TAXONTAS

ACCORD

docetaxel

Antineoplásico.

Apresentações.

Embalagem contendo (um) frasco-ampola de vidro transparente contendo 1 mL ou 4 mL de solução para diluição para infusão de docetaxel 20 mg/mL.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

Composição.

Cada mL da solução para diluição para infusão de docetaxel contém: docetaxel 20 mg. Excipientes: ácido cítrico, álcool etílico e polissorbato 80.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado aos tratamentos de:
- Câncer de mama
Câncer de mama adjuvante
Taxontas (docetaxel) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo.
Taxontas (docetaxel) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo-negativo, com um ou mais fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor grau 2 ou 3.
A doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Docetaxel em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.
Taxontas (docetaxel) em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.
Câncer de mama metastático
Taxontas (docetaxel) em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia para esta condição.
Taxontas (docetaxel) em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.
Taxontas (docetaxel) em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina.
Taxontas (docetaxel) em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.
- Câncer de pulmão de não-pequenas células
Taxontas é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia.
Taxontas em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células irressecável, localmente avançado ou metastático que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição (vide Reações Adversas e Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
- Câncer de ovário
Taxontas é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.
- Câncer de próstata
Taxontas em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.
Taxontas em combinação com terapia de privação androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível.
- Adenocarcinoma gástrico
Taxontas em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.
- Câncer de cabeça e pescoço
Taxontas em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Os resultados de eficácia estão descritos no folheto de Instruções de Preparo (vide item 6. Resultados de Eficácia).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O princípio ativo do Taxontas, o docetaxel atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.
In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose.
O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime-independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC (docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m² em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose-independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases a, b e c de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. quando amostrado por até 24 horas. Um estudo adicional avaliando a farmacocinética do docetaxel em doses semelhantes (35 - 100mg/m2) em pacientes, mas durante um intervalo de tempo mais longo (mais de 22 dias), encontrou uma meia-vida de eliminação terminal mais longa de 91 horas (intervalo de média de 61 a 120 horas).A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.
Após administração de uma dose de 100 mg/m² em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 mg/mL com AUC correspondente de 4,6 hmg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m² e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%.
Foi conduzido um estudo realizado com C14-docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450. A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.
Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n = 23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO > 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (vide Posologia e Modo de Usar - Instruções de preparo). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.
Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida.
As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida estudadas em 30 pacientes com câncer de mama não foram influenciadas por suas administrações concomitantes.
Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina nos estudos de fase I, não foi observado nenhum efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (Cmáx e AUC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5'DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).
O clearance do docetaxel na terapia associada com cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele observado com a cisplatina isolada.
O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel. A administração combinada de docetaxel, cisplatina e fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram influência na farmacocinética de cada droga individualmente.
• Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese
O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado.
Genotoxicidade
O Taxontas (docetaxel) mostrou ser genotoxico por um mecanismo aneugêncio em testes "in vitro"de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.
Alteração de fertilidade
Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o Taxontas (docetaxel) pode prejudicar a fertilidade masculina.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Taxontas é contraindicado:
- Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
- Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm³;
- Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com docetaxel.
- Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
- Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas.
- Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Taxontas deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.
Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Taxontas, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade.
O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Taxontas.
Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC Taxontas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) comparado com FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) foi de 0,72 (IC = 0,59 - 0,88; p=0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 - 0,82; p=0,0009), enquanto que para 4 linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 - 1,08; p=0,1629). Pacientes com 4 linfonodos ou mais: o efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser atentamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de Taxontas, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Foram relatadas, em pacientes que receberam pré-medicação, reações severas, tais como rash/eritema generalizados, hipotensão severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal. Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata de Taxontas e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com Taxontas.
Pacientes que, previamente, apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao Taxontas.
Neutropenia
O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo Taxontas. Os pacientes devem ser novamente tratados com Taxontas somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível > 1.500 células/mm³ (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo).
Nos pacientes tratados com Taxontas em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Em pacientes tratados com Taxontas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os pacientes receberam G-CSF profilático primário. Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente monitorizados (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo e Reações adversas).
Reações gastrointestinais
Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrointestinais. Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrointestinal severa.
Reações cutâneas
Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.
Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso as SCARs sejam observadas, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Sistema nervoso
O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos foi observado e requer uma redução de dose (vide Posologia e Modo de usar - Instruções de preparo). Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessário a redução da dose ou interrupção do tratamento.
Toxicidade cardíaca
Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam docetaxel em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Esta pôde ser moderada a severa e foi associada com morte (vide Reações Adversas).
Arritimia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida (vide Reações Adversas). Recomenda-se avaliação cardíaca basal.
Distúrbios oculares
Edema Macular Cistoide (EMC) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.
Segunda Malignidade Primária
Segundas malignidades primárias foram relatadas quando Taxontas foi administrado em associação com tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Estas (incluindo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica, linfoma não-Hodgkin e câncer renal) podem ocorrer vários meses ou anos após o tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser monitorados para segundas malignidades primárias (vide Reações Adversas).
Síndrome da Lise Tumoral
Síndrome da Lise Tumoral foi relatada em pacientes tratados com docetaxel. Pacientes com risco de desenvolver Síndrome da Lise Tumoral (por exemplo, com insuficiência renal, hiperuricemia, tumor volumoso) devem ser monitorados a fim de gerenciar devidamente esta síndrome. Correção da desidratação e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendáveis antes do início do tratamento.
Outros
As medidas contraceptivas devem ser tomadas por mulheres durante o tratamento com Taxontas e por dois meses após a interrupção de Taxontas. As medidas contraceptivas devem ser tomadas por homens durante o tratamento com Taxontas e por quatro meses após a interrupção de Taxontas (vide Advertências e Precauções).
Excipientes
A quantidade de etanol no Taxontas pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e em pacientes do grupo de risco, com insuficiência hepática ou epilepsia.
Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.
A quantidade de etanol no Taxontas pode alterar o efeito de outros medicamentos.
A quantidade de etanol no Taxontas pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Gravidez e lactação
O docetaxel mostrou ser genotóxico por um mecanismo aneugênico. O docetaxel também mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. O docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, Taxontas não deve ser utilizado durante a gravidez.
Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com Taxontas devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra (vide Contraindicações).
Um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado por mulheres durante o tratamento com Taxontas e dois meses após o tratamento com Taxontas. Um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado por homens durante o tratamento com Taxontas e quatro meses após o tratamento com Taxontas.
Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido às potenciais reações adversas de docetaxel em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Taxontas.
A quantidade de etanol no Taxontas pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Fertilidade
Em estudos pré-clínicos, docetaxel teve efeitos genotóxicos por um mecanismo aneugêncio e pode alterar a fertilidade masculina (vide Características Farmacológicas). Portanto, homens em tratamento com docetaxel não devem ter filhos durante e por quatro meses após a interrupção de docetaxel e devem procurar aconselhamento sobre conservação de esperma antes do tratamento com docetaxel.
Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
A quantidade de etanol no Taxontas e os efeitos colaterais do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
Eficácia não foi estabelecida em crianças.
Pacientes idosos
Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a associação de docetaxel e capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, sérios eventos adversos relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento, devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.
A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir conclusões a respeito dos eventos adversos por idade ( < 65 anos versus ≥ 65 anos).
No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel + cisplatina, tinham 65 anos de idade ou mais e 15 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais; no geral, não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.
De 333 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia, perda de peso ocorreu em proporção > 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.
Dos 545 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas em um estudo de câncer de próstata localmente avançado de alto risco ou câncer de próstata hormônio-sensível (STAMPEDE), 296 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 48 pacientes tinham idade igual ou superior a 75 anos.
No grupo de docetaxel, um maior número de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos reportou reações de hipersensibilidade, neutropenia, anemia, retenção de líquidos, dispneia e alterações ungueais quando comparado aos pacientes com idade menor que 65 anos. Nenhum destes aumentos na frequência alcançou uma diferença de 10% em relação ao braço controle. Foi reportada uma maior incidência (pelo menos 10% superior) de neutropenia, anemia, diarreia, dispneia e infecção do trato respiratório superior nos pacientes com idade igual ou superior a 75 anos quando comparados aos pacientes mais jovens.
No estudo CHAARTED, dos 790 pacientes com câncer de próstata metastático e tratados com docetaxel e ADT, ou ADT isolada a cada 3 semanas, 178 pacientes tinham 70 anos ou mais. No estudo STAMPEDE, dos 592 pacientes com câncer de próstata metastático ou localmente avançado (alto risco) que foram tratados com docetaxel sob cuidados básicos a cada 3 semanas (cuidados básicos para pacientes metastáticos: terapia de privação androgênica (ADT) por pelo menos 2 anos, com agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina, ou orquidectomia), 173 pacientes tinham 70 anos de idade ou mais. Nenhuma evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento foi relatada nos dois estudos entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.
Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade. Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.
Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução com docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%) dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente. O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi suficiente para determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.
Outros grupos de risco
Retenção hídrica
Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite, devem ser rigorosamente monitorizados.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia.
A dose recomendada de docetaxelem pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m². Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.
Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.
Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxelem associação.
A quantidade de etanol no Taxontas deve ser considerada quando for administrado a pacientes com insuficiência hepática.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamento-medicamento:
Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do Taxontas docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.
O uso concomitante de docetaxel com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4 (vide Advertências e Precauções). Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.
O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas ( > 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.
Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do Taxontas. Taxontas ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais susceptível a eventos adversos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Taxontas deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente controlada (inferior a 25°C), protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.
Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Não é recomendado o contato da soluçãonão diluída com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.
Uma vez adicionada, conforme recomendações, à bolsa de infusão, a solução para infusão de Taxontas, se armazenada entre 20°C e 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).
Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2°C e 8°C e protegida da luz.
A solução para infusão de Taxontas é supersaturada, desta forma, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.
Características do medicamento
Taxontas apresenta-se como uma solução límpida amarela clara a amarela-acastanhada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Instruções de preparo
Recomendações para o manuseio seguro
Taxontas é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de Taxontas. É recomendado o uso de luvas.
Caso a solução de Taxontas concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Taxontas concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.
Preparo da solução para administração intravenosa
A) Preparo da Solução para Infusão:
Pode ser necessário mais do que um frasco de Taxontas solução para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução para infusão (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.
Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.
Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de Taxontas, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel.
Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
A solução para infusão de Taxontas deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura ambiente abaixo de 25°C e luminosidade normal
Taxontas deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.
A solução para infusão de Taxontas é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.
Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.
Não é recomendado o contato da solução não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.
POSOLOGIA
Posologia recomendada
Informações Gerais:
Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Taxontas, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (vide Advertências e Precauções).
Para câncer de próstata metastático resistente à castração, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Taxontas.
Para câncer de próstata metastático hormônio-sensível, independentemente do uso concomitante de prednisona ou prednisolona, a conduta pré-medicação recomendada é administração de dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Taxontas (vide Advertências e Precauções).
Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.
O Taxontas é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
Câncer de mama
Câncer de mama adjuvante
No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de Taxontas é de 75 mg/m², administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m², a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (vide Posologia e Modo de usar - Ajuste posológico durante o tratamento).
No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de Taxontas é a seguinte:
AC-TH:
AC (ciclos 1 - 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m² seguida por ciclofosfamida (C) 600 mg/m² administrada a cada três semanas por 4 ciclos.
TH (ciclos 5 - 8): Taxontas (T) 100 mg/m² administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:
• Ciclo 5 (iniciando três semanas após o último ciclo de AC):
Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)
Dia 2: Taxontas 100 mg/m²
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
• Ciclos 6 - 8:
Dia 1: Taxontas 100 mg/m² e trastuzumabe 2 mg/kg
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.
Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.
TCH:
TCH (ciclos 1 - 6): Taxontas (T) 75 mg/m² e carboplatina (C) com AUC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:
• Ciclo 1:
Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque)
Dia 2: Taxontas 75 mg/m² e carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
• Ciclos 2 - 6:
Dia 1: Taxontas 75 mg/m² seguido de carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg
Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg
Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.
Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.
Câncer de mama metastático
Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m².
Para a associação de Taxontas e trastuzumabe, a posologia recomendada de docetaxel é de 100 mg/m² a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.
Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de Taxontas é de 100 mg/m² em monoterapia.
Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de Taxontas em monoterapia é de 100 mg/m², administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
A dose recomendada de Taxontas é de 75 mg/m² a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1250 mg/m² 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2 semanas seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de Taxontas é de 75 mg/m² em associação com doxorrubicina (50 mg/m²) (vide Instruções de Preparo).
Câncer de pulmão de não-pequenas células
Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia recomendada de Taxontas é de 75 a 100 mg/m² em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m² em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
Câncer de ovário
Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de Taxontas é de 100 mg/m², administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide Ajustes Posológicos e Modo de usar - Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de Taxontas, devido ao ris

Dizeres legais.

MS - 1.5537.0104
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 27/02/2023.