade dos eventos adversos.
Para a análise primária, foi definido a priori o conjunto de análise composto pelos primeiros 60 pacientes tratados com Tecartus® que foram avaliados quanto à resposta aos 6 meses após a avaliação da doença na semana 4 (após a infusão de Tecartus®). Neste conjunto de análise de 60 pacientes, a TRO foi de 93% com uma taxa de remissão completa (RC) de 67%. A TRO foi significativamente mais elevada do que a taxa de controle histórica pré-especificada de 25% com um nível de significância unilateral de 0,025 (p < 0,0001).
As análises de eficácia atualizadas com um acompanhamento aos 24 meses foram realizadas utilizando a análise do grupo de intenção de tratar modificado (ITTm), composto por 68 pacientes tratados com Tecartus®. Na análise de acompanhamento aos 24 meses, a TRO e a taxa de RC nos 68 pacientes do conjunto de análise ITTm foram de 91% e 68%, respetivamente.
Os resultados no CAC para ambas as análises primária e de acompanhamento aos 24 meses são apresentados na Tabela 2.
LLA precursoras de células B recidivada ou refratária: ZUMA-32
Um estudo de fase 2, aberto e multicêntrico, avaliou a eficácia e a segurança de Tecartus® em pacientes adultos com LLA de células B precursoras recidivada ou refratária. A recidiva ou refratariedade foram definidas como: refratariedade primária, primeira recidiva após uma remissão de duração ≤ 12 meses; recidiva ou refratariedade após terapia de segunda linha ou posterior; recidiva ou refratariedade após transplante alogênico de células tronco hematopoieticas (TCTH-alo) (desde que o transplante tenha ocorrido ≥ 100 dias antes da inclusão no estudo e que não tenham sido administrados medicamentos imunossupressores dentro de um período ≤ 4 semanas antes da inclusão no estudo). O estudo excluiu pacientes com infeções ativas ou graves, doença do enxerto contra hospedeiro ativa e qualquer história de doenças do SNC. Os pacientes com doença no SNC de nível 2 sem alterações neurológicas clinicamente evidentes eram elegíveis. No estudo ZUMA-3 de fase 2, foram incluídos no total 71 pacientes (ou seja, submetidos à leucaférese) e 55 pacientes foram tratados com Tecartus®. Seis pacientes não receberam Tecartus® devido à falha na fabricação do medicamento. Oito outros pacientes não foram tratados, primariamente devido a eventos adversos (EAs) após a leucaférese. Dois pacientes que foram submetidos à leucaférese e receberam quimioterapia de linfodepleção não foram tratados com Tecartus®; um paciente apresentou bacteremia e febre neutropênica e o outro paciente não cumpriu os critérios de elegibilidade após a quimioterapia de linfodepleção. O CAC incluiu todos os pacientes que foram submetidos à leucaférese e a análise do grupo de intenção de tratar modificado (ITTm) inclui todos os pacientes submetidos à leucaférese e tratados com Tecartus® na fase 2. A Tabela 3 apresenta um resumo das características basais dos pacientes.
Depois da quimioterapia de linfodepleção, Tecartus® foi administrado aos pacientes como uma única infusão intravenosa na dose-alvo de 1 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de peso corporal (dose máxima permitida: 1 × 108 células/kg de peso corporal). O esquema de linfodepleção foi composto por 900 mg/m2 de ciclofosfamida por via intravenosa ao longo de 60 minutos no segundo dia antes da infusão de Tecartus® e 25 mg/m2 de fludarabina por via intravenosa ao longo de 30 minutos no quarto, terceiro e segundo dia antes da infusão de Tecartus®. Dos 55 pacientes que receberam Tecartus®, 51 pacientes receberam terapia ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção para controlar a carga da doença.
O tempo mediano desde a leucaférese até a entrega do medicamento foi de 16 dias (intervalo: 11 a 42 dias) e o tempo mediano desde a leucaférese até a infusão de Tecartus® foi de 29 dias (intervalo: 20 a 60 dias). A dose mediana foi de 1,0 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de peso corporal. Todos os pacientes receberam uma infusão de Tecartus® no dia 0 e foram hospitalizados, no mínimo, até ao dia 7.
O desfecho primário foi a taxa de remissão completa global (RCG) (remissão completa [RC] + remissão completa com recuperação hematológica incompleta [RCi]) em pacientes tratados com Tecartus®, determinada por uma revisão independente. Nos 55 pacientes tratados com Tecartus® (ITTm), a taxa de RCG foi de 70,9% com uma taxa de RC de 56,4% (Tabela 4), que foi significativamente mais elevada do que a taxa de controle pré-especificada de 40%. Nos 39 pacientes que alcançaram uma RC ou RCi, o tempo mediano até à resposta foi de 1,1 meses (intervalo: 0,85 a 2,99 meses).
Todos os pacientes tratados tinham um acompanhamento potencial durante um período ≥ 18 meses com um tempo de acompanhamento mediano de 20,5 meses (IC de 95%: 0,3; 32,6 meses) e um tempo de acompanhamento mediano para a SG de 24,0 meses (IC de 95%: 23,3; 24,6).
Referências bibliográficas
1 Wang M, et al. N Engl J Med. 2020; 382:1331-1342.
2 Shah BD, et al. Lancet. 2021; 398:491-5024.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XL06
Mecanismo de ação
Tecartus®, uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para o CD19, liga-se a células cancerosas e células B normais com expressão de CD-19. Após a interação das células CAR-T anti-CD19 com as células-alvo que expressam o CD19, o domínio co-estimulador CD28 e o domínio de ativação essencial CD3-zeta ativam cascatas de sinalização downstream que levam à ativação e proliferação de células T e à aquisição de funções efetoras e à secreção de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Esta sequência de eventos leva à apoptose (morte celular programada) das células expressando CD19.
Efeitos farmacodinâmicos
Em ambos os estudos ZUMA-2 e ZUMA-3, após a infusão de Tecartus®, foram avaliadas as respostas farmacodinâmicas durante um período de 4 semanas através da dosagem da elevação transitória dos níveis séricos de citocinas, quimiocinas e outras moléculas. Foram analisados os níveis de citocinas e quimiocinas, tais como IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-a, IFN-c e receptor IL-2 alfa. A elevação do pico foi observada geralmente nos primeiros 8 dias após a infusão, e os níveis geralmente retornaram aos valores basais dentro de 28 dias.
Devido aos efeitos de toxicidade ao alvo, extra-tumor ("on target, off-tumour") de Tecartus®, poderá ocorrer um período de aplasia de células B após o tratamento.
As análises translacionais realizadas para identificar associações entre os níveis de citocinas e a incidência de síndrome de liberação de citocinas (SLC) ou eventos neurológicos demonstraram que níveis mais elevados (valor máximo e área sob a curva [AUC] no mês 1) de múltiplos analitos séricos, incluindo IL-6, IL-10 e TNF-a, foram associados com a ocorrência de reações adversas neurológicas de Grau 3 ou superior e de SLC de Grau 3 ou superior.
Propriedades farmacocinéticas
Cinética celular
Linfoma de células do manto
Após a infusão de 2 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de Tecartus® no estudo ZUMA-2, observou-se uma expansão inicial rápida das células CAR-T anti-CD19, seguindo-se um declínio até aproximadamente aos níveis basais no período de 3 meses. Os valores máximos de células CAR-T anti-CD19 ocorreram nos primeiros 7 a 15 dias após a perfusão.
Nos pacientes com LCM, observou-se uma associação entre o número de células CAR-T anti-CD19 no sangue e a resposta objetiva (RC ou RP) (Tabela 5).
O valor máximo mediano das células CAR-T anti-CD19 foi de 74,08 células/mL nos pacientes com LCM com idade ? 65 anos (n = 39) e de 112,45 células/mL nos pacientes com LCM com idade < 65 anos (n = 28). A AUC mediana das células CAR-T anti-CD19 foi de 876,48 células/m??dia nos pacientes com LCM com idade ≥ 65 anos e de 1640,21 células/m??dia nos pacientes com LCM com idade < 65 anos.
Leucemia linfoblástica aguda
Após a infusão de uma dose-alvo de 1 × 106 células CAR-T anti-CD19/kg de Tecartus® no estudo ZUMA-3 (fase 2), observou-se uma expansão inicial rápida das células CAR-T anti-CD19, seguindo-se um declínio até aproximadamente aos níveis basais no período de 3 meses. O tempo mediano até aos valores máximos de células CAR-T anti-CD19 ocorreu nos primeiros 15 dias após a infusão.
A Tabela 6 apresenta um resumo da farmacocinética de Tecartus® ao longo do tempo, com base na avaliação central por resposta global.
O valor máximo mediano das células CAR-T anti-CD19 foi de 34,8 células/mL nos pacientes com LLA com idade ? 65 anos (n = 8) e de 17,4 células/mL nos pacientes com LLA com idade < 65 anos (n = 47). A AUC mediana das células CAR-T anti-CD19 foi de 425,0 células/m??dia nos pacientes com LLA com idade ? 65 anos e de 137,7 células/m??dia nos pacientes com LLA com idade < 65 anos.
Nos pacientes com LCM e LLA, o gênero não teve impacto significativo na AUCDia 0-28 e na Cmáx. do Tecartus®.
Não foram realizados estudos com Tecartus® em pacientes com função hepática e renal comprometidas.
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Tecartus® contém células T humanas modificadas; portanto não existem ensaios in vitro, modelos ex vivo ou modelos in vivo representativos que consigam averiguar com precisão as características toxicológicas do medicamento humano. Deste modo, não foram realizados os estudos toxicológicos convencionais utilizados no desenvolvimento de medicamentos.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou genotoxicidade.
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos deste tratamento na fertilidade, reprodução e no desenvolvimento.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item Composição.
Devem ser consideradas as contraindicações da quimioterapia de linfodepleção.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Uso autólogo
Tecartus® destina-se exclusivamente a uso autólogo e não pode, em circunstância alguma, ser administrado a outros pacientes. Antes da infusão, a identidade do paciente tem de corresponder aos identificadores do paciente
indicados na bolsa de infusão e cassete de Tecartus. Não infunda Tecartus® se a informação indicada nos rótulos da bolsa de infusão e do cassete específicos para o paciente não corresponder à identidade do paciente em questão.
Gerais
Devem ser consideradas as advertências e precauções relativas à quimioterapia de linfodepleção.
Monitoramento após a infusão
Os pacientes devem ser monitorados diariamente no estabelecimento de saúde certificado onde o tratamento foi administrado durante os primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus® para avaliação de sinais e sintomas de potencial SLC, eventos neurológicos e outras toxicidades. Os médicos devem considerar a hospitalização nos primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus® ou quando ocorrerem os primeiros sinais/sintomas de SLC e/ou eventos neurológicos. Decorridos os primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus®, o paciente deve ser monitorado de acordo com o critério médico.
Aconselhe os pacientes a manterem-se nas proximidades (até 2 horas de distância) do estabelecimento de saúde certificado onde Tecartus® foi administrado durante, pelo menos, 4 semanas após a infusão e a procurarem imediatamente assistência médica caso ocorram sinais ou sintomas de SLC ou reações adversas neurológicas. Deve ser considerado o monitoramento dos sinais vitais e do funcionamento dos órgãos consoante à gravidade da reação.
Motivos para adiar o tratamento
Devido aos riscos associados ao tratamento com Tecartus®, a infusão deve ser adiada se o paciente apresentar alguma das seguintes condições:
• Reações adversas graves não resolvidas (em especial reações pulmonares, reações cardíacas ou hipotensão), incluindo as decorrentes de quimioterapias anteriores.
• Infecção ativa não controlada ou doença inflamatória ativa.
• Doença de enxerto contra hospedeiro (DECH) ativa.
Em alguns casos, o tratamento pode ser adiado após a administração do esquema de quimioterapia de linfodepleção. Se a infusão for adiada por mais de 2 semanas após o paciente ter recebido a quimioterapia de linfodepleção, este esquema deve ser administrado novamente (ver item 8. Posologia e modo de usar).
Pacientes soropositivos para HBV, HCV, HIV e HTLV
Existe uma experiência muito limitada com a fabricação de Tecartus® para pacientes que são positivos para HIV, HBV, HCV e HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas). A decisão de prescrever e administrar Tecartus® em pacientes positivos deve ser baseada na avaliação do médico responsável pelo tratamento, desde que os benefícios superem os potenciais riscos da sua utilização.
Doação de sangue, órgãos, tecidos e células
Os pacientes tratados com Tecartus® não podem doar sangue, órgãos, tecidos, nem células para transplante.
Linfoma do sistema nervoso central (SNC) ativo
Não existe experiência na utilização deste medicamento em pacientes com linfoma do SNC ativo, definido como metástases no cérebro confirmadas por exame de imagem. Na LLA, pacientes assintomáticos que apresentavam, no máximo, doença no SNC de nível 2 (definida como leucócitos < 5/mL no líquido cefalorraquidiano com presença de linfoblastos) sem alterações neurológicas clinicamente evidentes foram tratados com Tecartus®; no entanto, os dados são limitados nesta população. Desta forma, a relação benefício-risco de Tecartus entanto, os dados são limitados nesta população. Desta forma, a relação benefício-risco de Tecartus entanto, os dados são limitados nesta população. Desta forma, a relação benefício-risco de Tecartus ® não foi estabelecida nestas populações.
Doenças concomitantes
Os pacientes com histórico de ou com doença ativa do SNC ou função renal, hepática, pulmonar ou cardíaca inadequadas foram excluídos dos estudos. É provável que estes pacientes sejam mais vulneráveis às consequências das reações adversas descritas a seguir e requeiram atenção especial.
Síndrome de liberação de citocinas
Quase todos os pacientes apresentaram algum grau de síndrome de liberação de citocinas (SLC). A ocorrência de SLC grave, que pode ser fatal, foi observada com Tecartus®, com tempo mediano de início de 3 dias (intervalo: 1 a 13 dias). Os pacientes têm de ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas destes eventos, tais como febre alta, hipotensão, hipoxia, arrepios, taquicardia e cefaleia (ver item 9. Reações adversas). A SLC deve ser manejada segundo o critério do médico, com base na manifestação clínica do paciente e de acordo com o algoritmo de manejo da SLC sugerido na Tabela 7.
O diagnóstico de SLC requer a exclusão de causas alternativas de resposta inflamatória sistêmica, incluindo infecção.
Manejo da síndrome de liberação de citocinas associada a Tecartus®
Duas doses de tocilizumabe e um inibidor do receptor da interleucina 6 (IL-6) devem estar disponíveis no estabelecimento de saúde certificado, por paciente, antes da infusão de Tecartus®. O estabelecimento de saúde certificado tem que ter acesso a uma dose adicional de tocilizumabe no prazo de 8 horas após cada dose anterior.
Foram desenvolvidos algoritmos de tratamento para a melhoria de alguns dos sintomas de SLC experienciados por pacientes tratados com Tecartus®. Estes incluem a utilização de tocilizumabe ou tocilizumabe e corticosteroides, tal como resumido na Tabela 7. Os pacientes que tiverem SLC de Grau 2 ou superior (p. ex., hipotensão, ausência de resposta a fluidos ou hipoxia que requer oxigenação suplementar) devem ser monitorados por telemetria cardíaca e oximetria de pulso contínuas. Nos pacientes que tiverem SLC grave, considere realizar um ecocardiograma para avaliar a função cardíaca. Nos casos de SLC grave ou de ameaça à vida, considere terapia de suporte em cuidados intensivos.
É conhecida a associação entre a SLC e a insuficiência de órgãos (p. ex., insuficiência hepática, renal, cardíaca e pulmonar). Além disso, a SLC pode levar ao agravamento de patologias de órgãos subjacentes. Os pacientes com disfunção cardíaca clinicamente significativa devem ser manejados seguindo a abordagem padrão de cuidados ao paciente crítico e devem ser consideradas medidas como a ecocardiografia. Em alguns casos, a síndrome de ativação macrofágica (SAM) ou linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) podem ocorrer em contexto da SLC.
Em pacientes com SLC grave ou que não respondem ao tratamento, deve ser considerada a avaliação de linfo-histiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação macrofágica (LHH/SAM).
Tecartus® continua a expandir-se e persiste após a administração de tocilizumabe e corticosteroides. Os antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF) não são recomendados para o tratamento da SLC associada ao Tecartus®.
Toxicidades neurológicas
Foram observadas reações adversas neurológicas graves, também conhecidas como síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), em pacientes tratados com Tecartus®, que podiam ser de ameça à vida ou fatais. O tempo mediano de início foi de 7 dias (intervalo: 1 a 262 dias) após a infusão de Tecartus® (ver item 9. Reações adversas).
Os pacientes que tiverem toxicidade neurológica/ICANS de Grau 2 ou superior têm de ser monitorados por telemetria cardíaca e oximetria de pulso contínuas. Administre terapia de suporte intensiva nos casos de toxicidade neurológica/ICANS grave ou de ameaça à vida. Deve ser considerada a administração de anticonvulsivantes não sedativos, conforme clinicamente indicado para reações adversas de Grau 2 ou superior. Foram desenvolvidos algoritmos de tratamento para a melhoria das reações adversas neurológicas apresentadas por pacientes tratados com Tecartus®. Estes incluem a utilização de tocilizumabe (se SLC concomitante) e/ou corticosteroides para reações adversas neurológicas moderadas, graves ou de ameaça à vida, tal como resumido na Tabela 8.
Infeções e neutropenia febril
Foram observadas muito comumente infecções graves, que podiam ser de ameaça à vida, em pacientes tratados com Tecartus® (ver item 9. Reações adversas).
Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção antes, durante e após a infusão, e tratados de forma apropriada. Devem ser administrados antibióticos profiláticos de acordo com as orientações padrão do estabelecimento de saúde certificado.
Foi observada neutropenia febril em pacientes após a infusão com Tecartus® (ver item 9. Reações adversas) e pode ocorrer concomitantemente com SLC. No caso de neutropenia febril, avalie se existe infecção e trate com antibióticos de grande espectro, fluidos e outros cuidados de suporte conforme clinicamente indicado.
Em pacientes imunodeprimidos, foram notificados casos de infeções oportunistas de ameaça à vida e fatais, incluindo infeções fúngicas disseminadas e reativação viral (p. ex., HHV-6 e leucoencefalopatia multifocal progressiva). Deve ser considerada a possibilidade destas infeções em pacientes com eventos neurológicos e realizadas as avaliações diagnósticas apropriadas.
Reativação viral
Em pacientes tratados com medicamentos direcionados contra as células B, pode ocorrer a reativação viral, p. ex. do vírus da hepatite B (HBV), podendo levar a hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte.
Citopenias prolongadas
Os pacientes podem apresentar citopenias durante várias semanas após a quimioterapia de linfodepleção e a infusão de Tecartus®, as quais devem ser manejadas de acordo com as orientações padrão do estabelecimento de saúde certificado. Citopenias prolongadas de Grau 3 ou superior ocorreram, muito comumente, após a infusão de Tecartus®, incluindo trombocitopenia, neutropenia e anemia (ver item 9. Reações adversas). As contagens de células sanguíneas dos pacientes devem ser monitoradas após a infusão de Tecartus®.
Hipogamaglobulinemia
Pode ocorrer aplasia das células B, originando hipogamaglobulinemia, em pacientes tratados com Tecartus®. Observou-se, muito comumente, a ocorrência de hipogamaglobulinemia em pacientes tratados com Tecartus® (ver item 9. Reações adversas). A hipogamaglobulinemia predispõe a ocorrência de infecções nos pacientes. Os níveis de imunoglobulina devem ser monitorados após a infusão de Tecartus® e os pacientes tratados utilizando medidas preventivas de infecção, antibióticos profiláticos e terapêutica de substituição de imunoglobulina no caso de infecções recorrentes, de acordo com as orientações padrão.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, podem ocorrer devido ao dimetilsulfóxido (DMSO) ou à gentamicina residual presente no Tecartus®.
Malignidades secundárias
Os pacientes tratados com Tecartus® podem desenvolver malignidades secundárias. Os pacientes devem ser monitorados ao longo da vida quanto ao aparecimento de malignidades secundárias originárias de células T. Caso ocorra uma malignidade secundária de origem de célula T, entre em contato com a Gilead Brasil para obter instruções sobre quais amostras do paciente devem ser coletadas para testes.
Síndrome de lise tumoral (SLT)
Tem sido ocasionalmente observada SLT, que pode ser grave. Para minimizar o risco de SLT, os pacientes com níveis elevados de ácido úrico ou com carga tumoral elevada devem ser tratados com alopurinol, ou com uma profilaxia alternativa, antes da infusão com Tecartus®. Os sinais e sintomas de SLT devem ser monitorados e tratados de acordo com as orientações padrão.
Transplante prévio de células tronco
Não é recomendada a administração do tratamento nos pacientes submetidos a transplante de células tronco alogênico (TCTH-alo) e que apresentem doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) ativa aguda ou crônica devido ao potencial risco de agravamento da DECH associada a Tecartus®.
Tratamento prévio com terapia anti-CD19
Tecartus® não é recomendado se os pacientes tiverem uma recidiva com doença CD19 negativa após uma terapia anti-CD19 prévia.
Conteúdo de sódio
Este medicamento contém 300 mg de sódio/infusão, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Tecartus® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.
Diante da possibilidade de eventos neurológicos, inclusive alteração no estado mental ou convulsões, os pacientes não devem conduzir ou utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante, pelo menos, 8 semanas após a infusão ou até resolução das reações adversas neurológicas.
Uso em Populações Especiais
Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em indivíduos dos sexo feminino e masculino
Deve ser verificado o estado de gravidez de indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento com Tecartus®.
Consulte a bula da quimioterapia de linfodepleção para obter informações sobre a necessidade de métodos contraceptivos eficazes em pacientes que irão receber quimioterapia de linfodepleção.
Os dados de exposição são insuficientes para fornecer uma recomendação sobre a duração da contracepção após o tratamento com Tecartus®.
Gravidez
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Tecartus® em indivíduos do sexo feminino grávidos. Não foram realizados estudos em animais de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento embriofetal com Tecartus® para avaliar se este poderá provocar lesões fetais quando administrado a um indivíduo do sexo feminino grávido (ver item 2. Resultados de eficácia - Dados pré-clínicos).
Não se sabe se Tecartus® tem o potencial de ser transferido para o feto. Com base no mecanismo de ação, se as células transduzidas atravessarem a placenta, podem causar toxicidade fetal, incluindo linfocitopenia de células B. Deste modo, não se recomenda a administração de Tecartus® em indivíduos do sexo feminino grávidos nem em indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos. Os indivíduos do sexo feminino grávidos devem ser informados sobre os potenciais riscos para o feto. Uma gravidez após o tratamento com Tecartus® tem de ser discutida com o médico.
Deve ser considerada a avaliação dos níveis de imunoglobulina e de células B em recém-nascidos de mães tratadas com Tecartus®.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Amamentação
Não se sabe se Tecartus® é excretado no leite humano ou transferido para a criança amamentada. Os indivíduos do sexo feminino a amamentar devem ser informados do risco potencial para a criança amamentada.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados clínicos sobre o efeito de Tecartus® na fertilidade. Os efeitos sobre a fertilidade feminina e masculina não foram avaliados em estudos com animais.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Tecartus®.
A utilização profilática de corticosteroides sistêmicos pode interferir com a atividade de Tecartus®. Assim, não é recomendada a utilização profilática de corticosteroides sistêmicos antes da infusão (ver item 8. Posologia e modo de usar).
A administração de corticosteroides, de acordo com as orientações de manejo da toxicidade, não influencia a expansão e persistência das células CAR-T.
Vacinas vivas
A segurança da imunização com vacinas de agentes virais vivos durante ou após o tratamento com Tecartus® não foi estudada. Como medida de precaução, não é recomendada a administração com vacinas de agentes virais vivos durante, pelo menos, 6 semanas antes do início da quimioterapia de linfodepleção, durante o tratamento com Tecartus® e até a recuperação do sistema imunitário após o tratamento.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Tecartus® deve ser armazenado em nitrogênio líquido na fase de vapor (≤ -150°C) e deve permanecer congelado até que o paciente esteja pronto para receber o tratamento, de forma a garantir que células autólogas vivas viáveis estejam disponíveis para serem administradas ao paciente.
Tecartus® pode ser armazenado uma única vez a uma temperatura de -80°C (± 10°C) por até 90 dias. Tecartus® deve ser administrado dentro deste período de armazenamento ou antes da data de validade indicada na embalagem, o que ocorrer primeiro. Após o término deste período de armazenamento permitido, Tecartus® não deverá ser utilizado e deverá ser descartado.
O produto descongelado não deve ser congelado novamente.
Tecartus® é estável por até 3 horas a 20°C - 25°C após a conclusão do descongelamento. No entanto, a infusão de Tecartus® deve começar dentro de 30 minutos após a conclusão total do descongelamento e o tempo de infusão total não deve exceder 30 minutos.
Prazo de validade: 12 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
Tecartus® é uma suspensão de células para infusão transparente a opaca, livre de partículas visíveis e branca a vermelha (incluindo tons de branco, amarelo claro e laranja).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Para uso autólogo somente. Para uso intravenoso somente.
Tecartus® deve ser administrado em um estabelecimento de saúde certificado, por um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas malignas e com treinamento na administração e no manejo de pacientes tratados com Tecartus®. Antes da infusão, deve haver disponível equipamento de emergência e duas doses de tocilizumabe para utilização no caso de síndrome de liberação de citocinas (SLC). O estabelecimento de saúde certificado deve ter acesso a uma dose adicional de tocilizumabe no prazo de 8 horas após cada dose anterior.
Linfoma de células do manto
O tratamento consiste numa dose única de infusão que contém uma dispersão para infusão de células T CAR-positivas viáveis por embalagem. A dose-alvo é de 2 × 106 células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal (intervalo: 1 × 106 - 2 × 106 células/kg de peso corporal), com um máximo de 2 × 108 células T CAR-positivas viáveis para pacientes com um peso igual ou superior a 100 kg.
Recomenda-se a infusão de Tecartus® 3 a 14 dias após a conclusão da quimioterapia de linfodepleção para pacientes com LCM. A disponibilidade do tratamento deve ser confirmada antes de iniciar o esquema de linfodepleção.
Pré-tratamento (quimioterapia de linfodepleção) para pacientes com LCM
Deve ser administrado, antes da infusão de Tecartus®, um esquema de quimioterapia de linfodepleção, composto por 500 mg/m² de ciclofosfamida e 30 mg/m² de fludarabina. Os dias recomendados são o quinto, quarto e terceiro dia anteriores à infusão de Tecartus®.
Leucemia linfoblástica aguda
O tratamento consiste numa dose única de infusão que contém uma dispersão para infusão de células T CAR-positivas viáveis por embalagem. A dose-alvo é de 1 × 106 células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com um máximo de 1 × 108 células T CAR-positivas viáveis para pacientes com um peso igual ou superior a 100 kg.
Recomenda-se a infusão de Tecartus® 2 a 14 dias após a conclusão da quimioterapia de linfodepleção para pacientes com LLA. A disponibilidade do tratamento tem de ser confirmada antes de iniciar o esquema de linfodepleção.
Pré-tratamento (quimioterapia de linfodepleção) para pacientes com LLA
Deve ser administrado, antes da infusão de Tecartus®, um esquema de quimioterapia de linfodepleção, composto por 900 mg/m² de ciclofosfamida ao longo de 60 minutos. É recomendado que este seja administrado no segundo dia anterior à infusão de Tecartus®. Deve ser administrado, antes da infusão de Tecartus®, 25 mg/m² de fludarabina ao longo de 30 minutos. Os dias recomendados são o quarto, terceiro e segundo dia anteriores à infusão de Tecartus®.
Linfoma de células do manto e leucemia linfoblástica aguda
Pré-medicação
• Para minimizar a ocorrência potencial de reações agudas à infusão, recomenda-se que os pacientes sejam pré-medicados com 650 mg de paracetamol por via oral e com 12,5 mg de difenidramina por via intravenosa ou oral (ou equivalente), cerca de 1 hora antes da infusão.
• Não é recomendada a utilização profilática de corticosteroides sistêmicos (ver item 6. Interações medicamentosasa).
• Terapia ponte pode ser administrada a critério médico após a leucaférese ou antes da quimioterapia condicionante.
Monitoramento antes da infusão
• Em alguns grupos de pacientes sob risco, poderá ser indicado um adiamento da infusão de Tecartus® (ver item 5. Advertências e precauções - Motivos para adiar o tratamento).
Monitoramento após a infusão
• Os pacientes devem ser monitorados diariamente no estabelecimento de saúde certificado onde o tratamento foi administrado durante os primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus®, para avaliação de sinais e sintomas de potencial SLC, eventos neurológicos e outras toxicidades. Os médicos devem considerar a hospitalização nos primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus® ou quando ocorrerem os primeiros sinais/sintomas de SLC e/ou eventos neurológicos.
• Decorridos os primeiros 10 dias após a infusão de Tecartus®, o paciente deve ser monitorado de acordo com o critério do médico.
• Os pacientes devem ser instruídos a manterem-se nas proximidades (até 2 horas de distância) do estabelecimento de saúde certificado onde Tecartus® foi administrado durante, pelo menos, 4 semanas após a infusão.
Modo de administração
Tecartus não pode ser irradiado. NÃO utilize um filtro de leucodepleção.
Antes da administração, confirmar se a identidade do paciente corresponde à informação única do paciente indicada no cassete e na bolsa de infusão de Tecartus®.
Preparação antes da administração
• A bolsa de infusão de Tecartus® não pode ser removida do cassete metálico se as informações específicas do paciente no rótulo não corresponderem ao paciente pretendido.
• Após a confirmação da identidade do paciente, remova a bolsa de infusão do cassete metálico.
• Confirmar se as informações do paciente no rótulo do cassete metálico coincidem com as do rótulo da bolsa.
• Inspecionar a bolsa de infusão para confirmar que a integridade desta não está danificada antes de descongelar. Se a bolsa estiver danificada, devem
